專利名稱：一種酶催化一鍋法合成青霉素類抗生素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青霉素類抗生素的制備方法，尤其涉及一種在含少量水的 有機(jī)溶劑/緩沖鹽介質(zhì)中酶催化一鍋法合成青霉素類抗生素的方法。
背景技術(shù)：
目前，工業(yè)上半合成的青霉素類抗生素如氨爺西林、阿莫西林、頭孢 克洛、頭孢氨節(jié)及頭孢羥氨節(jié)都是通過化學(xué)方法制備的，反應(yīng)過程中涉及 到側(cè)鏈的保護(hù)、羧基的活化、縮合反應(yīng)和側(cè)鏈的去保護(hù)等眾多化學(xué)反應(yīng)步 驟，因此生產(chǎn)過程中三廢排放量大，嚴(yán)重污染環(huán)境。
近幾年來，已有很多文獻(xiàn)報(bào)道采用酶法來制備卩-內(nèi)酰胺抗生素，該
方法的突出優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)步驟少，條件溫和，能耗低，同時(shí)避免使用各種 保護(hù)試劑和有毒溶劑，對(duì)環(huán)境的污染小。
在酶法合成p -內(nèi)酰胺抗生素的研究取得一定的進(jìn)展以后，人們開始 關(guān)注合成效果上的提高，特別是合成產(chǎn)率與合成水解的比值這兩個(gè)方面的 提高。
J. Mol. Cat. B: Enzym.中報(bào)道了 一種在有機(jī)溶劑/水的雙相體系中酶促
合成頭孢唑啉的方法(J. Mol. Cat. B: Enzym. 2000, 9， 275 )。其中，乙酸
乙酯和四氯化碳的引入能夠有效地抑制產(chǎn)物和原料的水解從而提高了合 成的產(chǎn)率和合成水解比值。
專利申請(qǐng)WO 9920786中公開了一種酶促合成頭孢菌素的方法，將底 物母核通過pH調(diào)節(jié)，使其達(dá)到過飽和濃度，在青霉素?；缸饔孟?，與 相應(yīng)側(cè)鏈酰胺縮合，得到產(chǎn)品。這種方法比不將底物母核調(diào)到過飽和濃度， 轉(zhuǎn)化率高10%左右，但是其側(cè)鏈與母核摩爾比不大于2.5。
美國(guó)專利US 6048708中公開了一種酶促合成卩-內(nèi)酰胺抗生素的方法，該方法使抗生素母核與酰基供體的濃度在反應(yīng)過程中 一直保持在一個(gè)
比較高的水平上(飽和濃度的70%甚至85%以上)，反應(yīng)至少5個(gè)小時(shí)， 能夠提高母核的轉(zhuǎn)化率。
J, Chem. Technol. Biotechnol.中報(bào)道了在氨節(jié)西林的合成當(dāng)中引入乙 二醇作為混合溶劑，改變了原料的pKa值達(dá)到抑制水解的效果從而提高了 合成的產(chǎn)率(J. Chem. Technol. Biotechnol. 2003， 78， 431 )。
另外，專利CN 1265706， CN 1144274， CN 1572873, WO 9704086 和US 5525483分別公開了涉及到水溶液介質(zhì)中高底物濃度下，以及新的 固定化青霉素G?；复呋潞铣?3 -內(nèi)酰胺抗生素的方法。
在上述方法中，用于合成青霉素類抗生素的原料基本上都是青霉素的 母核，具體地說就是采用6-氨基青霉烷酸(6-APA)作為反應(yīng)的起始原料。 這種原料一般是通過酶法或者化學(xué)方法裂解青霉素來得到的，其反應(yīng)式可 表示如下
裂解所得的6-APA通過結(jié)晶分離以后才能夠作為原料用于下游的合 成，會(huì)增加整個(gè)酶法合成的步驟。
一鍋法合成是近年來化學(xué)合成研究的熱點(diǎn)之一 ，如能將一鍋法合成51 入到P-內(nèi)酰胺類抗生素酶促合成中可以有效地避免中間產(chǎn)物(抗生素母 核)的分離而直接將其原位應(yīng)用于下游的合成，這樣就能夠明顯簡(jiǎn)化整個(gè) 合成過程，降低成本。
