專利名稱：：抗病毒補劑的制作方法
技術領域：
：本公開內容提供了包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的口服抗病毒補劑組合物。
背景技術：
：流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的傳染性呼吸系統(tǒng)疾病。其可導致輕度至重度疾病，有時可致死亡。據(jù)CDC統(tǒng)計，多種亞型的流感病毒在世界范圍內傳播。估計約有306種已知的人流感病毒類型、亞型和毒株，以及約62種導致人流感樣疾病的已知的非脊髓灰質炎腸道病毒。甲和乙型流感病毒是每年季節(jié)性流感流行的原因，其通常在十二月至四月暴發(fā)。非脊髓灰質炎腸道病毒為僅次于“普通感冒”病毒的最常見人病毒感染因素。腸道病毒最有可能發(fā)生在六月至十一月。為減少感染甲或乙型流感病毒的可能性，可在流感季節(jié)接種流感疫苗以提供保護措施。預防流感的最好方法是每年接種流感疫苗。不過，接種僅對預防某些流感毒株有效。實際上，疫苗的一個關鍵缺點是它們具有毒株特異性。一旦患者被感染，則必須考慮其它選擇。在美國，兩類藥物獲FDA批準用于治療或預防流感病毒感染M2離子通道阻斷劑和神經氨酸酶抑制劑(ΝΑΙ)。Μ2通道阻斷劑(金剛烷類，如金剛烷胺和金剛乙胺)對甲型流感病毒有效，但對缺乏Μ2蛋白的乙型流感病毒無效。Μ2阻斷劑的使用與人甲型流感病毒Η3Ν2和Hmi亞型中的Μ2蛋白藥物抗性突變的出現(xiàn)有關，并已在A/H5m病毒中檢測到抗性。因此，CDC已從2005年開始不推薦使用M2阻斷劑，目前除了NAI抗性株的可能情況外，僅推薦使用NAI。病毒神經氨酸酶可方便病毒到達細胞表面并輔助新形成病毒顆粒從被感染細胞中釋放，使病毒感染其它細胞。如果患者感染了甲或乙型流感病毒株，NAI(如Relenza(扎納米韋(zanamivir))和Tamiflu(奧司他韋(oseltamivir)))只能通過處方獲得并應在出現(xiàn)癥狀后頭48小時內開始服用。已證明NAI藥物將通常的七天癥狀持續(xù)期減少約一天。為治療2009Hmi病毒感染，CDC目前推薦使用奧司他韋(Tamiflu)或扎納米韋(Relenza)(http//www.cdc.gov/hlnlflu/recommendations.htm)。在癥狀出現(xiàn)后，還同時對癥治療流感病毒和非脊髓灰質炎腸道病毒以緩解不適。Tamiflu(磷酸奧司他韋，Roche)是抗病毒處方藥，其以口服膠囊或口服懸浮劑形式獲批治療和預防流行性感冒。磷酸奧司他韋是乙酯類前藥，需要酯水解轉變成活性形式的羧酸奧司他韋。羧酸奧司他韋是影響病毒顆粒的釋放的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。通過在存在不斷增加的羧酸奧司他韋濃度的細胞培養(yǎng)物中連續(xù)傳代病毒回收了對羧酸奧司他韋敏感性降低的甲型流感病毒分離株。在治療自然獲得的流感病毒感染的臨床研究中，1.3%的成年和青年治療后分離株和8.6%的1至12歲兒童治療后分離株在細胞培養(yǎng)物中出現(xiàn)針對羧酸奧司他韋的神經氨酸酶敏感性降低的流感病毒變體。已在細胞培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了某些扎納米韋抗性流感突變體與奧司他韋抗性流感突變體之間的交叉抗性。在2007至2008流感季節(jié)中，甲型(HlNl)流感病毒中的奧司他韋抗性在世界范圍內首次顯著增加(DharanInfectionswithOseltamivir-resistantinfluenzaA(HlNl)virusintheUnitedStates,JAMA301(10),1034-1041(2009))對神經氨酸酶抑制劑敏感性降低的乙型流感病毒的增加頻率不如抗性甲型流感病毒的高。不過，它們似乎在社區(qū)和家庭中傳播(Hatakeyama等，EmergenceofinfluenzaBviruseswithreducedsensitivitytoneuraminidaseinhibitors.JAMA,297:13:1492-1493(2007))。用NAI治療也會產生副作用。例如，2008年3月Roche和FDA向醫(yī)療專業(yè)人士通告了與流感患者使用Tamiflu有關的神經精神方面事件。修訂了標簽以聲明流行性感冒可與多種神經和行為癥狀有關，它們可包括如幻覺、精神錯亂和異常行為事件，某些情況下可導致致死結果。這些事件主要在兒科患者中被報道，常為急性發(fā)病并快速消失。由于這些事件在臨床實踐中為自愿報告，所以很難估算頻率，但基于Tamiflu·使用數(shù)據(jù)，這些事件看來并不常見。無論如何，由于藥物抗性流感病毒株的出現(xiàn)和Tamiflu的可能副作用，抗病毒治療的替代方法受到關注。Relenza(扎納米韋，GlaxoSmithKline)是抗病毒處方藥，以吸入粉劑形式獲批用于治療和預防流行性感冒。扎納米韋作為流感病毒表面神經氨酸酶抑制劑發(fā)揮作用。病毒神經氨酸酶可促進病毒到達細胞表面并輔助新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放，使病毒感染其它細胞。對扎納米韋敏感性降低的流感病毒通過在不斷增加的藥物濃度存在下傳代病毒已經在體外回收。最近已鑒定到具有新型神經氨酸酶突變的扎納米韋抗性流感病毒(Hurt等，J.Virology,83(20)10366-10373(Oct.2009))。這些藥物在流行中的有效性仍存有很大的不確定性，因為獲取可能受限且可能產生藥物抗性。顯然，需要治療和預防病毒感染的替代方法來幫助限制已知抗病毒藥物的藥物抗性的產生。已知幾種含有多種維生素和礦物質的抗病毒補劑，一些已上市。這些制劑中許多是由膳食補劑(聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法，第II章第201節(jié)[21U.S.C.§321]第ff段定義)制成，因此可被歸類為膳食補劑而非藥物。US5，626，883Paul公開了提供增強的人免疫系統(tǒng)活性的抗壞血酸化合物。Paul組合物包含水溶性抗壞血酸鹽、脂溶性抗壞血酸酯和至少一種選自以下的抗壞血酸代謝物堿性氨基酸、抗壞血酸降解代謝副產物、類黃酮、含硫氨基酸、焦磷酸四鈉和谷胱甘肽。WO2007/106675,Rath等和美國專利No.2007/0212426,Rath等均公開了阻礙病毒活性并減少病毒復制的組合物和方法，其包括施用含有多酚類、抗壞血酸化合物、賴氨酸和脯氨酸的組合物。美國專利No.7，041，699，Netke等公開了包含多酚類的營養(yǎng)藥物制劑以及在治療癌癥中的用途。Netke等公開了含有抗壞血酸化合物；賴氨酸、脯氨酸和N-乙酰半胱氨酸的氨基酸，以及至少一種多酚的制劑。WO92/15315，WilkinSOn公開了皰疹感染的治療方法，其包括施用含有賴氨酸、維生素C和橘皮苷的組合物。美國專利No.5，650，418，Rath和Pauling公開了主要由抗壞血酸鹽化合物和賴氨酸組成并具有有藥物載體的藥物組合物。Rath和Pauling還公開了通過施用含有抗壞血酸鹽、煙酸、賴氨酸和藥物載體的組合物治療心血管疾病的方法。已發(fā)現(xiàn)與其它膳食補劑和奧司他韋相比，含有賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的新型抗病毒制劑在抑制甲型流感病毒和神經氨酸酶的體外表達中具有驚人的效果。發(fā)明簡述在一個實施方案中，本公開內容提供了口服抗病毒補劑組合物，其包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇。在一個方面，所述賴氨酸選自L_賴氨酸、L-賴氨酸單鹽酸鹽、L-賴氨酸二鹽酸鹽、L-賴氨酸琥珀酸鹽、L-賴氨酸谷氨酸鹽和L-賴氨酸乳清酸鹽。在另一個方面，所述抗壞血酸化合物選自下列一種或更多種抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸錳、抗壞血酸鋅、抗壞血酸鐵(ironascorbate)、抗壞血酸銅、抗壞血酸硼、抗壞血酸鉬、抗壞血酸鉻、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸花生四烯酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯(ascorbyllinoleneate)和抗壞血酸油酸酯。在另一些方面，所述類黃酮糖苷選自下列一種或更多種橘皮苷、蕓香苷、柚皮苷和槲皮苷。在一個具體方面，所述類黃酮糖苷為按重量計約11的橘皮苷和蕓香苷混合物。在一個方面，所述吡哆醇為鹽酸吡哆醇。在另一個方面，所述組合物還包含?；撬?。在一個方面，所述組合物為粉劑、膠囊、錠劑、糖錠劑(troche)、片劑、液體或囊片劑形式。在一個方面，所述組合物包含L-賴氨酸單鹽酸鹽、抗壞血酸、橘皮苷、蕓香苷、鹽酸吡哆醇、蘇氨酸和?；撬?。在一個方面，所述組合物還包含抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺和抗壞血酸棕櫚酸酯。在一個具體方面，所述組合物的單劑量包含約2g至約3.5gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.Ig至約1.5g抗壞血酸；約0.2g至約0.8g橘皮苷；約0.Ig至約0.5g蕓香苷；約0.04g至約0.08g鹽酸吡哆醇；約0.Olg至約0.08g蘇氨酸和約0.02g至約0.4g?