專利名稱：用于治療骨骼病癥的方法和組合物的制作方法
用于治療骨骼病癥的方法和組合物描述本發(fā)明涉及用于治療骨骼病癥(尤其是骨丟失，如骨質(zhì)疏松)的方法和組合物。本 發(fā)明尤其涉及補(bǔ)充了益生元和單獨(dú)的維生素K2來源的奶基營(yíng)養(yǎng)組合物，以及使用該營(yíng)養(yǎng)組 合物用于治療或預(yù)防骨骼病癥(尤其是骨丟失，如骨質(zhì)疏松)的方法。骨骼病癥，尤其是骨丟失，如骨質(zhì)疏松，是全世界影響老年人的重要疾病。除了其 他因素以外，營(yíng)養(yǎng)在這些骨骼病癥的預(yù)防和/或治療中起著重要作用。維生素K的營(yíng)養(yǎng)攝 入至少部分地看來是影響骨骼病癥(如骨質(zhì)疏松)的預(yù)防和/或治療中的營(yíng)養(yǎng)作用的重要 營(yíng)養(yǎng)成分。研究已經(jīng)表明在絕經(jīng)后婦女中，絕經(jīng)后1至10年，羧化骨鈣素不足與Wards’ s三 角和特別是股骨頸的較低骨鹽密度(BMD)相關(guān)。在婦女中的另一個(gè)研究中，觀察到膳食維 生素K攝入和髖骨折危險(xiǎn)之間的反相關(guān)。在另一個(gè)研究中，顯示出在12個(gè)月期間每日補(bǔ)充 維生素K結(jié)合維生素D后，絕經(jīng)后婦女中出現(xiàn)了羧化骨鈣素水平的正常化(至約總骨鈣素 的72%)。在另一個(gè)研究中，顯示出在三年的時(shí)間段過程中，每日維生素K攝入降低了股骨 頸的骨丟失。盡管營(yíng)養(yǎng)維生素K攝入和骨丟失(如骨質(zhì)疏松)之間相關(guān)性的基礎(chǔ)機(jī)制尚未得到 完全的理解，但已經(jīng)進(jìn)行了多種研究，在可能的候選機(jī)制中提供了一些見識(shí)，盡管不能排除 其他尚未探究的機(jī)制。已經(jīng)顯示了維生素K是特定的谷氨酸殘基(Glu)轉(zhuǎn)化成Y-羧基谷氨酸(Gla)中 的必要輔因子。Gla殘基提高了蛋白質(zhì)對(duì)鈣的親和性?；|(zhì)Gla蛋白，蛋白S，腎鈣蛋白和 骨鈣素是骨代謝中涉及的維生素K-依賴性蛋白?；|(zhì)Gla蛋白，在造骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和 大部分軟組織中合成，受到骨化三醇的刺激并且不與羥磷灰石反應(yīng)。這種蛋白早于骨鈣素 出現(xiàn)，并可能通過表面偶聯(lián)Rank配體(RANKL)防止或抑制動(dòng)脈和軟骨的鈣化。造骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞上的RANKL結(jié)合RANK，RANK是破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的跨膜受 體。這種相互作用啟動(dòng)了發(fā)出信號(hào)和基因表達(dá)級(jí)聯(lián)，其導(dǎo)致了破骨前體細(xì)胞的分化和成熟。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)生蛋白骨保護(hù)素(OPG)也結(jié)合RANK，并且作為破骨細(xì)胞形成的抑制劑。OPG由造骨細(xì)胞和其他細(xì)胞組織類型(包括主動(dòng)脈和其他大動(dòng)脈)產(chǎn)生。由于這 種在較后組織中的合成，目前推測(cè)OPG的正常功能是防止大動(dòng)脈的鈣化。激素和細(xì)胞因子， 如骨化三醇、PTH、PGE2和IL-11，看來是通過抑制OPG產(chǎn)生和刺激RANKL合成來起作用的。 RANKL和OPG之間的最終比例看來控制了造骨細(xì)胞分化、激活和凋亡的程度。另一方面，雌 激素看來抑制了 RANKL的產(chǎn)生，但刺激了 OPG合成。維生素K表示一類共有甲基化萘醌環(huán)結(jié)構(gòu)的相關(guān)化合物。這組化合物內(nèi)的變化發(fā) 生在在環(huán)結(jié)構(gòu)的三個(gè)位置連接的脂肪族側(cè)鏈中。這類化合物的一個(gè)成員通常命名為維生素K1或葉綠醌。該化合物包括四個(gè)類異 戊二烯殘基的脂肪族側(cè)鏈，其中一個(gè)殘基是飽和的。維生素K組的其他成員通常命名為維 生素K2或甲基萘醌。這些化合物的脂肪族側(cè)鏈由不同數(shù)量的不飽和類異戊二烯殘基組成。 鑒于這種可變性，維生素K2化合物也表示為MK-η，其中η表示不飽和類異戊二烯殘基的數(shù)
4目。目前，至少維生素K2化合物MK-4至MK-13是已知的。盡管這類維生素K化合物中的這種可變性，通常認(rèn)為萘醌環(huán)結(jié)構(gòu)提供了所觀察到 的作用機(jī)制，并且通常認(rèn)為這種機(jī)制對(duì)于所有維生素K化合物是相似的。然而，關(guān)于腸道吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、組織分布和生物利用率，發(fā)現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的差異。影響這 些差異的因素中特別是化合物不同側(cè)鏈的不同親油性以及其中存在和食用維生素K化合 物的不同食物基質(zhì)。已知的維生素K食物基質(zhì)是天然和人造來源的。天然的維生素K食物基質(zhì)的實(shí)例是綠葉蔬菜，如菠菜和生菜；蕓苔蔬菜，如羽衣 甘藍(lán)、卷心菜、花椰菜、西蘭花和孢子甘藍(lán)；麥麩；內(nèi)臟；谷物；水果，如鱷梨、奇異果和香蕉； 肉；牛奶和其他乳制品；蛋；和大豆制品。人造的維生素K食物基質(zhì)的實(shí)例是，例如，W002/052954、PCT/NL95/00396和 JP-2006-213627 中所述的。