Tetrahedron. Lett中報(bào)道的新型化學(xué)酶法合成頭孢唑啉的方法 (Tetrahedron. Lett. 1997， 38, 4693 )，以頭孢菌素C為起始原料，在水溶 液中，經(jīng)三步酶法和一步化學(xué)法合成頭孢唑啉，不需要分離純化中間體， 每步酶法的收率接近100%。
Biotechnol. Bioeng中報(bào)道了兩步 一鍋法制備頭孢氨節(jié)的方法
5(Biotechnol. Bioeng. 2002， 79, 356 )，將1 ， 5-二羥基萘加至反應(yīng)液，與頭 孢氨節(jié)一起結(jié)晶，這使頭孢氨節(jié)濃度很低，避免了水解，收率為79%。
中國(guó)專利200510011635.2中公開了一種在水或水/醇的混合介質(zhì)中采 用"一鍋法"合成P-內(nèi)酰胺類抗生素的方法，采用水或含大量水的水與醇混 合物(其中水的重量百分含量為50- 100%)的均相反應(yīng)體系來實(shí)現(xiàn)卩-內(nèi) 酰胺類抗生素的合成，取得了一定效果。
但是上述方法中由于反應(yīng)體系含的水量較大，反應(yīng)過程中?；w側(cè) 鏈和產(chǎn)物的水解仍然難以控制，產(chǎn)率有待于進(jìn)一步提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 一種在含少量水的有機(jī)溶劑/緩沖鹽介質(zhì)中酶催化一鍋 法合成青霉素類抗生素的方法，該方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、副產(chǎn)物少。
一種在有機(jī)溶劑/緩沖鹽介質(zhì)中酶催化一鍋法合成青霉素類抗生素的 方法，包括將結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物、結(jié)構(gòu)式(IV)所示的酰化試 劑、緩沖鹽水溶液和有機(jī)溶劑混合構(gòu)成反應(yīng)體系，加入青霉素酰化酶后在 5 55。C反應(yīng)10~48小時(shí)，制得結(jié)構(gòu)式(I)所示的青霉素類抗生素；其 反應(yīng)方程式如下
RCONHi
-s,
NH2
R2 IT 嚴(yán)2 H
(IV) IV
青霉素酰化酶 o<
eQQRl水/有機(jī)溶劑 fc00H (II) (I>
其中，R為芐基；
Ri為金屬離子、氫、C「Q烷基、未取代的烯基、取代的烯基、4~ 6元環(huán)基或4 ~ 6元雜環(huán)基；
R2為未取代的6元環(huán)基、取代的6元環(huán)基、未取代的6元雜環(huán)基或取 代的6元雜環(huán)基；
R3為C廣C4烷氧基、氨基、氧乙烯基、烷基取代氧乙烯基或肟基。
6作為優(yōu)選，R^中，所述的金屬原子為鉀、鈉或鋰； 所述的C廣C4烷基為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁 基或叔丁基；
所述的取代的烯基為l-氯-丙烯基； 所述的未取代的烯基為乙烯基、丙烯基或l-丁烯基； 所述的4 ~ 6元環(huán)基為苯基或?qū)αu基苯基；
所述的4 6元雜環(huán)基為1，2,3-三唑基、5-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基硫亞 曱基或1,2，3-三唑-4-基^ 危亞曱基。
R2為苯基或?qū)αu基苯基。
R3中，烷基取代氧乙烯基為異丙烯氧基； 將基為丙酮將基。
所述的有機(jī)溶劑在反應(yīng)體系中的體積百分含量為50%~98%，優(yōu)選 80%~98%。由于增加有機(jī)溶劑的含量有助于增加反應(yīng)底物的溶解性，同 時(shí)少量水存在的有機(jī)溶劑/緩沖鹽體系能夠有效地提高酶的活性，利于反應(yīng) 進(jìn)行，提高產(chǎn)率。
