與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的治療的制作方法
【專利摘要】投與甲氧氯普胺(metoclopramide)的鼻調(diào)配物以用于治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀。還提供使用鼻甲氧氯普胺治療女性胃輕癱癥狀的方法。
【專利說明】與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的治療
[0001]相關(guān)申請案交叉參考
[0002]本申請案主張2012年I月5日提出申請的美國臨時專利第61/583，447號和2011年8月25日提出申請的美國臨時專利第61/527，563號的優(yōu)先權(quán)，每一者的全部內(nèi)容均以引用方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003]甲氧氯普胺(metoclopramide)在美國已批準用于口服溶液、口服片劑、經(jīng)口溶解片劑和可注射溶液形式中。維尼格(Wenig)建議使用經(jīng)鼻投與的甲氧氯普胺來治療嘔吐或惡心。(參見1986年11月25日頒布的美國專利第4，624，965號，其全部內(nèi)容均以引用方式并入本文中。)普斯羅格尼斯(Psilogenis)建議經(jīng)鼻投與甲氧氯普胺以用于治療延遲發(fā)作的嘔吐。(參見1998年6月2日頒布的美國專利第5，760，086號，其全部內(nèi)容均以引用方式并入本文中。)雷曼(Lehman)等人提出投與甲氧氯普胺的鼻調(diào)配物以用于治療胃輕癱。(參見2004年8月3日頒布的美國專利第6，770，262號，其全部內(nèi)容均以引用方式并入本文中。)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]在
【發(fā)明者】的指導下，在男性和女性胃輕癱患者中實施關(guān)于鼻內(nèi)甲氧氯普胺的效能的臨床研究。作為臨床研究的結(jié)果，
【發(fā)明者】發(fā)現(xiàn)，盡管接受鼻甲氧氯普胺的女士和男士之間的藥代動力學類似，但與安慰劑相比，女性胃輕癱對鼻甲氧氯普胺產(chǎn)生陽性反應，而男性胃輕癱并不如此。先前研究并未注意到與安慰劑相比甲氧氯普胺在女性和男性胃輕癱患者之間的反應的任何差異。即 使考慮到女性和男性之間的已知差異(例如在兩種性別中平均體重和胃輕癱發(fā)生頻率的差異)，對鼻甲氧氯普胺的反應差異也具有統(tǒng)計學顯著性。因此，
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)，至少在研究中所投與劑量下，經(jīng)鼻投與甲氧氯普胺有效治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀，但不能治療與男性胃輕癱有關(guān)的癥狀。
[0005]因此，本文所述的一些實施例涉及治療女性胃輕癱的方法，其包括向人類女性投與有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一些實施例中，甲氧氯普胺的投與是經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)向人類女性投與甲氧氯普胺。在一些優(yōu)選實施例中，甲氧氯普胺的投與是經(jīng)鼻內(nèi)投與人類女性。有效量的甲氧氯普胺對于治療與男性胃輕癱有關(guān)的癥狀是無效的。在一些實施例中，以大約20mg到160mg(例如40mg到80mg)甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與甲氧氯普胺。在一些實施例中，以I到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份約5mg到25mg(例如IOmg到20mg)甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份約IOmg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些特定實施例中，鼻內(nèi)等分試樣大致相等。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約25 μ L到150yL的體積。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約50 μ L的體積。在一些實施例中，以3到8份約14mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約25 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約70 μ L的體積。在一些實施例中，以3或4份約20mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些特定實施例中，鼻內(nèi)等分試樣大致相等。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約50 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中，治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀包含治療與女性糖尿病性胃輕癱有關(guān)的癥狀。[0006]因此，本文所述的一些實施例涉及用于治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的組合物，所述治療包括向人類女性投與有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一些實施例中，甲氧氯普胺的投與是經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)投與。在一些優(yōu)選實施例中，經(jīng)鼻內(nèi)投與甲氧氯普胺。有效量的鼻內(nèi)甲氧氯普胺對于治療與男性胃輕癱有關(guān)的癥狀是無效的。在一些實施例中，以大約20mg到160mg(例如40mg到80mg)甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與甲氧氯普胺。在一些實施例中，以I到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份約5mg到25mg (例如IOmg到20mg)甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份約IOmg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約25yL到150 μ L的體積。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約50 μ L的體積。在一些實施例中，以3到8份約14mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約25yL到150yL的體積。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約70 μ L的體積。在一些實施例中，以3或4份約20mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些特定實施例中，鼻內(nèi)等分試樣大致相等。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約50 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中，治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀包含治療與女性糖尿病性胃輕癱有關(guān)的癥狀。一些實施例提供本文所述的組合物的用途，其用以制備用于治療女性胃輕癱(例如女性糖尿病性胃輕癱)的醫(yī)藥。