W002/052954公開了一種包含蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、鈣、鎂、鋅、維生素D和維 生素κ(維生素K的類型未限定)來源的營(yíng)養(yǎng)組合物。聲稱了對(duì)骨骼病癥的有益作用。PCT/NL95/00396公開了一種包含鈣源(特別是碾碎的蛋殼)的組合物，結(jié)合大量 營(yíng)養(yǎng)素以及礦物質(zhì)和其中含有維生素κ(維生素K的類型未限定)的維生素的預(yù)混物。有 意義的是知道了與標(biāo)準(zhǔn)鈣源(如碳酸鈣)相比，蛋殼粉作為鈣源顯示出能將血清PTH降低 較長(zhǎng)的時(shí)間段。JP-2006-213627公開了一種包含鈣源(如粉末狀魚骨)、維生素K2源和檸檬酸的 組合物。聲稱了對(duì)骨骼病癥的有益作用。盡管存在這些可利用的維生素K食物基質(zhì)，尤其是鑒于維生素K補(bǔ)充的生物利用 率和對(duì)骨骼病癥(如骨質(zhì)疏松)的公認(rèn)的有益作用，但本領(lǐng)域?qū)μ峁└牧嫉淖鳛榫S生素K 來源的人造食物基質(zhì)仍然存在需求。本發(fā)明的目的是提供這樣的改良的人造食物基質(zhì)，用于維生素K補(bǔ)充。根據(jù)本發(fā)明，通過提供如所附權(quán)利要求1中限定的營(yíng)養(yǎng)組合物來滿足這個(gè)目的。根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物包含a) 一種或多種奶衍生的級(jí)分和/或成分；b)任選地，但優(yōu)選一種或多種益生元；c)任選地，但優(yōu)選，一種或多種鈣和/或鎂鹽；和d)含有7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2 (甲基萘醌)(MK-7至MK 13)。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種奶衍生的級(jí)分和/或成分是奶(如牛奶)中天然存在的 級(jí)分或成分。然而，也可以考慮其他奶源，如山羊奶或馬奶。合適的并且優(yōu)選的奶級(jí)分實(shí)例，優(yōu)選源自牛奶，是脫脂奶、全脂奶、部分脫脂奶、 酪乳、干酪和酸奶。可以使用通常已知的奶加工技術(shù)獲得這些奶級(jí)分，并且因此不再進(jìn)一步 詳細(xì)討論。配制本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物時(shí)，這些奶級(jí)分優(yōu)選以干粉形式來使用。合適的并且優(yōu)選的奶成分實(shí)例是乳清蛋白衍生物、α-乳清蛋白、乳球蛋白、 酪蛋白、酪蛋白-配糖巨肽、乳蛋白的水解產(chǎn)物(如酪蛋白水解產(chǎn)物和乳清蛋白水解產(chǎn)物)、 奶-鈣制劑和乳糖?？梢允褂猛ǔＲ阎哪碳庸ぜ夹g(shù)來獲得這些奶成分，并且因此不再進(jìn) 一步詳細(xì)討論。配制本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物時(shí)，這些奶成分優(yōu)選以干粉形式來使用。根據(jù)本發(fā)明，營(yíng)養(yǎng)組合物包含一種或多種益生元。通常，益生元是通過選擇性地刺
5激一種或有限數(shù)量的作為益生菌居住在結(jié)腸中或到達(dá)結(jié)腸的細(xì)菌的生長(zhǎng)和/或活性來有 益地影響宿主因此改善宿主健康的不易消化的食物成分。 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的產(chǎn)維生素K2細(xì)菌是產(chǎn)乳酸細(xì)菌(例如，乳酸桿菌、明串珠菌、 乳球菌、雙歧桿菌)和/或產(chǎn)丙酸細(xì)菌的種。 根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，產(chǎn)維生素K2細(xì)菌是乳酸乳球菌乳脂亞種 TsH473 (Lactococcus lactis ssp cremoris TsH473)，作為主要的 MK-9 生產(chǎn)者，和 / 或丙 酸桿菌(Propioni bacterium) FF7645，作為主要的MK-10生產(chǎn)者。根據(jù)本發(fā)明的益生元優(yōu)選是具有限定的益生元活性的寡糖。優(yōu)選的實(shí)例是菊粉、 果糖-多糖(FPS)、果糖-寡聚糖(FOS)、乳糖-寡聚糖(GOS)、巖藻糖-寡聚糖、包含唾液酸 的碳水化合物(如唾液酸乳糖)和/或角豆膠。組合物中存在的合適益生元范圍為3至40% / )，如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25%或高達(dá) 40% (w/w)，優(yōu)選 10 至 25% (w/w)。任選地，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的寡糖部分可以由核苷酸和/或核苷和/或特定 的肽來替代。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種鈣和/或鎂鹽可以是適于(人)食用的任何鈣和/或鎂 鹽。本發(fā)明的一種或多種鈣和/或鎂鹽的合適的并且優(yōu)選的實(shí)例是鈣和/或鎂的碳酸鹽、氯 化物、氫氧化物、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、如酸鹽、短鏈脂肪酸、延胡索酸鹽、抗壞血酸鹽、 葡糖酸鹽和甘油磷酸鹽。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，Ca2VMg2+的比例最大為10 1。