；撬帷Ｔ诹硪粋€特定方面，所述組合物還包含約0.5g至約0.75g抗壞血酸鈣；約0.Ig至約0.5g抗壞血酸煙酰胺和約0.Olg至約0.Ig抗壞血酸棕櫚酸酯。在另一個特定方面，所述組合物的單劑量包含約3gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.2g至約1.Og抗壞血酸；約0.3g橘皮苷；約0.3g蕓香苷；約0.05g鹽酸吡哆醇；約0.05g蘇氨酸和約0.02g至約0.3g牛磺酸。在另一個方面，所述組合物的單劑量還包含約0.6g抗壞血酸鈣；約0.3g抗壞血酸煙酰胺和約0.05g抗壞血酸棕櫚酸酯。在另一個實施方案中，本公開內容提供了減少細胞中病毒復制的方法，其包括用有效量的包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的組合物處理病毒感染的細胞。在一個方面，所述方法采用的組合物中的賴氨酸選自L-賴氨酸、L-賴氨酸單鹽酸鹽、L-賴氨酸二鹽酸鹽、L-賴氨酸琥珀酸鹽、L-賴氨酸谷氨酸鹽和L-賴氨酸乳清酸鹽。在另一個方面，所述方法采用的組合物中抗壞血酸化合物選自下列一種或更多種抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸錳、抗壞血酸鋅、抗壞血酸鐵、抗壞血酸銅、抗壞血酸硼、抗壞血酸鉬、抗壞血酸鉻、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸花生四烯酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯和抗壞血酸油酸酯。在另一個方面，所述方法采用的組合物中類黃酮糖苷選自下列一種或更多種橘皮苷、蕓香苷、柚皮苷和槲皮苷。在另一個方面，所述方法采用的組合物中的吡哆醇為鹽酸吡哆醇。在另一個方面，所述方法采用的組合物還包含?；撬帷Ｔ诹硪粋€特定方面，本公開內容提供了減少細胞中病毒復制的方法，其包括用有效量的包含L-賴氨酸單鹽酸鹽、抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺、抗壞血酸棕櫚酸酯、橘皮苷、蕓香苷、鹽酸吡哆醇、蘇氨酸和牛磺酸的組合物處理病毒感染的細胞。在另一個實施方案中，本公開內容提供了在有此需要的對象中治療或預防病毒感染的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的組合物。在某些方面中，所述病毒感染為甲型流感、乙型流感、丙型流感或非脊髓灰質炎腸道病毒感染。在另一個方面中，所述方法采用的組合物中的賴氨酸選自L-賴氨酸、L-賴氨酸單鹽酸鹽、L-賴氨酸二鹽酸鹽、L-賴氨酸琥珀酸鹽、L-賴氨酸谷氨酸鹽和L-賴氨酸乳清酸鹽。在另一個方面，所述方法采用的組合物中的抗壞血酸化合物選自下列一種或更多種抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸錳、抗壞血酸鋅、抗壞血酸鐵、抗壞血酸銅、抗壞血酸硼、抗壞血酸鉬、抗壞血酸鉻、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸花生四烯酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯和抗壞血酸油酸酯。在另一個方面，所述方法采用的組合物中的類黃酮糖苷選自下列一種或更多種橘皮苷、蕓香苷、柚皮苷和槲皮苷。在另一個方面，所述方法采用的組合物中的吡哆醇為鹽酸吡哆醇。在另一個方面，所述方法采用的組合物還包含?；撬帷Ｔ诹硪粋€方面中，所述方法采用的組合物包含L-賴氨酸單鹽酸鹽、抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺、抗壞血酸棕櫚酸酯、橘皮苷、蕓香苷、鹽酸吡哆醇、蘇氨酸和?；撬?。在另一個方面中，所述方法采用的組合物還包含抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺和抗壞血酸棕櫚酸酯。在一個具體方面，所述在有此需要的對象中治療或預防病毒感染的方法包括向所述對象施用治療有效量的組合物，其中單劑量包含約2g至約3.5gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.Ig至約1.5g抗壞血酸；約0.2g至約0.8g橘皮苷；約0.Ig至約0.5g蕓香苷；約0.04g至約0.08g鹽酸吡哆醇；約0.Olg至約0.08g蘇氨酸；和約0.02g至約0.4g?；撬帷Ｔ诹硪粋€特定方面，所述方法采用的組合物的單劑量還包含約0.5g至約0.75g抗壞血酸鈣；約0.Ig至約0.5g抗壞血酸煙酰胺；和約0.Olg至約0.Ig抗壞血酸棕櫚酸酯。在另一個特定方面，所述方法采用的組合物的單劑量包含約3gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.2g至約1.Og抗壞血酸；約0.3g橘皮苷；約0.3g蕓香苷；約0.05g鹽酸吡哆醇；約0.05g蘇氨酸；和約0.02g至約0.3g?；撬帷Ｔ诹硪粋€特定方面中，所述方法采用的組合物的單劑量還包含約0.6g抗壞血酸鈣；0.3g抗壞血酸煙酰胺和約0.05g抗壞血酸棕櫚酸酯。圖1顯示了如實施例2所述在被感染細胞上清的支鏈DNA(bDNA)測定中用多種制劑處理時，體外抑制甲型流感感染Vero細胞的濃度(μΜ)/反應曲線。數(shù)據(jù)代表各數(shù)據(jù)點7的平均值(n=3)，為清楚表示省略誤差線。圖2顯示了如實施例2所述在bDNA測定中用多種制劑處理時，體外抑制甲型流感感染Vero細胞的濃度(μΜ)/反應曲線。數(shù)據(jù)代表各數(shù)據(jù)點的平均值(n=3)；誤差線代表平均值的標準誤(SEM)。圖3顯示如實施例3所述在AmplexRed神經氨酸酶測定中多種制劑對來自甲型流感病毒感染的Vero細胞上清的神經氨酸酶的體外抑制。數(shù)據(jù)代表各數(shù)據(jù)點的平均值(η=3)，為清楚表示省略誤差線。圖4顯示如實施例3所述在AmplexRed神經氨酸酶測定中兩種制劑對來自甲型流感病毒感染的Vero細胞上清的神經氨酸酶的體外抑制。數(shù)據(jù)代表各數(shù)據(jù)點的平均值(η=3)；誤差線代表平均值的標準誤(SEM)。圖5顯示如實施例4所述多種制劑(μΜ)對甲型流感病毒感染的Vero細胞中基質金屬蛋白酶9(matrixmetalloproteinase9，MMP_9)表達的抑制。數(shù)據(jù)代表各數(shù)據(jù)點的平均值(n=3)，為清楚表示省略誤差線。圖6顯示如實施例4所述兩種制劑對甲型流感病毒感染的Vero細胞中基質金屬蛋白酶9(ΜΜΡ-9)表達的抑制。數(shù)據(jù)代表各數(shù)據(jù)點的平均值(n=3)；誤差線代表平均值的標準誤(SEM)。圖7顯示神經氨酸酶測定中測試的多種組合物的表格(表4)。圖8顯示人流感病毒感染細胞在暴露于羧酸奧司他韋、配方V和表4的十種含有配方V多種成分的測試組合物之后的神經氨酸酶活性曲線。圖9顯示人流感病毒感染細胞在暴露于羧酸奧司他韋、配方V和單獨的賴氨酸(1)或賴氨酸聯(lián)合抗壞血酸/抗壞血酸鹽(1/2-M)后的神經氨酸酶活性。圖10顯示人流感病毒感染細胞在暴露于羧酸奧司他韋、配方V和賴氨酸/抗壞血酸鹽/類黃酮糖苷(1/2/3；10Α)或賴氨酸/抗壞血酸鹽/吡哆醇(1/2/4；10Β)后的神經氨酸酶活性。圖11顯示人流感病毒感染細胞在暴露于羧酸奧司他韋、配方V和賴氨酸/抗壞血酸鹽/蘇氨酸(1/2/5；11Α)或賴氨酸/抗壞血酸鹽/?；撬?1/2/6；11Β)后的神經氨酸酶活性。圖12顯示人流感病毒感染細胞在暴露于羧酸奧司他韋、配方V和賴氨酸/抗壞血酸鹽/鹽酸吡哆醇/蘇氨酸(1/2/4/5；12Α)或賴氨酸/抗壞血酸鹽/類黃酮糖苷/蘇氨酸(1/2/3/5；12Β)后的神經氨酸酶活性。圖13顯示人流感病毒感染細胞在暴露于羧酸奧司他韋、配方V和賴氨酸/抗壞血酸鹽/類黃酮糖苷/鹽酸吡哆醇/蘇氨酸(1/2/3/4/5；13Α)或賴氨酸/抗壞血酸鹽/類黃酮糖苷/鹽酸吡哆醇/蘇氨酸/牛磺酸(1/2/3/4/5/6；13Β)后的神經氨酸酶活性。發(fā)明詳述本公開內容提供了含有賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的新型抗病毒補劑組合物。本公開內容提供了以粉劑、膠囊、片劑、錠劑、糖錠劑、液體或囊片劑形式的組合物。一個具體實施方案公開了含有賴氨酸、抗壞血酸、類黃酮糖苷、鹽酸吡哆醇、牛磺酸和蘇氨酸的粉劑。本文所用術語“患者”或“對象”是指作為治療對象的動物，例如哺乳動物如人。對象或患者可以為雄性或雌性。本文所用術語“約”是指給定量+/-10%的數(shù)值范圍。例如，術語“約50%”是指45%至55%，“約lOOmg”是指90mg至IlOmg0本文所用術語“病毒”是指任何由蛋白質外殼包被的DNA或RNA區(qū)段組成的一大類亞顯微物質。流感病毒和腸道病毒為RNA病毒。病毒是寄生生物，需要宿主細胞進行復制。由于病毒不能離開宿主進行復制，在通常的分類系統(tǒng)中不認為其是活生物。在能夠進行復制和導致疾病時將其描述成“活的(live)”。因此，術語“病毒活性”是指病毒的任何活性狀態(tài)或任何活力作用或動作或活性。