所述的有機(jī)溶劑選自C廣Q的一元醇、乙二醇、丙三醇、二曱基亞 砜、N, N-二甲基曱酰胺、二氧六環(huán)、曱酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸庚酯、乙酸癸酯、Q Cu)烷烴、環(huán)己烷中的 一種或多種。
所述的C廣C8的一元醇優(yōu)選異丙醇、叔丁醇、叔戊醇、2， 2-二曱基 -l-丙醇、2-甲基-l-丙醇中的一種或多種。
所述的緩沖鹽水溶液用于控制反應(yīng)體系的pH值為6~10。用緩沖鹽 水溶液可以直接控制反應(yīng)體系的pH值，不必在反應(yīng)過程中重新對(duì)反應(yīng)體 系的pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，方便操作且更利于反應(yīng)的進(jìn)^f亍。
所述的緩沖鹽水溶液可選用本領(lǐng)域常用的緩沖鹽溶液，如磷酸鹽緩沖 溶液、草酸鈉-檸檬酸緩沖溶液、三羥曱基氨基甲烷(Tris)-鹽酸緩沖溶液、 硼砂-硼酸緩沖溶液、廣泛緩沖鹽溶液或巴比妥-鹽酸緩沖鹽溶液；其中， 鹽類含量不超過100mmol/L。由于本反應(yīng)體系中水含量較低，鹽類含量超的廣泛緩沖鹽溶液，其主 要成分為檸檬酸、巴比妥鈉和硼酸。結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物與結(jié)構(gòu)式(IV)所示的?；噭┯昧繚M足 化學(xué)反應(yīng)方程的摩爾比即可， 一般結(jié)構(gòu)式(IV)所示的?；噭┑挠昧靠?適當(dāng)加大，以使結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物反應(yīng)完全，為了保證?；噭?能夠得到更經(jīng)濟(jì)合理的利用，節(jié)約成本，結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物與結(jié) 構(gòu)式(IV)所示的?；噭┑哪柋葍?yōu)選為1: 1 ~ 10。結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物在反應(yīng)體系中的含量?jī)?yōu)選為50 - 800 mmol/L。若含量低于50mmol/L，反應(yīng)體系中底物濃度過低，產(chǎn)率較低， ?；噭┧鈬?yán)重。若含量高于800mmol/L,反應(yīng)體系中底物的溶解度降 低，不利于該反應(yīng)的進(jìn)行。本發(fā)明方法中反應(yīng)原料及生成的反應(yīng)物，在反應(yīng)體系中有部分是以固 體的形態(tài)存在的，在一些情況下反應(yīng)期間的反應(yīng)混合物將是槳液，反應(yīng)混 合物中的工業(yè)鹽和?；噭┰谌芙鉅顟B(tài)和任意的沉淀狀態(tài)下的總含量，通 常維持在某一濃度，這樣做是防止反應(yīng)混合物的粘度變得太高導(dǎo)致反應(yīng)的 效果變差。因此，在本發(fā)明中，最好是保持工業(yè)鹽和?；噭┰谌芙鉅顟B(tài) 和任意的沉淀狀態(tài)下的總含量都不超過800mmol/L反應(yīng)體系，優(yōu)選是不 超過300mmol/L反應(yīng)體系。本發(fā)明方法使用的青霉素酰化酶選用本領(lǐng)域合成青霉素類抗生素常 用的青霉素?；讣纯?，可采用市售的游離或固定化的青霉素?；?，優(yōu) 選固定化的青霉素?；?，例如湖南福來格生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的商品 名為固定化青霉素G?；窱PA-750的酶。所用的青霉素?；敢话闶且?大腸埃希氏菌、馬氏醋桿菌、柑桔黃單胞菌、巨大芽孢桿菌或糞產(chǎn)4^菌為 出發(fā)菌制得的。通常地，本發(fā)明方法中的反應(yīng)溫度優(yōu)選10°C~45°C,反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選 10 ~ 24h,以便合成反應(yīng)取得更加滿意的效果。