作為單獨(dú)的維生素K源，除了可能的維生素K源之外，例如，由一種或多種奶衍生 級(jí)分和/或成分提供的，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物包含(作為單獨(dú)的成分)含有7至13個(gè)類異 戊二烯殘基的維生素 K2 (MK-7 至 MK-13)，如 MK-7、MK_8、MK_9、MK-IO, MK-11、MK-12 和 / 或 MK-13，優(yōu)選8至13，更優(yōu)選如9至13，最優(yōu)選10至13或9_10。根據(jù)本發(fā)明，合適的和優(yōu)選的MK-7源是K2-油，如NattoPharmaASA，挪威銷售的 MenaQ7油制劑。根據(jù)本發(fā)明，維生素K2的濃度優(yōu)選使得提供40微克至8毫克含有7至13個(gè)類異戊 二烯殘基的維生素K2 (甲基萘醌)(MK-7至MK-13)的日攝入量，如40、50、60、70、80、90、100、 110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500 微克，l、2、3、4、5、6、7、8mg。更 優(yōu)選，提供50至150微克/天的日攝入量，如50、60、70、80、90、100、110、120、130、140和
150微克。所示的含有7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2 (甲基萘醌)(MK-7至MK-13) 的日劑量?jī)?yōu)選作為單個(gè)日劑量形式來提供，用于每日一次攝入本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物。根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物可以是干粉形式、濃縮物或即可使用的形式。就干粉形 式而言，使用水溶液(優(yōu)選水)將根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物溶解或懸浮。優(yōu)選每IOOml溶液溶解或懸浮5至35g干粉，更優(yōu)選每IOOml 12至26克，如12. 5 或25g/100ml。用水溶液(如水)將濃縮物適當(dāng)稀釋，以提供與以上關(guān)于干物質(zhì)(DM)所述 范圍相似的量。本發(fā)明人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)作為根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物的成分提供的含有7至 13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2 (甲基萘醌)(MK-7至MK-13)，與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的天然和 人造的維生素K源相比，提供了有益的生物利用率。與維生素Kl攝入相比，峰血漿水平，即，生物利用率，高兩倍至超過5倍，其中在峰血漿水平和維生素K2源的類異戊二烯殘基數(shù)目之間觀察到正相關(guān)。盡管由于復(fù)雜的體內(nèi)因素，如腸吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、組織分布，本發(fā)明營(yíng)養(yǎng)組合物的精確 作用機(jī)制尚未得知，但例如，通過在充足的時(shí)間段過程中每日攝入一次本發(fā)明營(yíng)養(yǎng)組合物 的觀察表明的本發(fā)明營(yíng)養(yǎng)組合物提高的有益作用，如生物利用率，提供了充足的維生素K 源，用于控制或用于防止負(fù)面的骨骼病癥。充足的時(shí)間段的實(shí)例為1個(gè)月至幾年。將維生素K2結(jié)合對(duì)血清PTH具有長(zhǎng)期降 低作用的鈣源(如碾碎的蛋殼粉和低-PH奶_鈣制劑)，這些作用將進(jìn)一步提高。根據(jù)本發(fā)明組合物進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，給組合物補(bǔ)充一種或多種其他已知的 鈣吸收、骨合成和/或恢復(fù)化合物。優(yōu)選的實(shí)例是二膦酸鹽、酪蛋白磷肽、大豆異黃酮和/ 或維生素D。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，給本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)一步補(bǔ)充脂質(zhì)-級(jí) 分。根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)級(jí)分優(yōu)選以動(dòng)物、植物、微生物脂肪的混合物和/或磷脂形式來提 供。優(yōu)選，n3至n6脂肪酸的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCP)的比例> 1。優(yōu)選的磷脂來源是大 豆卵磷脂或奶磷脂級(jí)分。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，考慮了本發(fā)明營(yíng)養(yǎng)組合物的脂質(zhì)級(jí)分不僅包含作為分開組分 的磷脂，例如，獲自以上鑒定的來源。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明營(yíng)養(yǎng)組合物的范圍內(nèi)，脂質(zhì)級(jí)分的 存在進(jìn)一步提高了維生素K的生物利用率。本發(fā)明脂質(zhì)級(jí)分的合適濃度范圍為1至25% (w/w)，如1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25% (w/w)。