因此，術語“病毒復制”是指遺傳物質、單細胞生物或病毒繁殖或復制其本身的任何過程。本文所用術語“神經氨酸酶”是指起水解酶作用的從粘蛋白上移除唾液酸的病毒神經氨酸酶蛋白，主要發(fā)現(xiàn)于呼吸道和腸道微生物中。神經氨酸酶使得新病毒顆粒與被感染細胞外部相連的鍵斷裂。一旦該酶破壞這些鍵，新病毒被釋放從而感染其他細胞并傳播感染。本文所用術語“神經氨酸酶抑制劑”(Neuraminidaseinhibitor,ΝΑΙ)是指阻斷神經氨酸酶蛋白功能并因而阻止新病毒顆粒釋放從而限制感染傳播的藥物或制劑。具體的NAI包括奧司他韋、扎納米韋、金剛乙胺和帕拉米韋。本文所用術語“Vero細胞”是指非洲綠猴腎細胞系，其是甲型流感病毒初步分離和培養(yǎng)的適合系統(tǒng)。已知Vero細胞還適于乙型流感病毒的分離和大量復制。本文所用術語“感染”是指病毒在對象體內或體表的存在，若病毒復制延遲或病毒活性減弱，則有益于所述對象。因此，術語“感染”是指病原體在人或動物任何解剖學位點的存在。本文中所用術語“治療”是指向對象施用化合物或組合物以達到治療目的。術語“施用”包括通過任何將藥物遞送至感染位點的適當方法向對象進行的遞送。藥物的施用可為經口、經鼻、腸胃外、局部、經眼或透皮施用或以固體、半固體、凍干粉或液體劑型遞送。劑型包括片劑、膠囊、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液、栓劑等，優(yōu)選適于單次精確劑量施用的單位劑型。本文所用術語“抗病毒補劑”包括任何專門用于治療或預防病毒感染的組合物，特別是流感病毒或非脊髓灰質炎腸道病毒感染。一方面可通過多種神經氨酸酶測定評價本公開內容的組合物。另一方面，可通過在基于細胞的測定中延遲病毒生長或復制評估本公開內容的組合物。另一方面，可通過減少患者病毒感染持續(xù)時間評估本公開內容的組合物。另一方面，可通過降低患者病毒感染癥狀的嚴重性或持續(xù)時間評估本公開內容的組合物。本文所用術語“可藥用鹽”是指保持生物化學組合物中必需的活性成分的生物有效性和特性的鹽。可藥用鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等。本文所用術語“有效量”是指當向有此需要的單個對象施用時，足以降低病毒活性和/或生長從而增強抗病毒活性的本公開內容組合物的量。本文所用術語“治療有效量”是指當向有此需要的人對象施用時，足以治療或預防流感病毒感染或非脊髓灰質炎腸道病毒感染的本公開內容組合物的量。該治療有效量取決于患者體型和性別、感染階段和嚴重程度以及所需結果。對給定患者和病癥，可通過本領域技術人員已知方法確定治療有效量。例如，對于用本發(fā)明組合物治療流感病毒感染，有效量是指具有以下效應的組合物量(1)減少病毒釋放，(2)減少感染持續(xù)時間，(降低傳染性，和/或(4)降低(或者優(yōu)選地消除)一種或更多種與感染相關的其它癥狀的嚴重性，例如發(fā)熱、頭痛、乏力、干咳、咽喉痛、肌肉酸痛、結膜炎、流鼻涕和/或鼻塞。這樣的有效劑量通常取決于上述因素。預防性有效劑量是降低感染流感病毒或非脊髓灰質炎腸道病毒可能性的劑量。預防性有效劑量是治療有效劑量的約20%至約100%，優(yōu)選約40%至約60%。一方面，施用為經口施用。通常，治療有效劑量不少于表1所列單個成分量的約10%且不多于其的約200%。在某些方面，治療病毒感染的治療有效劑量為表1所列成分的約50%至約150%、或約80%至約120%、或約100%相同。另一方面，治療有此需要對象的病毒感染的治療有效劑量為醒著時每4至6小時、或每天約兩至六次施用。另一方面，預防有此需要對象的病毒感染的治療有效劑量為醒著時每8至12小時、或約每天一至三次施用。本文所用術語“可藥用載體”是指參與將本發(fā)明組合物從一個器官或身體部分攜帶或運輸至另一個器官或身體部分而不影響其生物學作用的藥學可接受的材料、組合物或載劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封閉材料。各載體應在與組合物的其它成分可相容且對對象無害的意義上為“可接受”的。流行性感冒的癥狀可包括發(fā)熱、頭痛、乏力、干咳、咽喉痛、肌肉酸痛、流鼻涕和/或鼻塞。還可能出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)癥狀如惡心、嘔吐和腹瀉，但在兒童中比在成人中更為常見。非脊髓灰質炎腸道病毒的癥狀包括發(fā)燒、肌肉酸痛、上呼吸道癥狀、疲勞以及伴隨皮疹的流感樣癥狀。病毒主要通過咳嗽或噴嚏在人與人之間傳播。人們還可通過接觸被污染的表面或物體隨后接觸自己的口或鼻而被感染。大多數(shù)健康成人可在癥狀發(fā)展前約一天開始至患病后約五天感染其他人。流感病毒為動態(tài)且持續(xù)進化的。流感病毒能夠以兩種方式變化抗原性漂移和抗原性轉變。流感病毒通過抗原性漂移不斷地發(fā)生變化，但抗原性轉變僅偶爾發(fā)生。甲型流感病毒經歷兩種類型的變化；而乙型流感病毒僅通過更逐步的抗原性漂移過程發(fā)生變化?？乖云剖侵感〉?、逐漸的改變，其通過點突變在兩個含有產生主要表面蛋白(血球凝集素和神經氨酸酶)的遺傳物質基因的基因中發(fā)生。這些點突變的發(fā)生不可預知，且導致這些表面蛋白的微小改變?？乖云飘a生可能不被之前流感病毒株抗體識別的新病毒株。人可感染甲、乙和丙型流感病毒。甲、乙和丙型流感病毒產生306種人流感病毒。目前在世界范圍內人群中傳播的甲型流感病毒亞型包括H1N1、H1N2和H3N2病毒?；谄竦娜蚪涷灒?009HlNl流感病毒可能是在即將來臨的流感季中傳播的病毒中(特別是在低齡人群中導致流感的那些病毒中)最常見的流感病毒。(CDC"UpdatedInterimRecommendationsfortheUseofAntiviralMedicationsintheTreatmentandPreventionofInfluenzaforthe2009-2010Season,September22,2009,http://www.cdc.gov/hlnlflu/recommendations.htm)野生鳥類是已知甲型流感病毒亞型的天然宿主。通常，野生鳥類在感染甲型禽流感病毒時并不生病。不過，家禽會因禽流感而重病并死亡。根據(jù)兩種病毒表面蛋白質將甲型流感病毒劃分成亞型并命名血球凝集素(hemagglutinin,HA)和神經氨酸酶(neuraminidase，ΝΑ)。有16種已知HA亞型和9種已知NA亞型。HA和NA蛋白能有許多不同的組合。只有一些甲型流感病毒亞型(即Η1ΝΓ‘西班牙流感”或“豬流感”、H1N2和H3N2“香港流感”)目前在人群中普遍流行。只有甲型流感病毒感染鳥類，且所有已知甲型流感病毒亞型均可感染鳥類。不過，通常感染鳥類的甲型流感病毒亞型與感染人與鳥類的那些具有實質的遺傳差異。已知三種主要甲型禽流感病毒亞型感染鳥類和人。甲型H7流感病毒包括幾種亞型。H7感染在人中不常見，但可在直接接觸被感染鳥類的人中發(fā)生。癥狀可包括結膜炎和/或上呼吸道癥狀。已將H7病毒與LPAI(例如，H7N2、H7N7)和HPAI(例如，H7N3.H7N7)聯(lián)系起來，其導致人輕度至重度甚至致死病癥。甲型H5流感病毒包括幾種已知亞型，包括高致病性的H5m。適應鳥類的H5W毒株被稱為HPAIH5m(甲型H5m亞型的高致病性禽流感病毒)，通常稱為“禽流感”或“鳥流感”。HPAIH5m病毒目前在亞洲和歐洲流行，并可導致嚴重疾病或死亡。認為HPAIH5N1是潛在的農業(yè)生物武器。低致病性禽流感H5M(LPAIH5m)(也稱為“北美”H5N1)發(fā)生在野生鳥類中并導致鳥類輕度疾病或無明顯癥狀，對人類影響未知，但其能傳播給家禽并可能突變成高致病性毒株。低致病性甲型禽流感病毒(H9^)在1999年被證實。已知幾種可能的H9亞型；不過很少有關于甲型H9流感病毒感染人類的報道。所記載的該亞型僅為低致病性形式。乙型流感病毒通常僅在人中發(fā)現(xiàn)。不同于甲型流感病毒，此類病毒不根據(jù)亞型分類。乙型流感病毒可導致人發(fā)病和死亡，但與甲型流感病毒相比通常與嚴重度較低的流行相關。雖然乙型流感病毒可導致人中的流行，但不導致大范圍流行。丙型流感病毒導致人類輕度疾病且不導致流行或大范圍流行。此類病毒不根據(jù)亞型分類。進一步將乙型流感病毒和甲型流感病毒亞型表征為毒株。乙型流感病毒和和甲型流感病毒亞型有許多不同毒株。流感病毒新毒株出現(xiàn)并取代舊毒株。該過程通過抗原性漂移發(fā)生。當新型人流感病毒毒株出現(xiàn)時，舊毒株感染或接種后產生的抗體保護可能不能提供針對新毒株的保護。流感在孕婦中更為嚴重的證據(jù)來自于對之前大范圍流行期間的觀察和對患有季節(jié)性流感孕婦的研究。在1918-1919和1957-1958年大范圍流行期間報道了孕婦大量的流感相關死亡。之前流感大范圍流行后有關于不良妊娠結果的報道，報告了自發(fā)性流產和早產的比率上升，在患肺炎的婦女中尤其如此(http://www.cdc.gov/HlNlflu/clinician_pregnant,htm,June30,2009)。認為孕婦和產后2周婦女患流感感染并發(fā)癥的風險更高。奧司他韋、扎納米韋、金剛烷胺和金剛乙胺是“妊娠C類”藥物，這表明尚未進行這些藥物對孕婦的安全性評價研究。已有金剛烷胺用于第三三月期(trimester)嚴重流感疾病的有限病例被報道。但是，金剛烷胺和金剛乙胺已在動物研究中被證實以相當高劑量施用時具致畸性和胚胎毒性。