[0007]本文所述的一些實施例提供改良患有女性胃輕癱的個體的生活質(zhì)量的方法，其中女性個體接受甲氧氯普胺療法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的上腹部疼痛的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的惡心的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的胃氣脹的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受鼻內(nèi)甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的早飽的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的嘔吐的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的干嘔的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的飽腹感(不能吃完一餐)的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的食欲不振的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的胃飽脹感的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的胃明顯增大的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的上腹部不適的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。本文所述的一些實施例提供治療兩種、三種、四種、五種、六種或六種以上選自以下各項的與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的方法:上腹部疼痛、惡心、胃氣脹、早飽、嘔吐、干嘔、飽腹感(不能吃完一餐)、食欲不振、胃飽脹感、胃明顯增大、腹部不適，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一些實施例中，甲氧氯普胺的投與是經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)投與人類女性。在一些優(yōu)選實施例中，甲氧氯普胺的投與是將甲氧氯普胺經(jīng)鼻內(nèi)投與人類女性。在一些實施例中，治療女性個體的每一前述癥狀，但以相同劑量治療男性個體的少于一半的癥狀。在一些實施例中，治療女性個體的每一前述癥狀，但以相同劑量治療男性個體的三種或三種以下、優(yōu)選地兩種或兩種以下且在一些實施例中一種或一種以下癥狀。有效量的鼻內(nèi)甲氧氯普胺對于治療與男性胃輕癱有關(guān)的癥狀是無效的。在一些實施例中，以大約20mg到160mg (例如40mg到80mg)甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與甲氧氯普胺。在一些實施例中，以I到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份約5mg到25mg (例如IOmg到20mg)甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以3到8份約IOmg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約25 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分 試樣具有約50 μ L的體積。在一些實施例中，以3到8份約14mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約25 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約70 μ L的體積。在一些實施例中，以3或4份約20mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些特定實施例中，鼻內(nèi)等分試樣大致相等。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約50 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中,所治療的女性胃輕癱為女性糖尿病性胃輕癱。一些實施例提供本文所述的組合物的用途，其用以制備用于治療女性胃輕癱(例如女性糖尿病性胃輕癱)的醫(yī)藥。
[0008]考慮本發(fā)明的以下詳細說明，其它實施例、特征和優(yōu)點將變得顯而易見。
[0009]以引用方式并入
[0010]本說明書中所提及的所有出版物和專利申請案都以引用方式并入本文中，其并入程度如同明確地且個別地指出將每一個別出版物或?qū)＠暾埌付家砸梅绞讲⑷胍话恪?br> 【專利附圖】

【附圖說明】[0011]圖1為展示對于以IOmg/劑量和14mg/劑量接受鼻內(nèi)(IN)甲氧氯普胺的所有患者來說在臨床研究期間在第3次和第7次訪視時的投藥后個別、算術(shù)平均和幾何平均藥代動力學數(shù)據(jù)(血漿水平，以ng/mL表示)的圖表。
[0012]圖2為展示對于以IOmg/劑量和14mg/劑量接受鼻內(nèi)(IN)甲氧氯普胺的男性和女性患者來說在臨床研究的第3次和第7次訪視時的投藥后個別、算術(shù)平均和幾何平均藥代動力學數(shù)據(jù)(血漿水平，以ng/mL表示)的圖表。在藥代動力學(PK)數(shù)據(jù)中并未看到男性和女性之間的統(tǒng)計學差異。
[0013]圖3為展示女性個體中基線處的平均mGCS1-DD總評分和從基線到第4周的變化的圖表。
[0014]圖4為展示男性個體中基線處的平均mGCS1-DD總評分和從基線到第4周的變化的圖表。
【具體實施方式】