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)一步補(bǔ)充了營(yíng)養(yǎng)上可接受的 微生物，優(yōu)選乳酸細(xì)菌和或丙酸細(xì)菌，盡管在本發(fā)明范圍內(nèi)考慮了通過重新合成提供其他 維生素K來源的其他微生物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了優(yōu)選的細(xì)菌是丙酸桿菌FF7645和乳球菌FF0429 或乳酸乳球菌乳脂亞種TsH473，因?yàn)樗鼈冊(cè)诿撝痰陌l(fā)酵過程中產(chǎn)生相對(duì)高水平的維生素 K2。鑒于本發(fā)明組合物的有益特性，其中如，降低的骨丟失，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療 個(gè)體(優(yōu)選人個(gè)體)的方法，這些個(gè)體處于骨骼病癥的風(fēng)險(xiǎn)中或患有骨骼病癥，如骨丟失， 尤其是骨質(zhì)疏松，該方法包括在充足的時(shí)間段過程中(如1個(gè)月至幾年)給予本發(fā)明的營(yíng) 養(yǎng)組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物包括每日攝入本發(fā)明組合物，由 此提供40微克至8mg含有7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2(甲基萘醌)(ΜΚ-7至 MK-13)，如 40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、 400、500微克，l、2、3、4、5、6、7、8mg，更優(yōu)選50至150微克/天。每日攝入優(yōu)選包括單次日劑量。本發(fā)明的預(yù)防或治療優(yōu)選補(bǔ)充身體鍛煉。優(yōu)選的身體鍛煉針對(duì)骨折敏感性骨骼的 加強(qiáng)，如優(yōu)選脊柱和髖，以及針對(duì)加強(qiáng)易受關(guān)節(jié)病攻擊的關(guān)節(jié)，如膝。以下，呈現(xiàn)了本發(fā)明的合適和優(yōu)選的實(shí)施方案的實(shí)施例。在實(shí)施例中，將參考附 圖，其中

圖1 在攝入根據(jù)本發(fā)明的組合物后，健康成人的血漿水平，表示為Z-分?jǐn)?shù)。
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圖2 提供根據(jù)本發(fā)明的合適的和說明性的身體鍛煉實(shí)例。圖IA至IC顯示合適 的膝加強(qiáng)鍛煉；圖ID和IE顯示了合適的脊柱加強(qiáng)鍛煉；圖IF至IH顯示了合適的髖加強(qiáng)鍛太東。
實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例1通過如下步驟來制備基礎(chǔ)產(chǎn)品，1)將全脂牛奶(12.5%DM，4%脂肪)和脫脂奶 (8%DM，1%脂肪)標(biāo)準(zhǔn)化成DM(菊粉除外)中16%乳脂，2)加入CaCO3、MgCO3、維生素A-醋 酸酯、維生素D3-油、維生素K2-油(MK-7-MK13)和卵磷脂，和3)通過蒸發(fā)將該混合物濃縮， 接著通過已知方法在輪式干燥器上干燥，以形成粉末。將所獲得的基礎(chǔ)粉末與干形式的維 生素和礦物質(zhì)預(yù)混物混合。通過干混給該產(chǎn)品進(jìn)一步添加7.5g菊粉/100g。最終產(chǎn)品每 IOOg包含:29%蛋白質(zhì)，14. 7%脂肪，39. 碳水化合物(乳糖)，7. 5%菊粉和1079mgCa, 152mg Mg，375IU D3 和 160mcg K2。將終產(chǎn)品溶于水中(25g/200ml)，并且特別適于絕經(jīng)后的婦女，以每日一份來提{共。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例2通過將液體去除礦物質(zhì)的乳清(28% DM，3. 7%蛋白質(zhì)，23. 8%乳糖，0.29%脂 肪)、酪蛋白水解產(chǎn)物(38-40° DH，87%蛋白質(zhì))、乳脂、乳酸鈣、酪酸鈣、MgCO3、維生素A-醋 酸酯、維生素D3-油、維生素K2-油(MK-7-MK13)和卵磷脂混合來制得基礎(chǔ)產(chǎn)品，以提供1的 乳清蛋白與酪蛋白比例和DM中16%的脂肪含量(益生元除外)。通過蒸發(fā)將該混合產(chǎn)品 濃縮，并通過已知方法在輪式干燥器上干燥，以形成粉末。將獲得的基礎(chǔ)產(chǎn)品與干形式的維 生素和礦物質(zhì)預(yù)混物混合，并與唾液酸_乳糖相結(jié)合。終產(chǎn)品每100克包含29%蛋白質(zhì)， 14. 7%脂肪，39. 碳水化合物(乳糖)，7. 5%唾液酸乳糖和1079mg Ca, 152mg Mg，375IU D3 禾口 160mcg K2。將終產(chǎn)品溶于水中(25g/100ml)。以每日一次一份來提供該產(chǎn)品，并且特別適于在 應(yīng)激狀況下習(xí)慣食用乳制品的絕經(jīng)后婦女，并且還刺激腸維生素K2產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例3按照實(shí)施例2中所述的制備產(chǎn)品，但替代唾液酸_乳糖，加入了唾液酸_乳糖和乳 糖寡聚糖(GOS)的混合物。終產(chǎn)品每IOOg包含29%蛋白質(zhì)，14. 7%脂肪，39. 碳水化合 物(乳糖)，2. 5%唾液酸乳糖，5% GOS 和 1079mg Ca, 152mg Mg，375IU D3 和 160mcg K2。將終產(chǎn)品溶于水中(25g/100ml)。以每日一次一份來提供產(chǎn)品，并且特別適于在應(yīng) 激狀況下的絕經(jīng)后婦女，并且還刺激腸維生素K2產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例4按照實(shí)施例2中所述的制備產(chǎn)品，但替代唾液酸_乳糖，加入了唾液酸_乳糖和果 糖寡聚糖(FOS)的混合物。終產(chǎn)品每100克包含29%蛋白質(zhì)，14. 7%脂肪，39. 碳水化 合物(乳糖)，2. 5%唾液酸乳糖，5% FOS 和 1079mg Ca, 152mg Mg，375IU D3 和 160mcg K2。將終產(chǎn)品溶于水中(25g/100ml)。以每日一次一份來提供產(chǎn)品，并且特別適于在應(yīng) 激狀況下的絕經(jīng)后婦女，并且還刺激腸維生素K2產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例5
