防治動物上寄生蟲的組合產(chǎn)品的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?200780051800. 4 (PCT/EP2007/010981)、申請日為 2007 年 12 月14日的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及用于防治動物上的寄生蟲的新試劑（Mittel)，其包含制劑中的N-芳 基化挫和擬除蟲菊醋（Pyrethroid)，所述制劑包含脂肪族環(huán)狀碳酸醋和脂肪族環(huán)狀或非環(huán) 狀聚酸。
【背景技術(shù)】
[0003] N-芳基化挫類化合物及其良好的殺昆蟲和殺蛾活性從US2006014802A1、 W02005090313A1、FR2834288A1、W009828277、US06069157、W0200031043、DE19824487、 W009804530、W009962903、EP00933363、EP00911329、W009856767、US05814652、W009845274、 W09840359、W009828279、W009828278、DE19650197、W009824767、EP00846686、EP00839809、 W009728126、EP00780378、GB02308365、US05629335、W009639389、US05556873、EP00659745、 US05321040、EP00511845、EP-A-2：M119、EP-A-295117 和WO98/24769 中已知。盡管利用許 多N-芳基化挫結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)該應(yīng)用，在大多數(shù)適應(yīng)癥中，比較起來，有一種出色的結(jié)構(gòu)類型 顯示出最好的活性。1-[2,6-二氯-4-(S氣甲基）苯基]-3-氯基-4-[(S氣甲基）亞橫 酷基]-5-氨基化挫（INN:氣蟲臘)通常被認(rèn)為是運類化合物中防治大多數(shù)寄生蟲的最有效 的化合物。
[0004] N-芳基化挫類化合物已經(jīng)作為殺外寄生蟲藥上市超過10年了（化nter,J.S.， III,D.M.Keister和P.Jeannin. 1994.Fipronil:Anewcompoundforanimal health.Proc.Amer.Assoc.Vet.Parasito1. 39thAnn.Mtg.SanFrancisco,CA.第 48頁)。它們W良好的和廣譜的活性W及可接受的兼容性而聞名。眾所周知，現(xiàn)有的具有 高含量dee(Transcutol(乙二醇單乙基酸)）的制劑包含強烈的皮膚穿透（FR1996-11446 A;Sicherheitsdatenblatt[安全數(shù)據(jù)表]:IS0/DIS11014/29CFR1910. 1200/ANSI Z400.1Printingdate10/23/2001:FRONTLIW?TOPSPOT?:Fipronil9.70/0w/w) 組分。通過制劑，運促進滲透進入皮脂腺和上皮層（Skindistributionoffipronil bymicroautoradiographyfollowingtopicaladministrationtothebeagledog. Cochet,Pascal;Birckel,P. ;Bromet-Petit,M. :Bromet,N. :Weil,A. ;European JournalofDrugMetabolismandPharmacokinetics(1997)，22(3)，211-216.)D如 果攜帶有活性物質(zhì)，皮脂腺的高濃度通過從皮脂腺的皮脂分泌可w有助于活性物質(zhì)的持 久的有效性。然而，在常規(guī)制劑的情況下，N-芳基化挫類化合物滲入血液循環(huán)也是很可 能的，因為各個毛囊通過血管供養(yǎng)，并且毛囊因此僅僅由非常薄的屏障與血液循環(huán)隔開 (Transfolliculardrugdelivery-Isitareality?Meidan,VictorM. ;Bonner, MichaelC. ;Michniak，BozenaB. ;InternationalJournalofPharmaceutics(2005), 306(1-2)，1-14)。因此，活性物質(zhì)在動物上的有效性受到持續(xù)時間和濃度二者的限制，因 為活性物質(zhì)進入血液循環(huán)，并且其在皮脂中的有效濃度因此而降低。
[0005] 進一步地，眾所周知的是N-芳基化挫類化合物對抗硬婢（Ixod)屬的效力低于 對抗其它的婢屬狂eckengat1:ung)的效力（En化isRG,Matthewson,CookeD&Amodie D(2000).Rellencyandefficacyof65%permethrinand9. 7%fipronilagainst Ixodesricinus.VetTherapeutics,第 1卷（第 3 期）：159-168);EndrisRG,Cooke D,AmodieD,SweenwyDL&KatzTL(2002).Repellen巧andeffica巧of65〇/〇 permethrinandselamectinspot-onformulationsagainstIxodesricinusondogs. VetHierapeutics.第 3 卷（第 1 期）：64-71)。