[0015]本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn) ，盡管接受鼻甲氧氯普胺的女士和男士之間的藥代動力學和人口統(tǒng)計學類似，但鼻內(nèi)投與甲氧氯普胺減輕與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀，但不減輕與男性胃輕癱有關(guān)的癥狀。即使考慮到女性和男性之間的已知差異(例如在兩種性別中平均體重和胃輕癱發(fā)生頻率的差異)，對鼻甲氧氯普胺的反應差異也具有統(tǒng)計學顯著性。因此，本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)，至少在臨床研究中所投與劑量下，經(jīng)鼻投與甲氧氯普胺有效治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀，但不能用于治療與男性胃輕癱有關(guān)的癥狀。另外，本
【發(fā)明者】相信，考慮到人類女性和男人在鼻內(nèi)研究中所展現(xiàn)的類似藥代動力學，這些結(jié)果可經(jīng)推廣用于治療胃輕癱且特定來說糖尿病性胃輕癱。
[0016]因此，本文所述的一些實施例涉及治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的方法，其包括向人類女性投與有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一些實施例中，甲氧氯普胺的投與為經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)途徑。在一些優(yōu)選實施例中，經(jīng)鼻內(nèi)投與甲氧氯普胺。一些實施例涉及與女性糖尿病性胃輕癱有關(guān)的癥狀的治療。
[0017]因此，本文所述的一些實施例涉及治療至少一種、優(yōu)選地兩種或兩種以上女性胃輕癱癥狀的方法，其包括向人類女性投與有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一些實施例中，甲氧氯普胺的投與為經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)途徑。在一些優(yōu)選實施例中，經(jīng)鼻內(nèi)投與甲氧氯普胺。本文所提供的一些實施例涉及治療至少一種、優(yōu)選地兩種或兩種以上選自由以下組成的群組的女性胃輕癱癥狀的方法:惡心(感覺胃不舒服，像要嘔吐或吐出一樣)；干嘔(retching)(像要嘔吐一樣干嘔(heaving),但未吐出任何東西);嘔吐；胃飽脹感；不能吃完正常大小的一餐；餐后感覺過飽；食欲不振；胃氣脹；胃或腹部明顯增大；和上腹部疼痛(肚臍以上)；上腹部不適(肚臍以上)。一些實施例涉及治療兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種、十種或所有十一種選自由以下組成的群組的癥狀的方法:惡心(感覺胃不舒服，像要嘔吐或吐出一樣)；干嘔(像要嘔吐一樣干嘔，但未吐出任何東西)；嘔吐；胃飽脹感；不能吃完正常大小的一餐；餐后感覺過飽；食欲不振；胃氣脹；胃或腹部明顯增大；上腹部疼痛(肚臍以上)；和上腹部不適(肚臍以上)。在一些實施例中，女性胃輕癱為女性糖尿病性胃輕癱。
[0018]如本文中所使用，術(shù)語“女性胃輕癱”是指與人類女性所經(jīng)歷胃輕癱有關(guān)的癥狀。[0019]如本文中所使用，“甲氧氯普胺”是指呈溶液調(diào)配物形式的甲氧氯普胺，包含甲氧氯普胺的鹽。在本文中定量甲氧氯普胺的質(zhì)量時，除非另外指定，否則甲氧氯普胺的所有質(zhì)量是指游離堿(其具有299.80的分子量)的質(zhì)量。一種制造甲氧氯普胺的方法描述于US3, 177，252中，其全部內(nèi)容均以引用方式并入本文中。
[0020]甲氧氯普胺(或其醫(yī)藥上可接受的鹽)的“有效量”是在人類女性組群中有效提供一種或一種以上胃輕癱癥狀的統(tǒng)計學顯著減輕的甲氧氯普胺量?！坝行Я俊笔桥c投與安慰劑相比來測定。在一些實施例中，效能是參照胃輕癱主要癥狀指數(shù)-每日日記(Gastroparesis Cardinal Symptom Index-Daily Diary,GCS1-DD)來判斷，且在一些實施例中效能是參照經(jīng)修改GCS1-DD (mGCS1-DD)來判斷，其更詳細描述于本文中。可用于測量效能的其它癥狀測量工具是胃輕癱癥狀評價(Gastroparesis Symptom Assessment,GSA)。盡管并未在參考研究中具體測量，但GSA是源自mGCS1-DD且具有與其類似的統(tǒng)計學結(jié)果。參見實例I。
[0021]如本文所提供，用于治療與女性胃輕癱(例如女性糖尿病性胃輕癱)有關(guān)的癥狀的甲氧氯普胺的有 效量對于治療與男性胃輕癱有關(guān)的癥狀是無效的。在一些實施例中，以大約20mg到60mg甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與甲氧氯普胺。在一些實施例中，以I到6份鼻內(nèi)等分試樣(例如噴霧劑)投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以4份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以4份約5mg到15mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，以4份約IOmg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些特定實施例中，鼻內(nèi)等分試樣大致相等。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約25 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中，每一鼻內(nèi)等分試樣具有約50 μ L的體積。在一些實施例中，以4份約14mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的等分試樣投與甲氧氯普胺的日劑量。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約25 μ L到150 μ L的體積。在一些實施例中，每一等分試樣具有大約70 μ L的體積。
[0022]在一些實施例中，本發(fā)明涉及用于治療女性胃輕癱的鼻甲氧氯普胺，其在儲存、尤其長期儲存時是穩(wěn)定的。在一些實施例中，鼻甲氧氯普胺溶液為澄清和/或無色的。本文的一些實施例提供鼻甲氧氯普胺溶液的用途，其用以制備用于治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀(例如與女性糖尿病性胃輕癱有關(guān)的癥狀)的醫(yī)藥。