通過將去除礦物質(zhì)的水解甜乳清(28% DM，3. 7%肽，23. 8%乳糖，0.29%脂肪， 5° DH)與脂肪的植物來源混合，并結(jié)合魚油(12% DHA，18% EPA)，此外，還含有檸檬酸鈣、 MgCO3、維生素A-醋酸酯、維生素D3-油、維生素K2-油(MK-7-MK13)和卵磷脂。將該混合物 濃縮并通過已知方法在輪式干燥器上干燥，以形成粉末。將所獲得的具有16%脂肪的基礎(chǔ) 粉末與干形式的維生素和礦物質(zhì)預(yù)混物混合，并與菊粉相結(jié)合。終產(chǎn)品每100克包含29% 蛋白質(zhì)，14. 7%脂肪，39. 碳水化合物(乳糖)，7. 5%菊粉和1079mg Ca, 152mg Mg，375IU D3,160mcg K2。將終產(chǎn)品溶于水中(25g/200ml)，并且特別適于有睡眠問題的絕經(jīng)后婦女。建議每 日服用一次該產(chǎn)品，優(yōu)選在晚上。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1制得基礎(chǔ)產(chǎn)品，將低脂脫脂奶(9. 18% 0皿，3.57%蛋白質(zhì)，4.8%乳 糖，0. 07%脂肪)和去除礦物質(zhì)的乳清混合，以標(biāo)準(zhǔn)化至DM中的蛋白質(zhì)含量為31. 5% )。 此外，加入醋酸鈣和MgC03。在濃縮處理過程中，加入脂質(zhì)級(jí)分(含有維生素D3-油，維生素 K2-油(MK-7-MK13)和磷脂)，然后噴霧干燥。將所獲得的粉末與F0S、干形式的維生素和 礦物質(zhì)預(yù)混物混合。終產(chǎn)品每100克包含31. 5%蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，48%碳水化合物，10% FOS 禾口 1079mg Ca,152mgMg,375IU D3,160mcg K2。將終產(chǎn)品溶于水中(25g/200ml)。以每日一次一份來提供該產(chǎn)品，并且特別適于低 脂膳食的絕經(jīng)后婦女。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例7通過溶解無脂奶干物質(zhì)(40%蛋白質(zhì)，52%乳糖，8%礦物質(zhì))、乳脂、香草、CaC03、 MgHPO4、維生素C、維生素K2-油(MK7-13)、維生素D3-油、檸檬酸鈉、FPS和穩(wěn)定劑來制備即 飲產(chǎn)品。通過已知技術(shù)將該產(chǎn)品均質(zhì)和滅菌。終產(chǎn)品每200ml包含7g蛋白質(zhì)，9. 4g乳糖， 3g 脂肪，2g FPS，0. 006g 香草，40mcg K2，200IU D3，300mg Ca, 55mg Mg 和 60mg 維生素 C。該產(chǎn)品特別為青少年和絕經(jīng)后婦女而制備的，并且建議以每日一份來使用。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例8通過使用全脂奶和脫脂奶以及嗜熱酸奶培養(yǎng)物的混合物來制備富含維生素K2的 酸奶。此外，加入維生素K2-油(MK7-13)、維生素D3-油、CaPO4, MgPO4和GOS0終產(chǎn)品每 100克含有2g乳脂，4. 4g蛋白質(zhì)，8. 9克無脂乳固體(40%蛋白質(zhì)，52%乳糖，8%礦物質(zhì))， 2g G0S，200mg Ca,55mg Mg,2. 5mcg D3 禾口 80mcg K2。該產(chǎn)品特別為不能耐受或不喜歡未發(fā)酵甜奶的那些人而制備的。建議該產(chǎn)品每日
食用一次。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例9通過使用全脂奶和選定的高產(chǎn)Κ2-乳酸細(xì)菌的酸奶培養(yǎng)物來生產(chǎn)富含維生素 Κ2-的酸奶。此外，加入維生素Κ2-油(ΜΚ7-13)、維生素D3-油、MgPO4和無脂乳固體(40% 蛋白質(zhì)，52%乳糖和8%礦物質(zhì)(其中特別是乳鈣)和G0S。終產(chǎn)品每100克含有3g乳脂， 4. 6g 乳蛋白，4. 6g 碳水化合物，2g G0S，175mg Ca, 55mg Mg，2. 5mcg D3 和 80mcg K2。該產(chǎn)品的特征在于較高的天然維生素Κ2含量，特別是ΜΚ-8，并且是刺激腸維生素 Κ2產(chǎn)生的載體。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例10