適宜的酶濃度通常用活性單位IU (IU == —個(gè)酶活性單位)表示，本濃度為10~300 IU / ml反應(yīng)體系，優(yōu)選為30 100IU /ml反應(yīng)體系。?；噭┯捎诤邪被?，在化學(xué)合成時(shí)得到的產(chǎn)物通常都是胺鹽，如 鹽酸鹽或^e克酸鹽的形式。本發(fā)明采用的酰化劑優(yōu)選非鹽形式的?；噭┗?按本領(lǐng)域現(xiàn)有常規(guī)方法脫鹽處理的?；噭?。本發(fā)明反應(yīng)是以有機(jī)溶劑/緩沖鹽水溶液作為反應(yīng)介質(zhì)，首先結(jié)構(gòu)式 (II)所示的化合物在青霉素?；复呋?，水解得到結(jié)構(gòu)式(III)所示 的化合物，然后與結(jié)構(gòu)式(IV)所示的?；噭┌l(fā)生酰胺化反應(yīng)，得到結(jié) 構(gòu)式(I)所示的青霉素類抗生素，反應(yīng)的過程可以簡(jiǎn)單表示如下本發(fā)明具有如下有益效果(1)直接采用工業(yè)上普遍使用的青霉素G及其鹽作為反應(yīng)原料，在 反應(yīng)的過程中沒有進(jìn)行中間產(chǎn)物的分離和提純，極大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，可 以非常有效地減少"敬入，降低生產(chǎn)成本。(2 )本發(fā)明方法反應(yīng)過程中產(chǎn)生的苯乙酸能選擇性的抑制青霉素酰 化酶對(duì)?；噭┖彤a(chǎn)物的水解作用，提高反應(yīng)產(chǎn)率及合成/水解比值。(3) 與純水介質(zhì)的一鍋法相比，有機(jī)溶劑有助于提高酶合成活性同 時(shí)抑制青霉素?；笇?duì)?；噭┖彤a(chǎn)物的水解作用，從而提高產(chǎn)率。(4) 催化劑青霉素?；傅幕厥张c重復(fù)利用效率高，進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1在正己烷/緩沖鹽體系中以D-苯基甘氨酸甲酯(D-PGM)和青霉素G鉀鹽制備氨爺西林將6.138克青霉素G鉀鹽(16.5 mmol)加入到濃度為50 mmol/L的 磷酸二氫鉀」疇酸氫二鉀緩沖溶液(pH 7.0 )中形成總體積30ml的混合物。 然后，加入3.652克D-PGM (22 mmol), 80ml的正己烷，20克(2400IU) 的青霉素G?；冈?5。C的溫度下進(jìn)行?；?，反應(yīng)18小時(shí)以后，氨芐西 林的產(chǎn)率達(dá)到70%,合成產(chǎn)物氨節(jié)西林和水解產(chǎn)物D-苯基甘氨酸的摩爾 比選擇性為U: 1。實(shí)施例2在正己烷/緩沖鹽體系中以D-對(duì)羥基苯基甘氨酸甲酯(D-HPGM)和 青霉素G鉀鹽制備阿莫西林將3.72克青霉素G鉀鹽(lOmmol)加入到50 mmol/L的磷酸二氫鉀 -磷酸氫二鉀緩沖溶液(pH 8.0)中形成總體積10ml的混合物。然后，加 入5.46克D-HPGM ( 30mmo1 )， 90ml的正己烷，30克(3600IU)的青霉 素G酰化酶在25。C的溫度下進(jìn)行?；磻?yīng)25小時(shí)以后，阿莫西林的產(chǎn) 率達(dá)到80%，合成產(chǎn)物阿莫西林和水解產(chǎn)物D-對(duì)羥基苯基甘氨酸的摩爾 比選擇性為2:1。實(shí)施例3在乙酸甲酯/緩沖鹽體系中以D-PGM和青霉素G鉀鹽制備氨芐西林 將3.72克青霉素G鉀鹽(10 mmol)加入到20 mmol/L的硼砂-硼酸 緩沖溶液(pH 8.0 )中形成總體積5ml的混合物。然后，加入1.66克D-PGM (lOmmol), 95ml的乙酸曱酯,35克(4200IU)的青霉素G?；冈?0 。