[0023]在本文所述的一些實施例中，提供鼻甲氧氯普胺調(diào)配物和其用于治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的用途，所述鼻甲氧氯普胺調(diào)配物包括甲氧氯普胺(或其醫(yī)藥上可接受的鹽)、檸檬酸鹽緩沖劑和苯扎氯銨(benzalkonium chloride)且具有至少約5的pH。在一些實施例中，鼻甲氧氯普胺調(diào)配物是描述于2009年12月22日提出申請的共同待決的美國專利申請案12/645，108 (在2010年7月I日公開為US2010/0163032)中者，其全部內(nèi)容并入本文中。
[0024]本文所述的一些實施例提供包括甲氧氯普胺醫(yī)藥組合物的制品，例如如2009年12月22日提出申請的共同待決的美國專利申請案12/645，108 (在2010年7月I日公開為US2010/0163032)中所述，其全部內(nèi)容并入本文中。在一些實施例中，用于經(jīng)鼻投與的構(gòu)件包括含有組合物的儲存器、與儲存器中的組合物流體連通的泵和與泵流體連通的噴嘴，其中啟動泵以從儲存器汲取預定量的所述組合物且使所述預定量的所述組合物從所述噴嘴排出。在一些實施例中，組合物的預定量為每次啟動約10 μ L到約200μ L、約10 μ L到約150 μ L、約 50 μ L 到約 150μ L、約 50μ L、約 55μ L、約 60μ L、約 75μ L、約 70μ L、約 75μ L、約80μ L、約 85μ L、約 90μ L、約 95μ L、約 100μ L、約 110μ L、約 120μ L、約 125μ L、約 150 μ L、
約175 μ L或約200 μ L( “噴霧劑”或“等分試樣”)。為抵抗光對于甲氧氯普胺的有害效應，制品可便利地包含容器、尤其不透明容器，即至少部分地或完全不透光的容器。在一些實施例中，適宜不透明容器將為褐色或琥珀色，尤其是褐色或琥珀色玻璃。在其它實施例中，不透明容器將為不透明聚合物容器，例如常用于醫(yī)藥技術(shù)中者。
[0025]如本文中所使用，除非另有說明，否則不定冠詞“一(a和an) ”意指“至少一個”。同樣，除非另外指明，否則定冠詞“所述(the)”意指“至少所述”，其中在上下文允許或要求的情形下，其為開放性的。[0026]如本文中所使用，“經(jīng)鼻投與裝置”為能夠?qū)籽趼绕瞻返慕M合物的劑量投與患者鼻中的裝置。在一些實施例中，經(jīng)鼻投與裝置為霧化器，其包括儲存器，其適于含有甲氧氯普胺溶液；和泵，其適于從儲存器吸取預定量的甲氧氯普胺溶液，分配預定量的甲氧氯普胺溶液穿過霧化噴嘴且進入到患者的至少一個鼻孔中。適宜經(jīng)鼻投與裝置市面有售。
[0027]如本文中所使用，術(shù)語“噴霧劑”指示在單次啟動經(jīng)鼻投與裝置時從經(jīng)鼻投與裝置的噴嘴排出的一定霧化體積的液體。一般來說，將每一噴霧劑投與到患者的單一鼻孔中。因此，如本文中所使用，“噴霧劑”是“等分試樣”的一種類型，后者是涉及將一定量的液體噴霧、滴注或以其它方式引入到個體(例如患者)鼻孔中的通用術(shù)語。
[0028]如本文中所使用，“甲氧氯普胺”意指甲氧氯普胺(_氨基-5-氯-N-(2-( 二乙基氨基)乙基)-2_甲氧基苯甲酰胺)或其醫(yī)藥上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。在提及甲氧氯普胺的特定質(zhì)量的情形下，除非另外指定，否則所述質(zhì)量為甲氧氯普胺的游離堿的質(zhì)量。
[0029]如本文中所使用，“口服”意指通過口腔服用的劑型，例如片劑、粉劑、軟凝膠膠囊、硬凝膠膠囊、經(jīng)口溶解片劑或薄膜、液體等。
[0030]除非另外定義或描述，否則本文所用的其它術(shù)語具有其業(yè)內(nèi)認可的含義。
[0031]甲氧氯普胺的鼻組合物的調(diào)配物(用于產(chǎn)生醫(yī)藥的用途)
[0032]可制造甲氧氯普胺的鼻組合物以作為醫(yī)藥投與用于針對本文所述的適應癥中的一者投與給患者。在一些實施例中，鼻甲氧氯普胺調(diào)配物是描述于共同待決的2009年12月22日提出申請的美國專利申請案12/645，108(在2010年7月I日公開為US2010/0163032)中者，其全部內(nèi)容并入本文中。簡單地說，可將甲氧氯普胺、緩沖劑、苯扎氯銨和任選地其它成份(例如氯化鈉或其它滲透壓調(diào)節(jié)劑、山梨醇或其它甜味劑、矯味劑等)補足到小于溶液的最終目標體積的某一體積。然后可混合所述成份直到所有成份都溶解為止。如果需要，然后可通過添加適宜酸或堿(例如HCl、NaOH或緩沖劑的互補酸或堿)來調(diào)整pH。在獲得所需PH后，然后可使用水使溶液達到完整體積。然后可將所得溶液包裝于適宜容器中以用于運輸和分布。在一些實施例中，適宜容器包含鼻泵，如下文中更詳細描述。在其它實施例中，適宜容器可為小瓶，例如琥珀色玻璃小瓶(其可為玻璃安瓿，一種頂部具有惰性橡膠隔片和壓接帽頂?shù)牟Ａ?或其它適宜醫(yī)藥小瓶。
[0033]鼻調(diào)配物的制品
[0034]本文所述的一些實施例以制品形式提供甲氧氯普胺的穩(wěn)定、澄清和/或無色溶液與用于經(jīng)鼻內(nèi)投與甲氧氯普胺溶液的構(gòu)件的組合。在一些實施例中，制品包括本文所述的甲氧氯普胺溶液中的一者和鼻內(nèi)遞送裝置，所述鼻內(nèi)遞送裝置包括其中含有甲氧氯普胺溶液的儲存器、與儲存器流體連通的泵和與泵流體連通的噴嘴。在使用時，致動泵，從儲存器吸取一定量的甲氧氯普胺溶液并將溶液以氣溶膠化噴霧劑形式排出噴嘴。適宜經(jīng)鼻投與裝置市面有售。在可與本發(fā)明的穩(wěn)定、實質(zhì)上澄清和/或?qū)嵸|(zhì)上無色甲氧氯普胺溶液組合的經(jīng)鼻投與裝置的供應商中，可提及阿普塔(Aptar)(美國瓦羅亞(Valois ofAmerica),康格斯(Congers),紐約(New York);和美國菲弗(Pfeiffer of America),普林斯頓(Princeton)，新澤西州(N.J.))。在一些實施例中，鼻內(nèi)遞送裝置部分地或完全不透明以防止裝置內(nèi)容物曝露于環(huán)境光。
[0035]使用經(jīng)鼻投與的甲氧氯普胺進行治療的方法
[0036]本文所述的鼻甲氧氯普胺調(diào)配物可用于用以治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的方法中。
[0037]在本文所提供的一些實施例中，通過經(jīng)鼻內(nèi)滴注醫(yī)藥有效量的鼻內(nèi)甲氧氯普胺溶液來治療并減輕與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀。在一些實施例中，將鼻甲氧氯普胺投與經(jīng)診斷患有胃輕癱的人類女性。在一些實施例中，將有效劑量的鼻甲氧氯普胺投與女性患者達約I周到約12周、約I周到8周、約5周到約12周、約5周到約8周、或約I周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周 、10周、11周、12周或12周以上。