因為抗流感病毒藥物對孕婦及胎兒的未知影響，這四種藥物應當僅在對胚胎或胎兒的潛在益處大于潛在風險時在妊娠期使用(Prevention&ControlofInfluenza-RecommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)2004.MMWR2004May28；53(RR06)；1-40.)。盡管如此，CDC聲明，現(xiàn)有的風險-獲益數(shù)據(jù)表明疑似或確診流感的孕婦應及時接受抗病毒治療?；|金屬蛋白酶(MMP)是在正常生理過程(如組織重塑、再生和胚胎發(fā)育)中參與細胞外基質降解的蛋白酶。MMP是組織重塑的重要酶，組織重塑是胎膜和胎盤發(fā)育的關鍵事件，并在妊娠早期建立胎兒-母體的相互交流。大部分MMP以非活性蛋白分泌，當被細胞外蛋白酶切割后激活。MMP_2(72kDa的IV型膠原酶)和MMP-9(明膠酶B，92kDa的IV型膠原酶)是細胞外基質重塑的關鍵作用物。研究表明MMP-2和MMP-9存在于第一三月期的胚胎外體腔液和妊娠全程的羊水中。主要MMP激活蛋白為MMP-2潛伏形式，發(fā)現(xiàn)其存在于羊水中，從第一到第二三月期濃度漸增(Riley等，Secretionofmatrixmetalloproteinase-2,matrixmetalloproteinase-9andtissueinhibitorofmetalloproteinasesintotheintrauterinecompartmentsduringearlypregnancy.Molecul.HumanReprod.5(4):676-381(1999))。如圖5所示，Tamiflu抑制MMP-9的表達，這可導致孕期風險增加。在一個實施方案中，本公開內容的組合物僅微弱抑制MMP-9的表達，這可使對孕婦的流感治療安全性更高。數(shù)據(jù)見圖5和圖6。在另一實施方案中，本公開內容的組合物已被證實未顯示對MMP-2表達的顯著抑制，如實施例5中的所討論的，這可使對孕婦的流感治療安全性更高。腸道病毒是由核糖核酸(RNA)和蛋白形成的小病毒。該類群包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒和其它腸道病毒。有62種可致人類疾病的非脊髓灰質炎病毒23種A型柯薩奇病毒、6種B型柯薩奇病毒和觀種?？刹《疽约?種其它腸道病毒。非脊髓灰質炎腸道病毒非常常見，在人中最常見感染因子方面僅次于被稱為鼻病毒的“普通感冒”病毒。每一個對特定腸道病毒無免疫性的人均有感染風險。腸道病毒爆發(fā)通常在夏季至秋季發(fā)生。L-賴氨酸和抗壞血酸補劑的組合在減少病毒復制和降低病毒感染方面有些效果，本公開內容是基于此認識而開發(fā)的。在一個實施方案中，本公開內容提供了抗病毒補劑組合物，可出乎意料地進一步減少病毒復制并抑制病毒感染。特別地，本公開內容提供了含有賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、吡哆醇、牛磺酸和蘇氨酸的補劑組合物，發(fā)現(xiàn)其具有顯著增強的抗病毒特性。在另一實施方案中，本公開內容提供了通過施用所述組合物降低人流感病毒感染癥狀的嚴重程度和持續(xù)時間的方法。在該實施方案中，所述組合物在流感樣疾病最初征兆出現(xiàn)時服用。一方面，所述組合物醒時每六小時以水送服直到癥狀消除。另一方面，所述組合物在最初癥狀出現(xiàn)后約每四小時施用。另一方面，所述組合物每天施用兩次直至癥狀消除。在另一實施方案中，本公開內容的組合物減少細胞的病毒感染。一方面，所述組合物作為神經氨酸酶抑制劑發(fā)揮作用。另一方面，本公開內容的組合物在體外微弱抑制MMP-9的表達。已知維生素C(抗壞血酸)為人體一般健康所必需。人缺乏合成維生素C的生物化學機制，所以其必須以食物或補充物形式從膳食中提供(Englard，S.*Meifter，S.“TheBiochemicalfunctionsofAscorbicAcid,“Ann.Rev.Nutr.1986.)。除非存在天生代謝障礙(如胱氨酸尿癥、草酸過多癥和高尿酸血癥)，已知維生素C可以大劑量攝取而無毒副作用。參見Stanbury，J.B.，Wyngaarden，J.B.，F(xiàn)redrickson，D.S.,1972,Themetabolicbasisofinheriteddisease.第三片反·McGrawHill。維生素C支持人免疫系統(tǒng)的功能。認為維生素C通過增強干擾素合成和淋巴細胞(尤其是稱為自然殺傷(NK)細胞的一類淋巴細胞)活性來刺激人體免疫系統(tǒng)。Sigel，B.V.&Morton，J.I.‘‘VitaminCandImmunity:NaturalKiller(NK)cellfactor"Int.J.Vitamin&NutritionRes.1983,53:179-183;Lovzova,Ε.,Savary,C.A.,&Heberman,R.B."InductionofNKcellsactivityagainstfreshhumanleukemiainculturewithinterlukin2〃J.Immunology1987，138:2718_2727。自然殺傷細胞是自發(fā)殺死腫瘤或病毒感染細胞的淋巴細胞。已將循環(huán)中NK細胞數(shù)量的減少與多種免疫缺陷、病毒感染、AIDS和癌癥的發(fā)病和進展相聯(lián)系。還認為維生素C作為抗氧化劑通過減少自由基損傷量而輔助免疫系統(tǒng)來提供更多益處，自由基損傷可作為正常身體代謝的結果而出現(xiàn)并可來自外源。研究表明補充維生素C(例如500mg/天)增加血漿中谷胱甘肽的濃度。Johnston等，“VitaminCElevatesRedBloodCellGlutathioneinHealthyAdults"Am.J.Clin.Nutr.1993,58:103_105。某些數(shù)據(jù)支持硫醇抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)具有體外和體內抗流感病毒活性。因此氧化壓力或耗盡口、鼻和上呼吸道的上皮中GSH的其它條件可增強感染流感的易感性。已知RNA病毒感染在宿主細胞中誘導氧化壓力。越來越多的證據(jù)表明細胞氧化還原狀態(tài)在調節(jié)病毒復制和感染性方面起重要作用。某些數(shù)據(jù)支持硫醇抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)具有體外和體內抗流感病毒活性。特別地，進行了試驗以確定硫醇抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)是否阻斷Madin-Darby犬腎細胞或人小呼吸道上皮細胞培養(yǎng)物中流感病毒的感染。在低(0.05-0.1)感染復數(shù)(MOI)時觀察針對活性病毒顆粒產生的保護。Cai等，2003，Inhibitionofinfluenzainfectionbyglutathione.FreeRad.Biol.AndMed.34(7)928-936。還發(fā)現(xiàn)GSH抑制病毒基質蛋白的表達，并且抑制病毒引起的胱天蛋白酶激活和Fas上調。綜上，數(shù)據(jù)表明硫醇抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)具有體外和體內抗流感病毒活性。因此口、鼻和上呼吸道的上皮中耗盡GSH的氧化壓力或其它條件增強感染流感的易感性。在一個實施方案中，本公開內容的組合物包含作為抗壞血酸、抗壞血酸酯或抗壞血酸鹽中一種或更多種形式的維生素C；總稱抗壞血酸化合物(ascorbiccompound)。一方面，所述一種或更多種抗壞血酸化合物選自抗壞血酸、抗壞血酸酯或抗壞血酸鹽的任何生物可接受形式，包括水溶性和脂溶性形式中的一種或兩種?？箟难岬乃苄问娇蛇x自抗壞血酸、抗壞血酸的生物可接受單價或二價金屬離子鹽和抗壞血酸煙酰胺，及其混合物?？箟难岬倪m當金屬離子鹽選自抗壞血酸鈣、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鉀和抗壞血酸鈉的單獨使用或其混合物。其它水溶性形式可包括抗壞血酸錳、抗壞血酸鋅、抗壞血酸鐵、抗壞血酸銅、抗壞血酸硼、抗壞血酸鉬和抗壞血酸鉻。脂溶性抗壞血酸酯優(yōu)選地包括飽和或不飽和羧酸的脂肪酸酯，以抗壞血酸棕櫚酸酯為優(yōu)選形式。優(yōu)選的其它脂溶性抗壞血酸酯包括抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸花生四烯酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯和抗壞血酸油酸酯。一方面，所述組合物包含按重量計共約15%至約35%、優(yōu)選按重量計約20%至約30%的一種或更多種抗壞血酸化合物，或其等同物。在一個具體方面，所述組合物包含按重量計共約25%的抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺和抗壞血酸棕櫚酸酯。另一方面，所述組合物每劑量包含按重量計共約0.5至約2.0g、優(yōu)選約0.5至約1.5g的一種或更多種抗壞血酸化合物。一方面，某些組合物每劑量包含約0.Ig至約1.5g抗壞血酸。