專利名稱：用于在常溫下保存肝移植物的設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于以后移植或用于取樣的器官保存設(shè)備的領(lǐng)域。更具體地，它涉及 用于在常溫下，即，在類似于人體的體溫下保存肝移植物的裝置。
背景技術(shù)：
對(duì)于肝病晚期的患者來說肝移植是唯一有效的療法。然而，由于移植器官的缺乏 它具有很低的應(yīng)用率。在歐盟和在美國(guó)有10%到30%的患者在等待接受合適的移植肝臟 的過程中死亡。合適供體的選擇對(duì)于肝移植的成功至關(guān)重要。評(píng)價(jià)肝供體的目的是識(shí)別正常工作 的可能性高的那些器官和舍棄可預(yù)見將失敗的那些器官。使用諸如威斯康星(Wisconsin)法的保存方法來減小器官的代謝活動(dòng)進(jìn)行低溫 保存或冷缺血(0-42)的時(shí)間是確定移植物的以后存活能力的重要參數(shù)之一。因此公知的 是超過10小時(shí)的冷缺血時(shí)間與肝移植物的功能衰竭的高發(fā)生率有關(guān)并且被稱為次優(yōu)的移 植物也并不耐受冷缺血。肝移植物的原發(fā)性功能障礙(其可以高達(dá)移植的23% )是移植后 的主要死因之一。在缺血保存期間供應(yīng)給肝的氧、輔因子和營(yíng)養(yǎng)物被中斷。缺氧使用乳酸糖酵解作 為能量源調(diào)節(jié)無氧代謝，這決定了細(xì)胞內(nèi)PH的減小和乳酸的積累。該酸中毒導(dǎo)致細(xì)胞水平 的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這是造成跨細(xì)胞電解質(zhì)梯度損耗以及隨后細(xì)胞水腫、自由鈣內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)蛋 白水解酶活化的原因。在另一方面，在線粒體水平的氧的缺乏決定了 ATP的細(xì)胞能量沉積 的耗盡，ATP的代謝產(chǎn)物被減小到次黃嘌呤。次黃嘌呤導(dǎo)致再灌注期間大量氧自由基的產(chǎn) 生，氧自由基是造成組織損傷的主要因素之一。由于肝保存過程所固有的缺血/再灌注(I/R)造成的損傷(尤其在來自次優(yōu)供體 的器官中)，必須尋找允許其使用的新的替代方案來儲(chǔ)存器官。為了最小化由于組織缺血導(dǎo) 致的損傷，必須尋找冷藏的替代方案，原因是它不是恢復(fù)來自次優(yōu)供體的多數(shù)肝臟(例如 來自無心跳供體的那些或具有脂肪變性的移植物)的有效方法。然而，進(jìn)行肝的體外常溫灌注(其允許在生物體外部的生理?xiàng)l件下保持肝功能) 需要克服某些技術(shù)難題，這正是它的使用在臨床環(huán)境中未作為習(xí)慣做法被建立的原因。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻饔贸溲豕嘧C(jī)進(jìn)行肝保存顯著提高了軟組織的存活能力并且減小 了損傷前肝臟的血管免疫原性。此外，常溫灌注機(jī)的使用允許評(píng)價(jià)細(xì)胞保護(hù)物質(zhì)的效力，原 因是它能夠在這段時(shí)間期間評(píng)價(jià)器官的反應(yīng)并且因此確定它們?cè)谝浦驳狡鞴俚氖荏w中之 后是否有用。豬肝使用常溫灌注機(jī)保存M小時(shí)，證明與冷藏的肝相比這些器官的存活能力更 好。用常溫血灌注時(shí)，與葡萄糖代謝、半乳糖清除和膽汁或因子V產(chǎn)生有關(guān)的參數(shù)明顯更 好。用于在常溫下灌注肝的專利設(shè)備例如包括中國(guó)專利CN 1543785。