[0038]在一些實施例中，甲氧氯普胺的有效日劑量為約20mg/天到約IOOmg/天，其可以I到8、1到6、1到4或I到3份等分試樣(例如“噴霧劑”)投與。在一些實施例中，甲氧氯普胺的日劑量為約40mg/天到約SOmg/天。在患者腎臟受損或共投與已知改變甲氧氯普胺的代謝或清除率的藥物的一些實施例中，可將劑量降低25-75%，例如降低到20mg的日劑量，其可以(例如)4份每一份5mg的等分試樣或2份每一份IOmg的等分試樣投與。在一些實施例中，投與女士的日劑量在女性胃輕癱中有效，但在男性胃輕癱中無效。在一些實施例中，鼻甲氧氯普胺的日劑量為約30mg/天到約80mg/天，其以1、2、3、4、5、6、7或8份等分試樣投與。在一些實施例中，日劑量為20、22、24、25、26、28、30、32、34、35、36、38、40、42、44、45、46、48、50、52、54、55、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78 或 80mg/ 天，其以
1、2、3、4、5或6份等分試樣投與。在一些實施例中，等分試樣的體積實質(zhì)上相等。在一些實施例中，等分試樣(例如“噴霧劑”)的體積為25yL到150yL，例如25 μ L到100μ L、30 μ L到80 μ L、40 μ L到75 μ L0在一些實施例中，等分試樣的體積為25-60 μ L、30-70 μ L、40-60μ L、50-90y L或60-80μ L。在一些實施例中，等分試樣的體積為20yL、22yL、24 μ L>25 μ L>26 μ L>28 μ L>30 μ L>32 μ L>34 μ L>35 μ L>36 μ L>38 μ L>40 μ L>42 μ L、44 μ L>45 μ L>46 μ L>48 μ L>50 μ L>55 μ L>54 μ L>55 μ L>56 μ L>58 μ L>60 μ L>62 μ L、64 μ L>65 μ L>66 μ L>68 μ L>70 μ L>72 μ L>74 μ L>75 μ L>76 μ L>78 μ L>80 μ L>82 μ L、84 μ L、85 μ L、86 μ L、88 μ L、90 μ L、92 μ L、94 μ L、95 μ L、96 μ L、98 μ L 或 100 μ L0 在一些實施例中，總有效日劑量為40mg甲氧氯普胺堿/天或56mg甲氧氯普胺堿/天，其在一天內(nèi)以4份等分試樣(4X50yL或4Χ70μυ投與。在一些實施例中，總有效日劑量為80mg甲氧氯普胺堿/天，其在一天過程中以8份等分試樣(每一鼻孔一份，4次投與。
[0039]在一些實施例中，所述方法包括治療與不同病因?qū)W的女性胃輕癱有關(guān)的癥狀，包含由以下各項引起、與其有關(guān)或由其導致的女性胃輕癱:糖尿病(包含I型和2型)、病毒后綜合癥、神經(jīng)性厭食、針對胃或迷走神經(jīng)的手術(shù)、傾向于阻抑腸和胃食管收縮的藥劑(例如抗膽堿能和麻醉藥劑)、胃食管反流疾病、平滑肌病癥(例如淀粉樣變性病和硬皮病)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包含腹型偏頭痛和帕金森氏病(Parkinson' s disease))和/或代謝病癥(包含甲狀腺功能減退)。
[0040]在一些實施例中，胃輕癱是糖尿病起源的(包含I型和2型糖尿病)，且治療包括經(jīng)鼻內(nèi)投與如本文所述呈鼻噴霧劑劑型的甲氧氯普胺的鼻組合物達約I周到約8周、約2周到約8周或經(jīng)I周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或8周以上。
[0041]投與可規(guī)定為在進餐(假設(shè)每天3餐)之前30分鐘和在就寢之前。在一些實施例中，在早餐和晚餐之前投與劑量。在一些實施例中，以單一鼻內(nèi)等分試樣(例如噴霧劑)投與每一劑量；在一些實施例中，以2份等分試樣(例如每一鼻孔一份噴霧劑)投與每一劑量。
[0042]在一些實施例中，投與以治療如本文所述與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的醫(yī)藥組合物由以下組成:甲氧氯普胺(例如呈甲氧氯普胺HCl形式)、檸檬酸(例如呈單水合物形式)、檸檬酸鈉(例如呈二水合物形式)、苯扎氯銨(例如呈50%溶液形式，國家處方集(N.F.))、山梨醇(例如呈溶液形式，例如70%溶液，美國藥典(USP))、依地酸二鈉(edetatedisodium)、氯化鈉和純化水。在一些實施例中，投與以治療女性胃輕癱的醫(yī)藥組合物由以下組成:甲氧氯普胺(例如呈甲氧氯普胺HCl形式)、檸檬酸(例如呈單水合物形式)、檸檬酸鈉(例如呈二水合 物形式)、苯扎氯銨(例如呈50%溶液形式，國家處方集)、依地酸二鈉、氯化鈉和純化水。在一些實施例中，投與以治療女性胃輕癱的醫(yī)藥組合物由以下組成:甲氧氯普胺(例如呈甲氧氯普胺HCl形式)、檸檬酸(例如呈單水合物形式)、檸檬酸鈉(例如呈二水合物形式)、苯扎氯銨(例如呈50%溶液形式，國家處方集)、氯化鈉和純化水。
[0043]本文所述的鼻甲氧氯普胺組合物可以以下形式投與女性患者:1份噴霧劑，于單一鼻孔中，每天4次(1份噴霧劑，每天4次(QID)，持續(xù)約I周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周)，或每一鼻孔1份噴霧劑，于兩個鼻孔中，每天4次(2份噴霧劑，每天4次，持續(xù)約I周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周)。
[0044]在一些實施例中，在不存在其它胃輕癱藥劑下投與鼻甲氧氯普胺。在一些實施例中，如果需要，可投與其它藥劑。在一些實施例中，本文所提供的治療方法還可包含共投與一種或一種以上其它治療劑以及本文所述的甲氧氯普胺鼻調(diào)配物。其它治療劑與甲氧氯普胺同時或在單獨時間間隔下投與。在一些實施例中，可將一種或一種以上其它藥物納入甲氧氯普胺鼻調(diào)配物中。其它治療劑可包含疼痛減輕劑、胰島素和其它可用于管控糖尿病的藥物、類固醇(尤其預防鼻刺激的類固醇)如抗抑郁劑。
[0045]可使用各種技術(shù)來評價胃輕癱和胃排空的嚴重程度，且這些技術(shù)將為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。所述技術(shù)包含根據(jù)患者報告結(jié)果(Patient Reported Outcome, PRO)癥狀測量工具來詢問患者關(guān)于胃輕癱的癥狀?？刹捎弥T如以下技術(shù):辛酸呼吸測試、無線膠囊內(nèi)窺鏡、放射性閃爍攝影術(shù)、超聲波檢查術(shù)和采用不透輻射的標記物(例如鋇)的X射線。
[0046]在一些實施例中，由于潛在醫(yī)學病狀或其它臨床考慮，臨床醫(yī)師將開具較低劑量的甲氧氯普胺的處方。舉例來說，在腎損傷的情形下，臨床醫(yī)師將開具對于腎損傷程度或其它對于甲氧氯普胺的較慢代謝或清除率的原理適當?shù)膭┝康奶幏?，例如比?guī)定用于無腎損傷患者的劑量低25%到75%、在一些實施例中低50%的劑量。在一些所述實施例中，日劑量將為20mg，以兩個鼻內(nèi)劑量投與，例如一個劑量在早餐之前且一個在晚餐之前。在一些實施例中，以單一鼻內(nèi)等分試樣(例如噴霧劑)投與每一劑量。在一些實施例中，以兩份鼻內(nèi)等分試樣投與每一劑量(例如2份噴霧劑,每一鼻孔一份。