另一方面，本公開內容的某些組合物每劑量包含約0.5g至約0.75g的抗壞血酸鈣。另一方面，本公開內容某些組合物每劑量包含約0.Ig至約0.5g的煙酰胺抗壞血酸。另一方面，本公開內容的某些組合物每劑量包含約0.Olg至約0.Ig抗壞血酸棕櫚酸酯。賴氨酸是蛋白質中發(fā)現(xiàn)的必需氨基酸之一。它是嬰兒正常生長和成人氮平衡維持所需要的。L-賴氨酸在哺乳動物體內通過α-酮戊二酸的初始轉氨作用代謝產生乙酰-CoA。賴氨酸是體內蛋白質合成所必需的。L-賴氨酸在鈣吸收、肌蛋白構建、損傷恢復以及機體激素、酶和抗體的產生中起作用。已知L-賴氨酸用于治療由單純皰疹病毒引起的口腔和生殖器損傷以及由帶狀皰疹病毒引起的帶狀皰疹。服用賴氨酸補充物可加速恢復時間并降低皰疹病毒感染的復發(fā)機率。通常治療皰疹病毒感染癥狀的賴氨酸劑量包括每天約3g至約9g的分次口服劑量。通常認為賴氨酸補充物是安全無毒的。建議每天服用約0.5g至約1.5g賴氨酸以預防復發(fā)(Griffith等.SuccessofL-Iysinetherapyinfrequentlyrecurrentherpessimplexinfection.Treatmentandprophylaxis.Dermatologica.1987；175(4):183-190.)。單純皰疹病毒蛋白富含L-精氨酸，組織培養(yǎng)研究表明當L-賴氨酸與L-精氨酸的比值高時，發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒的病毒復制和細胞致病性被抑制。在一個實施方案中，本公開內容的組合物包含賴氨酸。術語賴氨酸是指包括L-賴氨酸鹽(包括賴氨酸鹽酸鹽、賴氨酸二鹽酸鹽、賴氨酸琥珀酸鹽、賴氨酸谷氨酸鹽、賴氨酸乳清酸鹽鹽)以及L-賴氨酸的任何可藥用形式。賴氨酸的其它可接受形式包括賴氨酸衍生物如賴氨酸乙酸鹽。一方面，所述組合物包含按重量計約40%至約80%、優(yōu)選按重量計約50%至約70%的L-賴氨酸鹽酸鹽，或其等同物。在一個具體方面，所述組合物包含按重量計約60%的L-賴氨酸鹽酸鹽。一方面，本公開內容的組合物包含約l，000mg至約5，000mg、優(yōu)選約2，000至約3，500mg的單劑量。類黃酮是一類具有共同化學結構的由植物合成的化合物大家族。類黃酮基于化學結構進一步分成亞類。類黃酮在膳食的水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)。已知類黃酮與一種或更多種糖分子連接成為類黃酮糖苷，而不與糖分子連接的那些稱為糖苷配基(aglycone)。除了黃烷醇(兒茶酚和原花青素)外，類黃酮均以糖苷配基存在于植物和大部分食物中。甚至在烹制后，大多數(shù)黃苷酮仍能完整地達到小腸。只有類黃酮糖苷元和黃酮葡糖苷(與葡萄糖相連)被小腸吸收，并在其中被快速代謝成甲基化、糖醛酸化或硫酸化代謝物。類黃酮螯合(結合)金屬離子的能力似乎有助于其體外抗氧化活性。雖然最初假定類黃酮的生物學作用應與其抗氧化能力相關，現(xiàn)有的細胞培養(yǎng)試驗證據(jù)支持類黃酮的許多生物學效應與其調節(jié)細胞信號通路的能力有關(Williams等，F(xiàn)lavonoidsAntioxidantsorsignallingmolecules？FreeRadic.Biol.Med.；36(7):838-849(2004))一方面，本公開內容的組合物包含一種或更多種類黃酮糖苷。類黃酮糖苷可包括任何糖基化的類黃酮。在特定方面，所述組合物包含選自于橘皮苷、蕓香苷、柚皮苷和槲皮苷的一種或更多種類黃酮糖苷。在一個具體方面，所述組合物包含橘皮苷和蕓香苷。一方面，所述組合物包含按重量計共約5%至約20%、優(yōu)選按重量計共約10%至約15%的一種或更多種類黃酮糖苷，或其等同物。在特定方面，所述組合物包含按重量計共約12%的橘皮苷復合物和/或蕓香苷。一方面，所述組合物每單劑量包含約0.2g至約140.Sg的橘皮苷。另一方面，所述組合物每劑量包含約0.1至約0.5g蕓香苷。蘇氨酸是蛋白質結構單元所需的必需氨基酸。它促進胸腺生長，胸腺是調節(jié)對免疫防御關鍵的多種激素和細胞的小腺體。甚至膳食攝入中蘇氨酸的中度減少就可導致免疫應答或抗體產生的減弱。Lotan.Humoralandcellularimmuneresponseingrowingratsfeda10%glutendiet.Isr.J.Med.Sci.1989Aug；25(8):437-41。最近的研究表明蘇氨酸的作用與胸腺對該氨基酸的特殊需求以及其促進細胞免疫防御功能的能力有關。Braverman,Threonine:TheImmunityBooster,TheHealingNutrientsWithin,2003；13201頁。在一個實施方案中，本公開內容的組合物包含蘇氨酸。所述蘇氨酸可選自L-蘇氨酸或任何其可藥用鹽或衍生物。在一個具體方面，所述蘇氨酸為L-蘇氨酸。一方面，所述組合物包含按重量計約0.至約5%、優(yōu)選約0.5%至約2%的L-蘇氨酸，或其等同物。在一個具體方面，所述組合物包含按重量計約的L-蘇氨酸。一方面，本公開內容的組合物每劑量包含約0.01至約0.08g蘇氨酸。在一個實施方案中，本公開內容的組合物包含吡哆醇。吡哆醇是維生素B6的一種形式。肝臟利用吡哆醇合成活性輔酶形式的磷酸吡哆醛(pyridoxalphosphate,PLP)。PLP是蘇氨酸醛縮酶的輔因子，蘇氨酸醛縮酶催化羥基-N-三甲基-L-賴氨酸轉化成三甲基氨基丁醛(L-賴氨酸向L-肉毒堿轉化的中間體)。已知吡哆醇缺乏導致血漿l^.iJbJCIl.T^i。AbsorptionandUtilizationofAminoAcids,Vol.II,MendelFriedman,CRCPress,1989,ISBN0849360072，Ch.HI，p.48-49頁。吡哆醇是水溶性B族維生素，其為輔因子并參與蛋白質、碳水組合物的代謝和胰島素與紅血細胞和白血細胞的產生。維生素B6在免疫系統(tǒng)的多種生物化學通路中很重要。吡哆醇缺乏導致免疫應答損傷(Trakatellis1997,Pyridoxinedeficiency:newapproachesinimmunosuppressionandchemotherapy.Postgrad.Med.J.October；73(864):617-622(1997))。成人每天攝入多至200mg的維生素B6通常是安全的。在一個實施方案中，本公開內容的組合物包含吡哆醇。在一個具體方面，吡哆醇為鹽酸吡哆醇。一方面，所述組合物包含按重量計約0.丨^至約？^^優(yōu)選按重量計約。.5%至約1.5%重量的鹽酸吡哆醇，或其等同物。在特定方面，所述組合物包含按重量計約的鹽酸吡哆醇。一方面，本公開內容的組合物每劑量包含約0.04g至約0.08g鹽酸吡哆醇。在一個實施方案中，本公開內容的組合物包含牛磺酸。?；撬峄?-氨基乙磺酸是含硫氨基酸半胱氨酸的代謝物。?；撬崾且阎獮閿?shù)不多的天然磺酸之一。?；撬岬拇x作用包括綴合膽汁酸、解毒、膜穩(wěn)定、滲透調節(jié)和調節(jié)細胞鈣水平。?；撬崮艽┩秆X屏障。?；撬嶙鳛榭寡趸瘎┌l(fā)揮作用，并有針對多種物質的毒性的保護作用(Green等，Antioxidantroleandsubcellularlocationofhypotaurineandtaurineinhumanneutrophils.BiochimicaetbiophysicaactaJan23；1073(1):91-7(1991))。已知?；撬徇€在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。例如，牛磺酸與次氯酸(在被刺激的巨噬細胞“氧化劑爆發(fā)”時產生)相互作用產生?；撬崧劝?TauCl)。該化合物可具有重要的免疫調節(jié)特性，并可能造成了之前歸因于?；撬岬奶匦?。體外研究表明，?；撬釢舛葟纳碇脸頋舛鹊脑黾訉ν庵苎獑魏思毎a生促炎性細胞因子無影響；不過，Tau-Cl調節(jié)促炎性細胞因子的合成，并因此可能在免疫應答開始和擴大中起作用(Chorazy等，Taurinechloraminemodulatescytokineproductionbyhumanperipheralbloodmononuclearcells.AminoAcids.23407-13(2002)).Tau-Cl抑制核因子κB的激活和促炎性細胞因子的產生能力，從而產生抗炎作用(HuxtableRJ.,Taurinepast,present,andfuture.AdvExpMedBiol.403641-50(1996))。雖然膳食中?；撬岬淖畲蟀踩缴形创_定，每天0.9至1.4克是尚未記載不利作用的可容忍水平(Braverman,Taurine:TheSeizureFighter,TheHealingNutrientsWithin,BasicHealthPublications,Inc.,LagunaBeach,California,Ch.8,132-133頁(2003))ο在一個實施方案中，本公開內容的組合物任選地包含?；撬峄蚱淇伤幱名}或衍生物。在一個方面中，所述組合物包含按重量計約至約10%、優(yōu)選約2%至約6%的?；撬?，或其等價物。在一個具體方面，所述組合物包含按重量計約4%的牛磺酸。在一個方面中，本公開內容的組合物每劑量包含約0.02g至約0.4g?；撬?。本公開內容的組合物為口服組合物。在一個實施方案中，所述口服組合物可為粉劑、膠囊、片劑、糖錠劑、液體或囊片劑形式。