按照實(shí)施例9制備產(chǎn)品，但使用唾液酸_乳糖替代G0S。此外，使選定的酸奶混合 物進(jìn)一步富含丙酸桿菌(FF7645)。終產(chǎn)品每100克含有3g乳脂，4. 6g乳蛋白，4. 6g碳水 化合物，2g 唾液酸-乳糖，175mg Ca，55mg Mg，2. 5mcg D3 和 80mcg K2。該產(chǎn)品的特征在于較高天然含量的維生素Κ2，特別是ΜΚ-8和ΜΚ-10，并且還是刺 激腸維生素Κ2產(chǎn)生的載體。建議該產(chǎn)品以每日一份來使用。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例11按照實(shí)施例9制備產(chǎn)品，但使用唾液酸_乳糖結(jié)合G0S，替代僅有的G0S。終產(chǎn)品每 100克含有:3g乳脂，4. 6g乳蛋白，4. 6g碳水化合物，Ig唾液酸-乳糖，Ig GOS，175mg Ca, 55mg Mg,2. 5mcg D3 禾口 80mcg K2。該產(chǎn)品的特征在于較高天然含量的維生素Κ2，特別是ΜΚ-8，并且還是刺激腸維生 素Κ2產(chǎn)生的載體。建議該產(chǎn)品以每日一份來使用。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例12按照實(shí)施例9制備產(chǎn)品，但使用唾液酸_乳糖結(jié)合F0S，替代僅有的G0S。終產(chǎn)品每 100克含有:3g乳脂，4. 6g乳蛋白，4. 6g碳水化合物，Ig唾液酸-乳糖，Ig FOS，175mg Ca, 55mg Mg,2. 5mcg D3 禾口 80mcg K2。該產(chǎn)品的特征在于較高天然含量的維生素Κ2，特別是ΜΚ-8，并且還是刺激腸維生 素Κ2產(chǎn)生的載體。建議該產(chǎn)品以每日一份來使用。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例13按照實(shí)施例9制備產(chǎn)品，但使用唾液酸_乳糖結(jié)合FPS，替代僅有的G0S。終產(chǎn)品每 100克含有:3g乳脂，4. 6g乳蛋白，4. 6g碳水化合物，Ig唾液酸-乳糖，Ig FPS，175mg Ca, 55mg Mg,2. 5mcg D3 禾口 80mcg K2。該產(chǎn)品的特征在于較高天然含量的維生素Κ2，特別是ΜΚ-8，并且還是刺激腸維生 素Κ2產(chǎn)生的載體。建議該產(chǎn)品以每日一份來使用。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例14制備低脂新鮮干酪產(chǎn)品，每100克含有IOg乳蛋白，3. 5g碳水化合物和8%脂肪。 在攪拌下，每100克該產(chǎn)品，無菌地加入3g碾碎的蛋殼(作為Ca和Mg源)，2g GOS, 120mg Mg (作為MgPO4鹽)，IOOmcg維生素K2-油(MK7-13)和5mcg維生素D3油，直至獲得良好口 味的均勻產(chǎn)品。然后，用由此制得的產(chǎn)品裝滿一份包裝。該產(chǎn)品通常用于50+年齡范疇，證明了對(duì)骨骼代謝有作用。建議每日食用該產(chǎn)品 一次，優(yōu)選在晚上。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例15按照實(shí)施例1制備產(chǎn)品，但2. 6g菊粉由蝦青素和魚油脂肪酸干混物的組合物替 代，而CaC03由碾碎的蛋殼粉替代。終產(chǎn)品每100克包含29%蛋白質(zhì)，14. 7%脂肪，39. 1% 碳水化合物(乳糖)，4. 9g菊粉，3g碾碎的蛋殼粉，16mg蝦青素，160mg 二十二碳六烯酸， 40mg 二十碳五烯酸，和 1070mg Ca, 152mg Mg，375IU D3，禾口 160mcg K2。將終產(chǎn)品溶于水中(25g/200ml)。將該產(chǎn)品設(shè)計(jì)為每日食用一次，并且特別設(shè)計(jì)由 患有關(guān)節(jié)病或產(chǎn)生關(guān)節(jié)病的危險(xiǎn)增加的那些人食用。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)施例16根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，使用產(chǎn)K2丙酸細(xì)菌、低-pH乳鈣制劑、MgP04、維生素D3-油和GOS來生產(chǎn)E_enthaler樣干酪。終產(chǎn)品每100克包含29g蛋白質(zhì)，30g脂肪，2g GOS, IlOOmg Ca,115mg Mg,130mcgK2,5mcg D3。通常產(chǎn)生該產(chǎn)品用于液體乳制品食用少的那些人，并且優(yōu)選在早餐或午餐過程中 食用兩片。實(shí)施例17維生素Kl和K2維生素的出現(xiàn)和清除在實(shí)驗(yàn)室中，由12名成年志愿者(20-45歲的年齡)口服食用富含維生素Kl和維 生素K2(MK-7、9和10)的一份酪乳，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)早餐。酪乳每份含有約100 μ g每種維生素K。就在補(bǔ)充之前(T = 0)和補(bǔ)充之后的2、 4、6、8和24小時(shí)時(shí)采取血樣。在研究階段的過程中，志愿者留在實(shí)驗(yàn)室里，并接受維生素K 非常受限的相同膳食。按照 Schurgers LJ & Vermeer C 所述的測(cè)量血i青中的維生素 K。(Determination of phylloquinone and menaquinones in food :effectof food matrix on circulating vitamin K concentrations (食物中的葉綠醌和甲基萘醌的測(cè)定食物基質(zhì)對(duì)循環(huán)維生素 K濃度的作用).Haem0StaSiS. 2000 ；30 :298_307)。簡(jiǎn)而言之，用己烷提取樣品，并在硅膠 柱上純化后，使用反相柱以及在線鋅降低和熒光檢測(cè)，通過高性能液相色譜(HPLC)進(jìn)行分 析。將維生素Kl-25(含有5個(gè)類異戊二烯殘基的合成形式的維生素Kl)用作內(nèi)標(biāo)。所獲 得的數(shù)據(jù)顯示于圖1中。數(shù)據(jù)表明Κ2維生素以較高的水平與Kl 一樣快地被吸收至人的血液中。此外，數(shù)據(jù) 還表明類異戊二烯殘基鏈越長(zhǎng)，血液中的峰水平越高，并且在24小時(shí)后的水平也較高。在 24小時(shí)后，沒有返回到基線值，維生素Kl除外。實(shí)施例18推薦優(yōu)選每日攝入實(shí)施例1至17任一個(gè)的營(yíng)養(yǎng)組合物，并結(jié)合身體鍛煉，如針對(duì) 骨折和/或易受關(guān)節(jié)病攻擊的骨骼和關(guān)節(jié)如脊柱、髖和膝的加強(qiáng)的身體鍛煉。參見附圖2， 其中這類鍛煉的合適實(shí)例如下列出。膝