[0047]用于治療和控制胃輕癱的上述劑量可在進餐之前和/或在就寢之前投與。在一些實施例中，以單一鼻內(nèi)等分試樣(例如1份噴霧劑，于一個鼻孔中)投與每一劑量；在一些實施例中，可將劑量分成2份或2份以上鼻內(nèi)等分試樣(例如2份噴霧劑，每一鼻孔一份)。
[0048]其它調(diào)配物的制品
[0049]本發(fā)明的一些實施例包括經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)投與甲
氧氯普胺。
[0050]可經(jīng)口投與甲氧氯普胺。適宜口服劑型包含吞咽片劑、膠囊、粉劑和液體。適宜口服劑型還包含經(jīng)口崩解片劑、在口腔中釋放液體的軟凝膠膠囊。甲氧氯普胺可以口服液體形式獲得且可從諸多商業(yè)來源獲得，例如沃根哈德(Wockhardt)，名稱為甲氧氯普胺鹽酸鹽，如簡略新藥申請(Abbreviated New Drug Application)ANDA074703 中所述。甲氧氯
普胺還可以經(jīng)口崩解片劑形式以龍?zhí)刈舾?Mclozolv") ODT從賽利克斯醫(yī)藥公司(SalixPharmaceuticals, Inc.)購得，如新藥申請NDA022246和美國專利第6, 413, 549號中所述，其全部內(nèi)容均以引用方式并入本文中。甲氧氯普胺還可以口服(吞咽)片劑形式以11 S^it(Reglanei)UANI醫(yī)藥公司購得，如新藥申請NDA017854中所述。
[0051]可經(jīng)頰或舌下投與甲氧氯普胺。適宜經(jīng)頰形式包含片劑、貼劑和膜，將其施加到頰表面并經(jīng)粘膜吸收。經(jīng)頰片劑尤其描述于美國專利第7，651，698號、第7，122，198號、第6，916，485號、第5，888，534號和第5，624，677號中。經(jīng)頰貼劑尤其描述于美國專利第6，197, 331號中。舌下形式包含片劑和膜，例如那些描述于美國專利第6，974，590號、第6，572，891號、第6，200，604號、第5，888，534號和第5，624，677號中者。前述專利中的每一者的全部內(nèi)容都以引用方式并入本文中。
[0052]可通過肺部吸入投與甲氧氯普胺。甲氧氯普胺可作為干燥粉劑、來自計量劑量吸入器的計量劑量或來自噴霧器的噴霧形式投與。
[0053]還可通過局部或經(jīng)皮方式投與甲氧氯普胺。對于經(jīng)皮投與來說，如業(yè)內(nèi)通常已知，可將甲氧氯普胺調(diào)配成軟膏、藥膏、凝膠或乳液。
[0054]還可通過靜脈內(nèi)投與來投與甲氧氯普胺。靜脈內(nèi)甲氧氯普胺是由美國食品和藥品管理局(United States Food and Drug administration)批準，且可從百特醫(yī)療用品
公司(Baxter Healthcare Corp.)以商標名-- SI安S:獲得。靜脈內(nèi)溶液描述于新藥申請
NDAO17862 中。
[0055]實例
[0056]實例1:多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組、劑暈范圍臨床研究用以評估甲氧氯普胺鼻噴霧劑溶液在患有胃輕癱的糖尿病個體中的效能和安全性
[0057]此研究的目標在于評估甲氧氯普胺鼻噴霧劑溶液的兩個劑量IOmg和14mg與安慰劑相比在減少糖尿病性胃輕癱癥狀中的安全性和有效性，且評價甲氧氯普胺鼻噴霧劑的兩個劑量在患有糖尿病性胃輕癱的個 體中在單一劑量后和穩(wěn)態(tài)下的血漿濃度。在進餐之前和/或在就寢之前投與用于治療和控制胃輕癱的上述劑量。使用IVRS以大致相等數(shù)量(大約1:1:1)使用采用排列塊的預定隨機化時間表使在清除期(第-7天到第-1天)之后符合準入準則的個體隨機化到甲氧氯普胺鼻噴霧劑10mg、14mg或安慰劑。以中心方式實施隨機化。
[0058]甲氧氯普胺鼻噴霧劑溶液(200mg/mL堿，呈單鹽酸鹽單水合物形式)是由依維柯醫(yī)藥(Evoke Pharma)制造的無色到淺黃色澄清水溶液。將甲氧氯普胺鼻噴霧劑包裝于安裝有計量鼻噴霧劑泵的IOmL琥珀色玻璃小瓶中。計量劑量小瓶在每次致動時遞送50 μ L或70 μ L噴霧劑(分別為IOmg或14mg甲氧氯普胺堿)。一個IOmL小瓶含有足夠甲氧氯普胺鼻噴霧劑以遞送120個IOmg或14mg的劑量。
[0059]使用媒劑對照作為用于甲氧氯普胺鼻噴霧劑溶液的安慰劑。將安慰劑噴霧劑包裝于安裝有計量鼻噴霧劑泵的IOmL琥珀色玻璃小瓶中。計量劑量小瓶在每次致動時遞送50 μ L噴霧劑。一個IOmL小瓶含有足夠安慰劑以遞送120個劑量。對于個體或研究人員來說，無法分辨50 μ L或70 μ L噴霧劑的遞送。[0060]7天清除期是在隨機化之前。在此時間和研究的持續(xù)時間期間，要求個體停止使用所有已知改善或加重與糖尿病性胃輕癱有關(guān)的癥狀的藥劑。訓練個體使用交互語音應答系統(tǒng)(IVRS)以在每日日記中記錄GCS1-DD的9種胃輕癱癥狀和其它癥狀的嚴重程度，例如:腹部疼痛和腹部不適的嚴重程度、惡心的小時數(shù)、嘔吐的發(fā)作次數(shù)和胃輕癱癥狀的總體嚴重程度。在治療期期間使用IVRS進行自我報告評價。個體每晚通過IVRS完成這些日記評價。
[0061]在清除期后，將符合所有準入準則且在7天清除期期間針對9癥狀GCS1-DD的平均每日評分為> 2到< 4的個體在第O天隨機化到三個治療組中的一者以接受甲氧氯普胺鼻噴霧劑IOmg或14mg或安慰劑,每一鼻孔一種噴霧劑,每天4次,在進餐之前30分鐘和在就寢時。將在7天清除期期間平均GCS1-DD總評分< 2.0或> 4.0的個體從研究中排除。
[0062]在隨機化訪視(第O天)時，對個體實施上胃腸道病癥癥狀的患者評價(PAG1-SYM)問卷和失能問卷，且在服用研究藥物之前研究者和個體評價總體胃輕癱癥狀嚴重程度(OGS)。個體在第O天于臨床場所以單一劑量開始服用研究藥物。個體在第4次、第5次、第6次和第7次訪視(第7、14、21和28天)時返回診所進行安全性和效能評估。
[0063]在對臨床研究場所進行每一預定研究訪視時，檢查IVRS每日日記依從性。此外，在第5次訪視(第14天)時，對個體實施PAG1-SYM問卷且研究者和個體評價OGS嚴重程度。在最后訪視(第28天)時，個體在臨床場所服用其最后劑量的研究藥物且將其未使用/剩余研究藥物的小瓶送回。個體完成PAG1-SYM和失能問卷。研究者和個體評價OGS和總體治療效能(OTE)。
[0064]經(jīng)鼻內(nèi)投與研究藥物(一份噴霧劑于右鼻孔或左鼻孔中)，每天4次，在進餐之前30分鐘和在就寢時。指導個體正確使用鼻噴霧劑，提醒其不要超過每天總共4份噴霧劑，且在第O天和第28天使其在診所中接受研究藥物的第一和最后劑量。
[0065]在第3次訪視第O天(投藥前和投藥后30分鐘[單一劑量])和最后訪視(第28天)時在投藥后30分鐘(急態(tài))從所有個體獲得用于測定甲氧氯普胺濃度的藥代動力學(PK)血液樣品。