粉劑可以用于填充膠囊，或以單劑量包裝出售以與食物如蘋果醬混合，或可以泡騰粉末制劑形式的單劑量包裝出售以懸浮于液體中。在一方面中，膠囊、片劑或錠劑設計用于吞服攝取。在另一方面中，片劑、膠囊或錠劑是經口可崩解的。在一方面中，片劑、膠囊、錠劑或糖錠劑是緩釋組合物。在另一方面中，片劑、錠劑、糖錠劑或膠囊是立即釋放組合物。在另一方面中，口服組合物可以是預包裝液體飲品，其中所述制劑懸浮于經調味的液體中。在一個優(yōu)選的方面中，所述組合物是以與食物(如蘋果醬)混合為目的的片劑、膠囊或粉劑形式。雖然本公開內容的組合物主要為口服形式，也已考慮其它施用方式如腸胃外形式或肛門栓劑。本公開內容的片劑、膠囊和囊片劑形式除以上指明的那些化合物外可包含其它多種添加劑，如載劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、增稠劑、表面活性劑、滲透壓調節(jié)劑、電解質、甜味劑、調味劑、香料、色素、PH調節(jié)劑和其它需要的恰當添加物。特別地，所述添加劑包括淀粉如小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和糊精；糖類如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、木糖和乳糖；糖醇如山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇和木糖醇，Isotransposableglycoside如偶合糖和巴拉金糖；載劑如磷酸鈣和硫酸鈣；粘合劑和增稠劑如淀粉、糖、明膠、阿拉伯膠、糊精、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、黃原膠、果膠、黃蓍膠、酪蛋白和海藻酸；潤滑劑如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、糖酯、硬化油、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石和聚乙二醇；崩解劑如微晶纖維素粉(avicel)、CMC、CMC-Na和CMC-Ca；表面活性劑如多山醇酯和卵磷脂，以及甜味劑如糖、糖醇、阿斯巴甜、阿力甜、其他二肽、甜葉菊和糖精，并且可考慮與基本成分的關系、組合物特性、制造方法等選擇性地適量使用這些添加劑。在另一實施方案中，本公開內容的組合物可任選地另外包含一種或更多種調味劑。添加任選調味劑以增加患者對推薦給藥方案的接受性和依從性?？捎谜{味劑包括本領域專業(yè)人員已知的香料，如天然和人造香料。這些調味劑可選自合成香料油和調味芳香劑和/或油，源自植株、葉、花、果實等的油樹脂和提取物，及其組合。非限定的代表性香料油包括留蘭香油、肉桂油、冬青油(甲基水楊酸酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油，桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、多香果、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。并且可用的調味劑為人造、天然和合成的果味香料如香草，和柑桔油(包括但不限于檸檬、橙、酸橙、葡萄柚)，以及包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等的果香香精。這些調味劑可以液體或固體形式使用，并可單獨或混合使用。通常使用的香料包括單獨或混合使用的薄荷如胡椒薄荷、薄荷醇、人造香草、肉桂衍生物和多種水果香料。其它可用的調味劑包括醛和酯，如可使用乙酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛二乙縮醛、乙酸二氫香芹酯、丁香酚甲酸酯、p-methylamisol等。在一個具體方面，調味劑是留蘭香油。香料任選地按重量計占抗病毒組合物的約0.至約5%。片劑可以是模制片或壓制片。片劑可通過濕法制粒、干法制粒或直接壓制形成。這些技術為本領域技術人員已知，在例如UnitedStatesPharmacopeiaNationalFormularyUSPXXII，1990，1696-1697頁中描述?？上蚪M合物中加入多種其它維生素。片劑可任選地另外包含調味劑或甜味劑。一方面，經增甜調味的片劑用作在口中溶解的含片。本公開內容的組合物還可以咀嚼片或泡騰片形式制備。對泡騰制劑，本公開內容的生產方法與常用泡騰制劑(如泡騰片)的制法基本相同。即，將成分稱重、混合并通過粉末壓縮方法、干法或濕法制粒壓縮方法等直接制備?？诜澜馄瑒┰谌缑绹鴮＠鸑o.7，431，942(Shimuzu等，通過引用并入本文)中描述?？芍苽渚哂杏蔡腔腻V劑，例如通過美國專利No.6，316，008(Godfrey，通過引用并入本文)的技術。液體組合物還可包含其他營養(yǎng)物。該液體組合物可如美國專利No.6，037，375(Mkamoto等，通過引用并入本文)所述的進行制備。本公開內容的營養(yǎng)液組合物含有賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇作為基本成分，并以與普通食品和飲料相同的方法制備，可適當加入其他食物原料。作為特別優(yōu)選的食物原料，可使用甜味劑如有機酸和碳水化合物。有機酸成分包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸和琥珀酸，特別優(yōu)選檸檬酸。這些有機酸通常以100至1500mg/100ml、優(yōu)選250至800mg/100ml加入，可制備飲料形式的原料組合物。多種甜味劑可任選地用于本公開內容的片劑、液體、膠囊、錠劑或糖錠劑制劑中。碳水化合物和甜味劑的實例包括單糖如葡萄糖和果糖；二糖如麥芽糖、蔗糖；其它常見糖類；糖醇如木糖醇、山梨醇、甘油和赤蘚糖醇；多糖如糊精和環(huán)糊精；以及寡聚糖如低聚果糖、低聚半乳糖和乳蔗糖。在糖類中，對于作為對脂類代謝無不利影響的成分，優(yōu)選果糖和甘油。對寡聚糖，添加乳蔗糖為優(yōu)選。本公開內容的飲料組合物能依靠乳蔗糖的摻入增加體內的雙歧桿菌或減少腐敗產物，以進一步增強免疫系統(tǒng)。其它甜味劑包括天然甜味劑(如索馬甜、甜葉菊提取物、甜葉菊雙糖甙A和甘草酸等)和合成甜味劑(如糖精、阿斯巴甜等)。這些碳水化合物也可作為碳水化合物的混合物(如異構糖和精制糖)添加。甜味劑可選地以按重量計約0.至約5%存在于固體組合物中。碳水化合物的混合可在每100ml本公開內容飲料組合物中含有約1至15g，優(yōu)選約3至12g。低聚糖含量約為0.5至10g，優(yōu)選1至3g。本公開內容的營養(yǎng)液組合物除上述外還可包含多種營養(yǎng)物、維生素、包括微量元素的礦物質(電解質)、包括合成香料和天然香料的香料、色素、調味劑(水果味、香草味、巧克力味等)、果膠酸及其鹽、海藻酸及其鹽、有機酸、作為保護性膠質的增稠劑、PH調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、甘油類、醇類以及碳酸飲料的發(fā)泡成分。此外，本公開內容的組合物還可包含天然果汁或水果，以作為水果飲料或蔬菜飲料提供。這些可單獨使用或是兩種或更多種組合使用。這些添加劑的混合比例沒有特別限制，通常選自每100份本公開內容組合物重量中的約0至20份重量范圍內?？蛇x的另外的維生素包括(無論水溶性或脂溶性)硫胺素、尼克酸、視黃醇棕櫚酸酯、雙苯酰硫胺、核黃素、氰鈷胺素、膽鈣化醇、煙酰胺、泛酸鈣，葉酸，生物素和酒石酸膽堿(cholineditartate)，以及屬于B族維生素的那些維生素。通過混合這些成分制備本公開內容的液體營養(yǎng)組合物，制備方法沒有特別限定，所有成分可同時混合，但更優(yōu)選將脂溶性成分預先溶于油中，而水溶性成分溶于水中，然后通過使用乳化劑將溶液乳化以制備本公開內容的組合物。更優(yōu)選地，將油溶液加入水中，用適合的乳化劑乳化，并加入水溶液并混合以得到乳化液。所述成分的混合操作可在常溫下進行，或優(yōu)選地通過稍加熱操作來實施。乳化作用可通過使用適當?shù)娜榛鱽磉M行，例如，勻質混合器或高壓力勻漿器，通過完全傳遞系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)。乳化作用得到的乳液通過常用方法過濾，倒入適當容器中并進行滅菌以得到所需的飲料產品。滅菌可通過加熱、無菌過濾等實現(xiàn)。為了將本公開內容組合物制備成碳酸飲料，通過常用方法將二氧化碳注入乳化劑中。該飲料優(yōu)選地以約260至600m0sm/kg滲透壓范圍制備。本公開內容的液體組合物還可以泡騰劑形式制備。泡騰劑形式除本公開內容的基本成分外應包含適量碳酸鈉和/或碳酸氫鈉以及中和劑作為發(fā)泡成分。本文所用中和劑為能通過中和碳酸鈉或碳酸氫鈉產生二氧化碳的酸性化合物。此類化合物包括，例如L-酒石酸、檸檬酸、富馬酸、抗壞血酸和其它有機酸。優(yōu)選的抗壞血酸同時具有中和劑作用和抗氧化劑作用。出乎意料地發(fā)現(xiàn)本公開內容的組合物在體外抑制MDCK細胞中甲型流感病毒的復制。QuantiGenePlex2.0測定利用支鏈DNA(bDNA)信號放大和多指標分析珠(multi-analyteprofilingbead(xMAP)技術對甲型流感病毒的mRNA進行檢測和定量。