C的溫度下進(jìn)行酰化，反應(yīng)29小時(shí)以后，阿莫西林的產(chǎn)率達(dá)到85%，合 成產(chǎn)物氨芐西林和D-苯基甘氨酸的水解產(chǎn)物的摩爾比選擇性為2.5: 1。實(shí)施例4在乙二醇/緩沖鹽體系中以D-對(duì)羥基苯基甘氨酸乙酯和青霉素G鉀鹽制備阿莫西林將3.72克青霉素G鉀鹽(10 mmol)加入到40 mmol/L的硼砂-硼酸 緩沖溶液(pH 7.0)中形成總體積4ml的混合物。然后，加入4.20克0-對(duì)羥基苯基甘氨酸乙酯(20mmo1)， 96ml的乙二醇，30克(3600IU)的 青霉素G酰化酶在25。C的溫度下進(jìn)行酰化，反應(yīng)15小時(shí)以后，阿莫西林 的產(chǎn)率達(dá)到80%，合成產(chǎn)物阿莫西林和水解產(chǎn)物D-對(duì)羥基苯基甘氨酸的 摩爾比選擇性為2: 1。實(shí)施例5在丙三醇/緩沖鹽體系中以D-對(duì)羥基苯基甘氨酸甲酖胺和青霉素G鉀 鹽制備阿莫西林將3.72克青霉素G鉀鹽(lOmmol)加入到20 mmol/L的磷酸二氬鉀 -磷酸氬二鉀緩沖溶液(pH 6.5)中形成總體積10ml的混合物。然后，加 入5.43克D-對(duì)羥基苯基甘氨酸曱酰胺(30mmo1 )， 90ml的丙三醇，30克 (3600IU)的青霉素G?；?，將反應(yīng)的混合物至于35。C恒溫的培養(yǎng)箱 中振蕩，反應(yīng)16小時(shí)以后，阿莫西林的產(chǎn)率達(dá)到85%，合成產(chǎn)物阿莫西 林和水解產(chǎn)物D-對(duì)羥基苯基甘氨酸的摩爾比選擇性為1.8: 1。實(shí)施例6在二氧六環(huán)/緩沖鹽體系中以D-對(duì)羥基苯基甘氨酸乙烯酯和青霉素G 鉀鹽制備阿莫西林將3.72克青霉素G鉀鹽(lOmmol)加入到50 mmol/L的磷酸二氫鉀 -磷酸氬二鉀緩沖溶液(pH 7.5)中形成總體積10ml的混合物。然后，加 入6.21克D-對(duì)羥基苯基甘氨酸乙烯酯(30mmol)， 90ml的二氧六環(huán)，40 克(4800IU)的青霉素G?；福瑢⒎磻?yīng)的混合物至于29。C恒溫的培養(yǎng) 箱中振蕩，反應(yīng)28小時(shí)以后，阿莫西林的產(chǎn)率達(dá)到78%,合成產(chǎn)物阿莫 西林和水解產(chǎn)物D-對(duì)羥基苯基甘氨酸的摩爾比選擇性為3: 1。實(shí)施例7在乙二醇/乙酸乙酯/緩沖鹽體系中以D-苯基甘氨酸曱酯和青霉素G 鉀鹽制備氨千西林將3.72克青霉素G鉀鹽(lOmmol)加入到50 mmol/L的三羥曱基氨 基曱烷-鹽酸緩沖溶液(pH 7.0)中形成總體積10ml的混合物。然后，加 入4.98克D-苯基甘氨酸曱酯(30mmo1)， 40ml的乙二醇，50ml的乙酸乙 酯，40克(4800IU)的青霉素G?；?，將反應(yīng)的混合物至于2卯。C恒溫 的培養(yǎng)箱中振蕩，反應(yīng)17小時(shí)以后，氨千西林的產(chǎn)率達(dá)到85%，合成產(chǎn) 物阿莫西林和水解產(chǎn)物D-苯基甘氨酸的摩爾比選擇性為2.5: 1。
權(quán)利要求
1、一種酶催化一鍋法合成青霉素類抗生素的方法，包括將結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物、結(jié)構(gòu)式(IV)所示的?；噭⒕彌_鹽水溶液和有機(jī)溶劑混合構(gòu)成反應(yīng)體系，加入青霉素?；负笤?