11鍛煉簡(jiǎn)短描述原因圖2A. 抬高 將你的腿向上抬坐在書桌后面時(shí)，伸展一條 腿，略微彎曲，并將其抬起 離開地面約25cm。使用另一 條腿重復(fù)鍛煉。刺激了大腿的前部肌肉 (如四頭肌)，其與膝 連接。該鍛煉支持了膝 穩(wěn)定性。圖2B. 推動(dòng) 將你的腳后跟推地 毯坐在書桌后面時(shí)，伸展一條 腿，并略微彎曲。將腳后跟 推地毯，同時(shí)向后滑向椅子。 使用另一條腿重復(fù)鍛煉。刺激了大腿的后部肌肉 (如腿筋)，其與膝連 接，以提高穩(wěn)定性。圖2C. 跨步 向前站直，膝略微彎曲，挺直后 背。將右腳向前跨出一大步， 左腳腳尖保持在地面上。將 手放在前面的膝上并略向前 傾，將體重放在該膝上。保壓縮負(fù)載，以刺激軟骨 流體流動(dòng)，以提高營(yíng)養(yǎng) 物質(zhì)供應(yīng)至軟骨細(xì)胞。
持該姿勢(shì)3秒中。用另一條
_腿重復(fù)鍛煉。_脊柱鍛煉簡(jiǎn)短描述原因圖2D. 滑行 在豎直位置滑行跳盡管膝略有彎曲，但保持 后背挺直，手放在臀部上 并向前轉(zhuǎn)動(dòng)骨盆。向側(cè)面 移步或跳躍，將重心放在 該腳上。保持該姿勢(shì)3秒 鐘。用另一條腿重復(fù)鍛煉。脊柱的高沖擊壓縮負(fù) 載，和平衡的提高，以 刺激骨密度的保持和防 止跌倒。圖2E. 步行 走樓梯在走樓梯時(shí)，保持身體直 立，并且膝略微彎曲。下 樓尤為有效。脊柱的垂直壓縮負(fù)栽， 以刺激脊拄結(jié)構(gòu)的保 持。髖
鍛煉簡(jiǎn)短描述原因圖2F. 跳躍兩條腿一起跳，約20cm 高，前腳掌著地(“和彈 簧跳一樣”)。重復(fù)該鍛 煉約20次。髖的垂直壓縮負(fù)載，以 刺激和保持髖的結(jié)構(gòu)， 使得髖盡可能的強(qiáng)壯。圖2G. 括尚 平躺，并抬起腿平躺，抬起一條腿，并略 微彎曲，形成約45°的角。 接著，從這個(gè)位置將腿緩 慢抬高至約20-30cm,并 返回起始位置。用另一條 腿重復(fù)該鍛煉。刺激髖的肌肉，并且由 于這些力，刺激了特定 方向的骨形成(結(jié)構(gòu))。圖2H. 側(cè)舉以合適的位置側(cè)躺。接觸 地板的那條腿略彎。抬起訓(xùn)練臀部和髖肌肉，并 且由于這些力，刺激了
1權(quán)利要求
一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含a)一種或多種奶衍生的級(jí)分和/或成分；b)任選一種或多種益生元；c)任選一種或多種鈣和/或鎂鹽；和d)包含7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2(甲基萘醌)(MK 7至MK 13)。
2.一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含a)一種或多種奶衍生的級(jí)分和/或成分；b)一種或多種益生元；c)一種或多種鈣和/或鎂鹽；和d)包含7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2(甲基萘醌)(MK-7至MK-13)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的營(yíng)養(yǎng)組合物，包含一種或多種奶衍生的級(jí)分和一種 或多種奶衍生的成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中一種或多種奶衍生的級(jí)分選自脫脂 奶、全脂奶、部分脫脂奶、酪乳、干酪、酸奶、通過奶和/或脫脂奶的微濾獲得的級(jí)分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中一種或多種奶衍生的成分選自乳清 蛋白衍生物、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白、酪蛋白、酪蛋白-配糖巨肽、乳蛋白的水解產(chǎn)物、 酪蛋白水解產(chǎn)物、乳清蛋白水解產(chǎn)物和乳糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中一種或多種益生元選自菊粉、FPS、 FOS、G0S、果糖-寡糖、角豆膠，或含有唾液酸的化合物，含有唾液酸的碳水化合物和唾液酸 乳糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中包含7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維 生素K2 (甲基萘醌)(ΜΚ-7至ΜΚ-13)至少部分作為Κ2油來提供。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中包含7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維 生素K2 (甲基萘醌)(ΜΚ-7至ΜΚ-13)至少部分作為活或死細(xì)菌的成分來提供。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中包含7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維 生素K2 (甲基萘醌)(ΜΚ-7至ΜΚ-13)至少部分作為裂解細(xì)菌的成分來提供。