具體而言，發(fā)現(xiàn)配方V比其它已知制劑(如配方A2)更有效地減少甲型流感病毒mRNA。在另一個實施方案中，本公開內容提供了降低病毒活性和/或減少病毒復制的方法，其包括用有效量的含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的組合物治療病毒感染細胞。神經氨酸酶(也稱為唾液酸酶)是非常常見的酶，其水解多糖鏈的末端唾液酸殘基，大多數(shù)情況下暴露出半乳糖殘基。雖然哺乳動物中發(fā)現(xiàn)有神經氨酸酶，但它主要是在微生物(如細菌和病毒)中表達。J.Biochem.Biophys.Methods22,23(1991)。負鏈RNA流感病毒含有兩個表面糖蛋白，血球凝集素(HA)和神經氨酸酶。認為神經氨酸酶通過其對靶細胞受體唾液酸部分的切割在靶細胞侵入和隨后的流感病毒復制過程中起重要作用。該作用防止病毒與靶細胞進一步的交互作用并便于子代病毒粒從被感染細胞中的釋放(HaskellNeuraminidaseinhibitionandviralchemotherapy.J.Med.Chem.13,697(1970)；McKimm-Breschkin,Resistanceofinfluenzavirusestoneuraminidaseinhibitors—areview.AntiviralRes.47,1(2000))此外，病毒粒上新合成的神經氨酸酶和HA還可含有唾液酸殘基，其可被神經氨酸酶切割以防止自聚集。還認為病毒對粘膜表層的穿透由神經氨酸酶對胎球蛋白(此類膜上主要成分)的水解作用而增強。這些基本活性使神經氨酸酶成為流感病毒藥物開發(fā)的重要靶標。神經氨酸酶活性可通過使用市售試劑盒測定，如根據(jù)方案(通過引用并入本文)使用的分子探針AmplexRed神經氨酸酶測定試劑盒No.A22178。Yeo等研究了A/Beijing/353/89(H3^)流感病毒對兩種不同類型上皮細胞中IV型膠原酶表達的影響(Yeo等·InfluenzaAvirusinfectionmodulatestheexpressionoftypeIVcollagenaseinepithelialcells.Arch.Virol.144:1361-1370(1999))。根據(jù)所感染的細胞系，病毒感染導致IV型膠原酶表達的改變。Vero細胞中基質金屬蛋白酶9(MMP-9；92kDa)而非基質金屬蛋白酶2(MMP-2;72kDa)的表達被激活。在MDCK細胞中，MMP-2的產生隨病毒感染而增加。確定取決于上皮細胞系，甲型流感病毒感染引起的MMP-9和-2的表達在轉錄水平上被調控。因此，抑制MMP-9和/或MMP-2表達的制劑由于其可具有或增強抗病毒活性而引起一些關注。然而應注意，在孕期強烈抑制這些酶可能是不利的。在一個實施方案中，本公開內容的某些組合藥劑顯示出對神經氨酸酶的劑量依賴性抑制，出乎意料地比已知組合物更好。結果見圖3-6。發(fā)現(xiàn)配方V比其它已知制劑(如配方似)更有效地抑制神經氨酸酶。在一個實施方案中，本公開內容提供了降低病毒活性的方法，其包括用有效量的包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的已知抑制神經氨酸酶活性和/或僅微弱抑制MMP-9表達的組合物處理病毒感染的細胞。一方面，治療或預防對象病毒感染的方法包括向對象施用治療有效劑量的包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的組合物。本公開內容組合物的一個關鍵優(yōu)點為以非毒株特異方式降低病毒活性的能力。實施例實施例1.病毒生成方案將Madin-Darby犬腎(MDCK)細胞(ATCC)培養(yǎng)在含有Earle，s鹽(GibcoBRL,GrandIsland,NY)、添加有2mML-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100g/ml鏈霉素和10%熱滅活胎牛血清(Hyclone)并添加HEPES緩沖液(pH7.55，終濃度為IOmM,Invitrogen)緩沖的最低基本培養(yǎng)基(MEM)中，。將非洲綠猴腎細胞系Vero(ATCC)培養(yǎng)在含有Earle’s鹽(Invitrogen)并添加2mML-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100g/ml鏈霉素和10%熱滅活胎牛血清(Hyclone)的最小必需培養(yǎng)基(MEM)中。采用Hmi流感毒株A/WS/33(ATCC)通過在MDCK細胞中傳代產生高滴度的病毒庫。實施例2.甲型流感病毒mRNA活性的體外bDNA測定將100μL體積Ie5細胞/mL的MDCK或Vero細胞鋪在組織培養(yǎng)物處理的96孔板中。次日用病毒以10感染復數(shù)感染細胞并測定病毒活性。為了測試化合物，感染前1小時用化合物預孵育細胞。對每個濃度一式三份測試所有制劑。所測試制劑見實施例5，表1。應注意配方Al為Airborne健康泡騰配方，配方T為Tamiflu。孵育過夜后，收集細胞，裂解并根據(jù)制造商建議方案對上清進行QimntiGenePlex2.O測定(Panomics，he.,Fremont，CA)以定量測定甲型流感病毒mRNA。QuantiGenePlex2.O測定結合了支鏈DNA(bDNA)信號放大和多指標分析珠(xMAP)技術，能同時檢測和定19量多個mRNA靶標。通常認為該測定比用于監(jiān)測流感病毒感染的傳統(tǒng)方法(通常需要進行2_5天)快。bDNA測定是基于雜交的靶標特異RNA定量法，它使用帶標記的DNA探針放大信號而非靶RNA。QuantiGenePlex2.0系統(tǒng)利用熒光微球(捕獲珠)作為捕獲特異性RNA分子的支持物。在單個樣品中定量多個靶標特異性RNA分子的能力源自于探針集合的設計。對每個目的RNA分子，提供含有三類合成探針(捕獲增強劑(CE)、標記增強劑(LE)和阻斷劑(BL))并雜交和覆蓋目的RNA鄰接序列的寡核苷酸探針集合。CE通過協(xié)助雜交捕獲靶RNA時區(qū)分珠陣列中不同的捕獲珠。信號放大通過與LE尾部雜交的DNA擴增分子介導。各個擴增單元含有多個結合鏈霉親和素輟合的R-藻紅素(SAPE)的生物素標記探針雜交位點。在Luminex流式細胞儀上讀取與單個捕獲珠相關的熒光信號結果。信號以平均熒光強度(MFI)報告，并與未處理樣品中存在的靶RNA分子數(shù)量成比例。甲型流感病毒感染的Vero細胞上清的結果見圖1和圖2。圖1中，配方V和配方5以劑量依賴方式降低了甲型流感病毒mRNA的量。雖然配方Al在高劑量下降低了甲型流感病毒mRNA的量，這可解釋為用于緩沖配方Al商業(yè)產品的泡騰化學物升高了pH，從而導致配方Al高濃度時由于pH效應引起的抑制。還發(fā)現(xiàn)Al在高劑量時具有細胞毒性。如圖2所示，在本測定中顯示配方V比配方A2更強。濃度以微摩爾(PM)濃度表示。實施例3.體外分子探針AmplexRed神經氨酸酶(唾液酸酶)測定根據(jù)制造商方案(通過引用并入本文)使用了分子探針AmpleXRed神經氨酸酶測定試劑盒No.A22178。分子探針AmpleXRed神經氨酸酶測定利用AmplexRed檢測半乳糖氧化酶氧化去唾液酸半乳糖(神經氨酸酶反應的最后結果)時產生的壓02。H2O2隨后在辣根過氧化物酶(HRP)存在下以11的化學劑量與AmplexRed試劑反應產生紅色熒光氧化產物試鹵靈(Mohanty等，Ahighlysensitivefluorescentmicro-assayofH2O2releasefromactivatedhumanleukocytesusingadihydroxyphenoxazinederivative.J.Immunol.Methods202，133(1997))。試鹵靈在約571nm和585nm處分別有最大吸收和熒光發(fā)射，由于消光系數(shù)高(54，OOOcm-1M-1)，該測定可用熒光法或分光光度法進行。將100μL體積Ie5細胞/mL的MDCK或Vero細胞鋪在組織培養(yǎng)物處理的96孔板中。次日用病毒以10感染復數(shù)感染細胞并測定病毒活性。為了測試化合物，感染前1小時用化合物預孵育細胞。孵育過夜后，收集細胞、裂解并將上清進行測定。對每個濃度一式三份測試所有制劑。所測試制劑見表1。應注意配方Al為Airborne健康泡騰配方，配方T為Tamiflu。甲型流感病毒感染的Vero細胞上清的結果見圖3和圖4。顯示配方V以劑量依賴方式有效抑制了神經氨酸酶。雖然配方Al似乎在高劑量時有活性，可能用于緩沖商業(yè)產品(Airborne)的泡騰化學物升高了測定的pH，從而導致了配方Al僅在高濃度時由于pH效應引起的抑制。配方Al還在高劑量時表現(xiàn)出細胞毒性。實施例4.基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的體外抑制根據(jù)制造商方案(通過引用并入本文)使用Quantikine人(總)MMP_9免疫測定R&D系統(tǒng)定量被感染細胞中MMP-9的表達。將100μL體積Ie5細胞/mL的Vero細胞鋪在組織培養(yǎng)物處理的96孔板中。次日用病毒以10感染復數(shù)感染細胞并測定病毒活性。為了測試化合物，感染前1小時用化合物預孵育細胞。孵育過夜后，收集細胞、裂解并將上清進行測定。該MMP-9測定使用了定量夾心酶法免疫測定技術。