[0066]用于此研究的主要效能終點為兩個有效治療組中的每一者與安慰劑組之間從治療期的7天基線(第-7天到第-1天)到最后7天(對于完成28天治療的個體來說第21天到第28天)平均經(jīng)修改胃輕癱主要癥狀指數(shù)-每日日記(mGCS1-DD)總評分的變化。mGCS1-DD(胃輕癱癥狀的嚴重程度的個體報告評價)將是在清除期(基線)和研究投藥階段期間用于記錄每日癥狀的工具。使用交互語音應答系統(tǒng)(IVRS)在每晚相同時間記錄每日日記評分。
[0067]選擇mGCS1-DD用于此研究，這是因為所述工具是特定研發(fā)用以捕獲胃輕癱的癥狀且已在患有糖尿病性胃輕癱的個體中進行測試。所選擇用于納入研究中的平均GCS1-DD評分的范圍是基于胃輕癱癥狀的嚴重程度。平均GCS1-DD評分< 2.0的個體視為具有極輕微癥狀，而平均GCS1-DD評分> 4.0的個體視為具有通過不經(jīng)腸甲氧氯普胺進行治療更適當?shù)膰乐氐綐O嚴重癥狀。
[0068]所述研究由以下組成:長達23天篩選期，7天清除期(第-7天到第-1天)，隨后是4周研究藥物治療。每一個體所參與的總持續(xù)時間為大約8周。在研究中招募287名個體且將其隨機化到下列組中:安慰劑(n = 95)、IOmg鼻內(nèi)(η = 96)和14mg鼻內(nèi)(η = 96)。在這些所招募個體中，總共259名個體完成研究(約90% )。沒有劑量限制性毒性且無遲發(fā)性運動障礙報告。在不能完成個體的研究個體中，4名來自安慰劑組，3名來自IOmg IN組，且8名來自14mg IN組。
[0069]癥狀每日日記
[0070]每日詢問測試個體若干關(guān)于其胃輕癱癥狀的問題。每晚完成每日日記。對于每一癥狀來說，指導個體選擇最好地描述在先前24小時期間癥狀的嚴重程度的數(shù)值(0-5)。指導個體回答每一問題。使用下列癥狀評分:0 =無;1 =極輕微；2 =輕微；3 =中等；4 =嚴重；5=極嚴重。IVRS咨詢每一個體的下列癥狀:1.惡心(感覺胃不舒服，像要嘔吐或吐出一樣)；2.干嘔(像要嘔吐一樣干嘔，但未吐出任何東西)；3.嘔吐；4.胃飽脹感；5.不能吃完正常大小的一餐；6.餐后感覺過飽；7.食欲不振；8.胃氣脹；9.胃或腹部明顯增大；
10.上腹部疼痛(肚臍以上)；11.上腹部不適(肚臍以上)。詢問測試個體下列問題:“你今天(在過去24小時期間)胃輕癱癥狀的總體嚴重程度是多少？ ” “在過去24小時期間，你嘔吐發(fā)作了多少次？ ”和“在過去24小時期間，你感覺惡心有多少小時？ ”
[0071]上胃腸道病癥癥狀問卷的患者評價(PAG1-SYM)
[0072]此問卷詢問個體關(guān)于其胃腸道問題的癥狀嚴重程度。對于每一癥狀來說，指導個體選擇最好地描述在前2周期間的癥狀嚴重程度的數(shù)值。如果個體并未經(jīng)歷此癥狀，那么其選擇O。如果癥狀輕微，那么指導個體選擇I。如果為中等，那么指導個體選擇3。如果嚴重，那么指導個體選擇4。如果極嚴重，那么指導個體選擇5。指導個體盡可能準確地回答每一問題并回答每一問題。個體進行評級的癥狀為:1.惡心(感覺胃不舒服，像要嘔吐或吐出一樣)；2.干嘔(像要嘔吐一樣干嘔，但未吐出任何東西)；3.嘔吐；4.胃飽脹感；5.不能吃完正常大小的一餐；6.餐后感覺過飽；7.食欲不振；8.胃氣脹(感覺需要松開衣服)；
9.胃或腹部明顯增大；10.上腹部疼痛(肚臍以上)；11.上腹部不適(肚臍以上)；12.下腹部疼痛(肚臍以下)；13.下腹部不適(肚臍以下)；14.在白天期間心灼熱(在胸腔或喉嚨中升起的灼痛)；15.在躺下時心灼熱(在胸腔或喉嚨中升起的灼痛)；16.在白天期間胸腔內(nèi)部感覺不適；17.在晚上(在睡眠時間期間)胸腔內(nèi)部感覺不適；18.在白天期間反胃或反流(來自胃的流體或液體進入喉嚨中)；19.在躺下時反胃或反流(來自胃的流體或液體進入喉嚨中)；20.嘴中有苦、酸或發(fā)酸的味道。
[0073]主要效能終點-1TT:從基線到第4周的平均mGCS1-DD的變化。下表匯總了所有個體(即并無性別差異)關(guān)于安慰劑、IOmgIN和14mg IN個體組(治療組)的mGCS1-DD評分。如可從成對P值看到，治療臂均未經(jīng)歷超過安慰劑統(tǒng)計學顯著的mGCS1-DD評分改良。
[0074]
【權(quán)利要求】
1.一種治療與女性胃輕癱有關(guān)的癥狀的方法，其包括向人類女性投與有效量的甲氧氯普胺(metoclopramide)或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述投與為經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)投與。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述投與為鼻內(nèi)投與。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中甲氧氯普胺的所述有效量對于治療男性胃輕癱是無效的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其中以大約20mg到IOOmg甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與所述甲氧氯普胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中以大約40mg到80mg(例如40mg到60mg)甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與所述甲氧氯普胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中以I到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中以25μ L到150 μ L的等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中以3到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中以3到8份約5mg到25mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中以3到8份約IOmg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中每一等分試樣具有約25yL到150yL的體積。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法,其中每一等分試樣具有約50μ L的體積。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中以4份約14mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中每一等分試樣具有大約25μL到150 μ L的體積。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中每一等分試樣具有大約70μ L的體積。
17.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述女性胃輕癱是女性糖尿病性胃輕癱。