～55℃反應(yīng)10～48小時(shí)，制得結(jié)構(gòu)式(I)所示的青霉素類抗生素；其反應(yīng)方程式如下其中，R為芐基；R1為金屬離子、氫、C1～C4烷基、未取代的烯基、取代的烯基、4～6元環(huán)基或4～6元雜環(huán)基；R2為未取代的6元環(huán)基、取代的6元環(huán)基、未取代的6元雜環(huán)基或取代的6元雜環(huán)基；R3為C1～C4烷氧基、氨基、氧乙烯基、烷基取代氧乙烯基或肟基；所述的有機(jī)溶劑在反應(yīng)體系中的體積百分含量為50％～98％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑在反 應(yīng)體系中的體積百分含量為80% ~ 98%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑 選自d-Q的一元醇、乙二醇、丙三醇、二曱基亞砜、N， N-二曱基曱酰 胺、二氧六環(huán)、曱酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸庚酯、乙酸癸酯、C4 d()烷烴、環(huán)己烷中的一種或多種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的d C8的一元 醇為異丙醇、叔丁醇、叔戊醇、2, 2-二曱基-l-丙醇、2-曱基-l-丙醇中的一種或多種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的緩沖鹽水溶液為磷酸鹽緩沖溶液、草酸鈉-檸檬酸緩沖溶液、三羥曱基氨基曱烷(Tris)-鹽 酸緩沖溶液、硼砂-硼酸緩沖溶液、廣泛緩沖鹽溶液或巴比妥-鹽酸緩沖鹽 溶液；其中，鹽類含量不超過100 mmol/L。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于Ri中，所述的金屬離 子為鉀、鈉或鋰，所述的C廣C4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基或叔丁基，所述的取代的烯基為1-氯-丙烯基，所述的未 取代的烯基為乙烯基、丙烯基或l-丁烯基，所述的4-6元環(huán)基為苯基或 對(duì)羥基苯基，所述的4 6元雜環(huán)基為1,2，3-三唑基、5-曱基-l,3，4-噻二唑 -2-基硫亞甲基或1，2,3-三唑-4-基疏亞曱基；R2為苯基或?qū)αu基苯基；R3中，烷基取代氧乙烯基為異丙烯氧基，肟基為丙酮肟基。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于結(jié)構(gòu)式(II)所示的化 合物與結(jié)構(gòu)式(IV)所示的酰化試劑的摩爾比為1: 1 ~ 10。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于結(jié)構(gòu)式(II)所示的化 合物在反應(yīng)體系中的含量為50 ~ 800 mmol/L。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在有機(jī)溶劑/緩沖鹽介質(zhì)中酶催化一鍋法合成青霉素類抗生素的方法，包括將結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物、結(jié)構(gòu)式(IV)所示的酰化試劑、緩沖鹽水溶液和有機(jī)溶劑混合構(gòu)成反應(yīng)體系，加入青霉素?；负笤?～55℃反應(yīng)10～48小時(shí)，制得結(jié)構(gòu)式(I)所示的青霉素類抗生素；所述的有機(jī)溶劑在反應(yīng)體系中的體積百分含量為50％～98％。本發(fā)明酶催化合成青霉素類抗生素方法具有原料易得便宜、反應(yīng)步驟少、可以有效抑制青霉素?；傅乃饣钚浴⑸a(chǎn)成本低等特點(diǎn)，從而獲得更好的酶催化合成青霉素類抗生素方法。
文檔編號(hào)C12P37/00GK101659977SQ200910152438
公開日2010年3月3日 申請(qǐng)日期2009年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月14日
發(fā)明者起 吳, 杜莉莉, 林賢福 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)