將對MMP-9特異的單克隆抗體預先包被在微孔板上中。將標準品和樣品吸入孔中，MMP-9與固定化抗體結合。洗去未結合底物后，向孔中加入對MMP-9特異的酶聯(lián)多克隆抗體。洗去未結合的抗體-酶試劑后，向孔中加入底物溶液，顯色與起始步驟中結合的總MMP-9量(前體和/或活性的)成比例。終止顯色并測定顏色強度。所測試制劑見實施例5，表1。應注意配方Al為Airborne健康泡騰配方，配方T為Tamiflu。甲型流感病毒感染的Vero細胞上清的結果見圖5和圖6。認為用于緩沖配方Al商業(yè)產品的泡騰化學物升高了測定的pH，從而導致配方Al僅在高濃度時由于pH效應干擾了本測定。配方V以劑量依賴方式微弱抑制了MMP-9的表達。配方T(Tamiflu)對MMP-9表達表現(xiàn)出明顯的劑量依賴抑制。認為對孕婦來說，與用Tamiflu治療病毒感染相比，配方V存在時所表現(xiàn)的對MMP-9表達的明顯微弱抑制可帶來更低的孕期風險。實施例5.基質金屬蛋白酶2(MMP_2)的體外抑制使用兩種獨立試劑盒確定本公開內容的制劑是否抑制MMP-2的表達。CalbiochemMMP-2ELISA試劑盒是組織培養(yǎng)基人MMP-2蛋白體外定量的非同位素免疫測定。R&DSystemsQuantikine(總)MMP-2免疫測定試劑盒用于定量檢測細胞培養(yǎng)物上清中活性和前-基質金屬蛋白酶2(總MMP-幻的濃度。所有制劑均用兩種測定試劑盒一式三份地進行測定。當以最高約5μM的多種濃度進行測試時，本公開內容的制劑未顯著抑制ΜΜΡ-2表達。實施例6.制劑粉劑多種測試制劑的成分見表1；顯示了粉劑單一劑量包裝的量。用所示量的五倍制備各制劑的測試量。將各種成分加入測試量中，徹底混勻，按重量分裝并密封于五個包裝中?；蛘?，可將粉末裝入硬殼膠囊中。表1制劑-粉劑的重量/劑量權利要求1.口服抗病毒補劑組合物，其包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇。2.權利要求1的組合物，其中所述賴氨酸選自L-賴氨酸、L-賴氨酸單鹽酸鹽、L-賴氨酸二鹽酸鹽、L-賴氨酸琥珀酸鹽、L-賴氨酸谷氨酸鹽和L-賴氨酸乳清酸鹽。3.權利要求1的組合物，其中所述抗壞血酸化合物選自下列一種或更多種抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸錳、抗壞血酸鋅、抗壞血酸鐵、抗壞血酸銅、抗壞血酸硼、抗壞血酸鉬、抗壞血酸鉻、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸花生四烯酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯和抗壞血酸油酸酯。4.權利要求1的組合物，其中所述類黃酮糖苷選自下列一種或更多種橘皮苷、蕓香苷、柚皮苷和槲皮苷。5.權利要求4的組合物，其中所述類黃酮糖苷為按重量計約11的橘皮苷和蕓香苷混合物。6.權利要求1的組合物，其中所述吡哆醇為鹽酸吡哆醇。7.權利要求4的組合物，其還包含牛磺酸。8.權利要求1的組合物，其中所述組合物的形式選自粉劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、片劑、液體或囊片劑。9.權利要求7的組合物，其包含L-賴氨酸單鹽酸鹽、抗壞血酸、橘皮苷、蕓香苷、鹽酸吡哆醇、蘇氨酸和?；撬?。10.權利要求9的組合物，其還包含抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺和抗壞血酸棕櫚酸11.權利要求9的組合物，其中單劑量包含約2g至約3.5gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.Ig至約1.5g抗壞血酸；約0.2g至約0.8g橘皮苷；約0.Ig至約0.5g蕓香苷；約0.04g至約0.08g鹽酸吡哆醇；約0.Olg至約0.08g蘇氨酸和約0.02g至約0.4g牛磺酸。12.權利要求11的組合物，其還包含約0.5g至約0.75g抗壞血酸鈣；約0.Ig至約0.5g抗壞血酸煙酰胺和約0.Olg至約0.Ig抗壞血酸棕櫚酸酯。13.權利要求11的組合物，其中所述單劑量包含約3gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.2g至約1.Og抗壞血酸；約0.3g橘皮苷；約0.3g蕓香苷；約0.05g鹽酸吡哆醇；約0.05g蘇氨酸和約0.02g至約0.3g?；撬?。14.權利要求13的組合物，其還包含約0.6g抗壞血酸鈣；0.3g抗壞血酸煙酰胺和約0.05g抗壞血酸棕櫚酸酯。15.減少細胞中病毒復制的方法，其包括用有效量的包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的組合物處理病毒感染的細胞。16.權利要求15的方法，其中所述賴氨酸選自L-賴氨酸、L-賴氨酸單鹽酸鹽、L-賴氨酸二鹽酸鹽、L-賴氨酸琥珀酸鹽、L-賴氨酸谷氨酸鹽和L-賴氨酸乳清酸鹽。17.權利要求15的方法，其中所述抗壞血酸化合物選自下列一種或更多種抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸錳、抗壞血酸鋅、抗壞血酸鐵、抗壞血酸銅、抗壞血酸硼、抗壞血酸鉬、抗壞血酸鉻、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸花生四烯酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯和抗壞血酸油酸酯。18.權利要求15的方法，其中所述類黃酮糖苷選自下列一種或更多種橘皮苷、蕓香苷、柚皮苷和槲皮苷。19.權利要求15的方法，其中所述吡哆醇為鹽酸吡哆醇。20.權利要求15的方法，其中所述組合物還包含牛磺酸。21.權利要求18的方法，其中所述組合物包含L-賴氨酸單鹽酸鹽、抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺、抗壞血酸棕櫚酸酯、橘皮苷、蕓香苷、鹽酸吡哆醇、蘇氨酸和?；撬帷?2.在有此需要的對象中治療或預防病毒感染的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇的組合物。23.權利要求22的方法，其中所述病毒感染為甲型流感、乙型流感、丙型流感或非脊髓灰質炎腸道病毒感染。24.權利要求22的方法，其中所述賴氨酸選自L-賴氨酸、L-賴氨酸單鹽酸鹽、L-賴氨酸二鹽酸鹽、L-賴氨酸琥珀酸鹽、L-賴氨酸谷氨酸鹽和L-賴氨酸乳清酸鹽。25.權利要求22的方法，其中所述抗壞血酸化合物選自下列一種或更多種抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸錳、抗壞血酸鋅、抗壞血酸鐵、抗壞血酸銅、抗壞血酸硼、抗壞血酸鉬、抗壞血酸鉻、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸花生四烯酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯和抗壞血酸油酸酯。26.權利要求22的方法，其中所述類黃酮糖苷選自下列一種或更多種橘皮苷、蕓香苷、柚皮苷和槲皮苷。27.權利要求22的方法，其中所述吡哆醇為鹽酸吡哆醇。28.權利要求沈的方法，其中所述組合物還包含牛磺酸。29.權利要求觀的方法，其中所述組合物包含L-賴氨酸單鹽酸鹽、抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺、抗壞血酸棕櫚酸酯、橘皮苷、蕓香苷、鹽酸吡哆醇、蘇氨酸和?；撬?。30.權利要求四的方法，其中所述組合物還包含抗壞血酸鈣、抗壞血酸煙酰胺和抗壞血酸棕櫚酸酯。31.權利要求四的方法，其中單劑量的所述組合物包含約2g至約3.5gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.Ig至約1.5g抗壞血酸；約0.2g至約0.8g橘皮苷；約0.Ig至約0.5g蕓香苷；約0.04g至約0.08g鹽酸吡哆醇；約0.Olg至約0.08g蘇氨酸；和約0.02g至約0.4g?；撬?。32.權利要求31的方法，其中所述單劑量的組合物還包含約0.5g至約0.75g抗壞血酸鈣；約0.Ig至約0.5g抗壞血酸煙酰胺；和約0.Olg至約0.Ig抗壞血酸棕櫚酸酯。33.權利要求四的方法，其中單劑量的所述組合物包含約3gL-賴氨酸單鹽酸鹽；約0.2g至約1.Og抗壞血酸；約0.3g橘皮苷；約0.3g蕓香苷；約0.05g鹽酸吡哆醇；約0.05g蘇氨酸；和約0.02g至約0.3g牛磺酸。34.權利要求33的方法，其中所述單劑量的組合物還包含約0.6g抗壞血酸鈣；0.3g抗壞血酸煙酰胺和約0.05g抗壞血酸棕櫚酸酯。全文摘要本公開內容提供了口服抗病毒補劑組合物，其包含賴氨酸、抗壞血酸化合物、類黃酮糖苷、蘇氨酸和吡哆醇。本公開內容還提供了減少細胞中病毒復制的方法，其包括用本公開內容的組合物處理病毒感染的細胞。本公開內容還提供了治療和預防患者的病毒感染的方法，其包括施用本公開內容的組合物。文檔編號C12P13/08GK102264222SQ200980148721公開日2011年11月30日申請日期2009年10月30日優(yōu)先權日2008年11月4日發(fā)明者肯尼思·E·菲利普斯,欽蒂亞·A·溫寧申請人:威麥迪克有限責任公司