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中鈣源是碾碎的蛋殼粉，和或具有PH < 6的乳鈣制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含e)脂質(zhì)級(jí)分。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中脂質(zhì)級(jí)分包含動(dòng)物、植物、微生物脂肪和/或 磷脂的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中脂質(zhì)級(jí)分選自卵磷脂或磷脂級(jí)分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中卵磷脂級(jí)分是大豆衍生的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中磷脂級(jí)分是奶衍生的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含f)一種或多種微生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中一種或多種微生物選自產(chǎn)維生素K的乳酸細(xì)菌和產(chǎn)丙酸的細(xì)菌。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中微生物是乳酸乳球菌乳脂亞種(Lactococcus lactis ssp cremoris)TsH473。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中微生物是丙酸桿菌(Propionibacterium) FF7645。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中微生物是乳酸乳球菌乳脂亞種 TsH473和丙酸桿菌FF7645。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含g) 一種或多種鈣吸收、骨合成或恢復(fù)化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中一種或多種鈣吸收、骨合成或恢復(fù)化合物選 自二膦酸鹽、酪蛋白磷酸肽、大豆異黃酮和維生素D。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物，每日劑量包含50至150微克含有7至 13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2 (甲基萘醌)(MK-7至MK-13)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物用于制備預(yù)防或治療特定骨骼和關(guān)節(jié)病 癥的藥物的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中該病癥為骨質(zhì)疏松。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中該病癥是關(guān)節(jié)病。
27.根據(jù)權(quán)利要求24至26任一項(xiàng)的用途，其中治療進(jìn)一步包括身體鍛煉。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中身體鍛煉針對(duì)選自脊柱、膝、關(guān)節(jié)和髖的一個(gè)或多個(gè) 身體骨骼結(jié)構(gòu)。
29.治療患有骨骼病癥或處于骨骼病癥風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體的方法，其包括a)每日攝入一次根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的營(yíng)養(yǎng)組合物；b)身體鍛煉。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中骨骼病癥是骨質(zhì)疏松。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中骨骼病癥是關(guān)節(jié)病。
32.根據(jù)權(quán)利要求29至31任一項(xiàng)的方法，其中身體鍛煉針對(duì)選自脊柱、膝、關(guān)節(jié)和髖的 一個(gè)或多個(gè)身體骨骼結(jié)構(gòu)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療骨骼病癥(特別是骨丟失，如骨質(zhì)疏松)的方法和組合物。本發(fā)明尤其涉及優(yōu)選補(bǔ)充了益生元和單獨(dú)的維生素K2源的奶基營(yíng)養(yǎng)組合物，以及使用該營(yíng)養(yǎng)組合物用于治療或預(yù)防骨骼病癥(尤其是骨丟失，如骨質(zhì)疏松)的方法。本發(fā)明的組合物包含一種或多種奶衍生的級(jí)分和/或成分；優(yōu)選一種或多種益生元；優(yōu)選一種或多種鈣和/或鎂鹽；和包含7至13個(gè)類異戊二烯殘基的維生素K2(甲基萘醌)(MK-7至MK-13)。
文檔編號(hào)A23L1/304GK101969792SQ200980106383
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月28日
發(fā)明者A·斯扎弗絲瑪, C·格拉斯, E·G·H·M·萬登赫韋爾 申請(qǐng)人:菲仕蘭產(chǎn)品有限責(zé)任公司