[0006] 擬除蟲菊醋類（Pyret虹oid)確實同樣具有相對寬譜的殺蟲作用，并且一些代表 性化合物還顯示好的殺蛾效果；然而，使用運些化合物經(jīng)常具有不相容性，并且僅僅特殊的 具有有限效果的無毒代表性化合物可W用于貓類。最近，W0 04/098290描述了該問題的解 決方案，其中在增效劑、殺蛾擬除蟲菊醋和新煙堿類的幫助下，可W獲得貓類能夠容忍的劑 量。使用材料的不同的物理化學(xué)性質(zhì)要求?？诘闹苿?br>[0007] 此外，通常已知，與N-芳基化挫類化合物相比，擬除蟲菊醋類化合物對抗革婢屬 的婢的活性較低。最近，已經(jīng)另外發(fā)現(xiàn)在擬除蟲菊醋抗性昆蟲中，在擬除蟲菊醋類化合物和N-芳基化挫類化合物之間沒有交叉抗性。反過來，使用N-芳基化挫類化合物的所述蚊蟲品 系的選擇甚至導(dǎo)致擬除蟲菊醋抗性的部分退回巧evertierung)。[L油oratoryevaluation offipronil,aphenylpyrazoleinsecticide,againstadultAnopheles(Diptera: Culicidae)andinvestigationofitspossiblecross-resistancewithdieldrinin Anophelesstephensi.Kolaczinski,Jan;Curtis,Chris.LondonSchoolofHygiene andTropicalMedicine,London,UK.PestManagementScience(2001), 57(1), 41-45]〇
[0008] WO2001/065941A1和EP1013170A1提出在對抗植物害蟲的應(yīng)用中結(jié)合N-芳基 化挫和擬除蟲菊醋。JP11049618A2使用相似的混合物W在木制構(gòu)造上來防止咬食損害 (化aPsc帕den)。W0 95/22902A1使用上述混合物直接防治白蟻。FR2713891A1和W0 95/22902A1甚至請求保護運類混合物的協(xié)同效應(yīng)，但是并未清楚地證實該效應(yīng)。
[0009] 然而，[Antagonismoffiproniltoxicitybypiperonylbutoxideand S,S,S-tributylphosphorotrithioateintheGermancockroach(Dictyoptera: Blattel1idae).Valles,StevenM. ;Koehler,PhilipG. ;Brenner,Richard J.CenterforMedical,AgriculturalandVeterinaryEntomology,USDA-ARS, Gainesville,FL,USA.JournalofEconomicEntomology(1997), 90 (5), 1254-1258] 指出，在蜂卿中氧化性新陳代謝抑制劑（P450氧化酶抑制劑）與N-芳基化挫類化合物的作 用具有括抗效應(yīng)。因為大多數(shù)擬除蟲菊醋類通過p450氧化酶途徑解毒，它們，像MGK264或 胡椒基下酸，確切地說被認(rèn)為是N-芳基化挫的括抗劑而不是增效劑。
[0010] GB2396557A1教導(dǎo)了當(dāng)使用濃縮粉末制劑時，使用N-芳基化挫類化合物和擬除 蟲菊醋類的混合物巧日果合適的話還加入增效劑，例如MGK264或胡椒基下酸)處理外寄生蟲 是可能的。W0 95/22902A1描述了通過苯基化挫和擬除蟲菊醋的結(jié)合使用W防治白蟻的具 有改善的效果的±壤處理。運里使用的混合物也不適于在溫血動物上應(yīng)用。
[0011] 因此上述制劑僅能困難地在實踐中應(yīng)用，并且由于顆粒（GB2396557)，發(fā)現(xiàn)額外的 毒理學(xué)上的風(fēng)險，必然存在運樣的目標(biāo)，也即制備具有高的用戶安全性的自鋪展的液體制 劑，所述液體制劑將擬除蟲菊醋類與N-芳基化挫類化合物的積極活性性質(zhì)相結(jié)合，并且即 使在存在來自p450氧化酶抑制劑系列的另外的增效劑情況下，也不會導(dǎo)致N-芳基化挫效 力的降低。
[0012] 為此目的，通過細致的分析和系列試驗，我們現(xiàn)在已經(jīng)從許多添加劑、溶劑和鋪展 劑（Spreitmittel)中確定了能夠普遍地提高N-芳基化挫類化合物與擬除蟲菊醋類結(jié)合的 好的殺節(jié)肢動物效力的性質(zhì)的制劑。令人驚訝的是，預(yù)期的括抗效應(yīng)在運里沒有被觀察到。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明設(shè)及用于防治動物上的寄生蟲的新試劑，其包含制劑中的N-芳基化挫和 擬除蟲菊醋，所述制劑包含： -脂族環(huán)狀碳酸醋 -脂族環(huán)狀或非環(huán)狀聚酸。
[0014] 本發(fā)明的殺節(jié)肢動物試劑是新的，并且與迄今為止描述過的制劑相比，具有顯著 更好的和更長的持久效果，同時改善了使用者和祀標(biāo)動物的安全性。
[0015] 對該試劑來說，作為N-芳基化挫類化合物的組合參與物優(yōu)選為殺節(jié)肢動物的擬 除蟲菊醋類，特別是氯基擬除蟲菊醋（切anopyret虹oid)類(例如氣氯苯菊醋)、類型-1擬 除蟲菊醋(例