18.一種改良患有女性胃輕癱的個體的生活質(zhì)量的方法，其中所述女性個體接受甲氧氯普胺療法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
19.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的上腹部疼痛的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
20.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的惡心的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
21.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的胃氣脹的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
22.—種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的早飽的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
23.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的嘔吐的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
24.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的干嘔的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
25.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的飽腹感(不能吃完一餐)的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
26.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的食欲不振的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
27.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的胃飽脹感的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
28.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的胃明顯增大的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
29.一種治療接受甲氧氯普胺療法的女性個體的與胃輕癱有關(guān)的上腹部不適的方法，其包括投與生理上有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的衍生物或鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求18到29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述投與為經(jīng)口、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)、肺、局部、經(jīng)皮、直腸或靜脈內(nèi)投與。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述投與為鼻內(nèi)投與。
32.根據(jù)權(quán)利要求18到31中任一權(quán)利要求所述的方法，其中甲氧氯普胺的所述有效量對于治療男性胃輕癱是無效的。
33.根據(jù)權(quán)利要求18到32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中以大約20mg到IOOmg甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與所述甲氧氯普胺。
34.根據(jù)權(quán)利要求18到32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中以大約40mg到80mg(例如40mg到60mg)甲氧氯普胺堿/天的日劑量投與所述甲氧氯普胺。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中以I到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中以25μ L到150 μ L的等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中以3到8份鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中以3到8份約5mg到25mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中以3到8份約IOmg甲氧氯普胺堿/等分試樣的鼻內(nèi)等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中每一等分試樣具有約25μ L到150 μ L的體積。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中每一等分試樣具有約50μ L的體積。
42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中以4份約14mg甲氧氯普胺堿/等分試樣的等分試樣投與甲氧氯普胺的所述日劑量。
43.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中每一等分試樣具有大約25μL到150 μ L的體積。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中每一等分試樣具有大約70μ L的體積。
45.根據(jù)權(quán)利要求18到40中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述女性胃輕癱為女性糖尿病性胃輕癱。
46.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中 任一權(quán)利要求所述的組合物的用途，其用以制備用于治療女性胃輕癱或其一種或一種以上癥狀的醫(yī)藥，其包括向女性個體投與治療有效量的甲氧氯普胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
【文檔編號】A01N37/18GK103957707SQ201280052214
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月25日
【發(fā)明者】馬修·J·多諾弗里奧, 大衛(wèi)·A·格尼爾, 瑪麗蓮·R·卡爾森 申請人:伊沃克制藥公司