在該專利中，器 官在常溫下由熱水浴保存。換句話說，肝移植物位于其中的室被引入另一個(gè)更大的室中，在所述更大的室中有熱水并且器官和灌注溶液因此在常溫下被保存。美國(guó)專利申請(qǐng)US 2006/0154357和US 2006/0154358描述了一種用于在生理?xiàng)l件 下體外保存器官的便攜式機(jī)器，但是該機(jī)器被專門設(shè)計(jì)用于保存處于心跳狀態(tài)的心臟。心 臟的特殊解剖和生理特性使得該系統(tǒng)具有特殊性，使得該設(shè)備不適合用作肝灌注系統(tǒng)。美國(guó)專利申請(qǐng)US 2007/0009881描述了一種可以用于灌注不同器官和組織的機(jī) 器。在所述專利中描述的機(jī)器具有圍繞器官以使它與灌注液完全隔離的蓋。在另一方面， 該系統(tǒng)包含作為再循環(huán)系統(tǒng)的一部分的透析器。PCT申請(qǐng)W02005/009125涉及一種用于在低溫下保存的機(jī)器。這種機(jī)器的設(shè)計(jì)是 不同的并且包括充滿冰并且因此在低溫條件下保存器官的儲(chǔ)存器。盡管在正文中提到了如 果后者未實(shí)現(xiàn)，器官可以在37°C被保存，但是沒有特定系統(tǒng)允許分析該替代方案的技術(shù)可 行性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種用于在常溫條件下保存肝或肝移植物的設(shè)備。常溫將被認(rèn)為在人 體的正常溫度下，即，在35. 5°C到37. 5°C之間儲(chǔ)存肝移植物。本發(fā)明的設(shè)備將由肝移植物將容納在其中的容器組成。在所述容器中的肝移植物 將由保存溶液包圍，所述保存溶液將具有在最佳條件下保存肝移植物所需的特性。典型地， 所述保存溶液可以是全血或?qū)⒃诹硪环N類型的溶液中被稀釋的分離紅細(xì)胞。所述容器可以 被設(shè)計(jì)為使得它的外殼滑動(dòng)并且不漏，使得一旦容器被閉合，出入的唯一方式是制造的管 道或插管。在這個(gè)意義上，所述設(shè)備包括允許灌注溶液灌注到肝移植物中的動(dòng)脈灌注回路。 將以一定壓力和以灌注溶液的一定流速執(zhí)行所述灌注。所述灌注回路可以包括從外部進(jìn)入 所述容器的插管，所述插管連接到肝動(dòng)脈。它將附加地包括獨(dú)立門灌注回路。與先前的情 況相同，所述門灌注回路將以一定壓力和以一定流速通過門靜脈灌注灌注溶液。不同插管 將因此被引入所述容器中并且將連接到門靜脈以執(zhí)行灌注。根據(jù)本發(fā)明，所述用于保存肝移植物的設(shè)備附加地包括至少一個(gè)流速傳感器以在 至少一個(gè)灌注回路中測(cè)量灌注溶液的流速的值。所述動(dòng)脈和門灌注回路都可以包括所述至 少一個(gè)流速傳感器。為了確定或測(cè)量所述動(dòng)脈和門灌注回路中的壓力，所述至少一個(gè)灌注 回路可以包括至少一個(gè)壓力傳感器。因此可以單獨(dú)測(cè)量可能存在于設(shè)備中的灌注回路中的 壓力和流速。假設(shè)動(dòng)脈灌注回路和門灌注回路具有根本不同的流速和壓力特性，壓力和流 速的該獨(dú)立測(cè)量是極其重要的，這將在下面進(jìn)行描述。一個(gè)將具有高壓力和脈動(dòng)流，而另一 個(gè)將具有低壓力和連續(xù)流。所述保存設(shè)備包括與至少一個(gè)灌注回路連接的至少一個(gè)充氧器。所述充氧器可以 是薄膜充氧器并且可以連接到氧氣源。氧氣因此可以通過薄膜擴(kuò)散并且為灌注溶液充氧。 也可以有門和動(dòng)脈灌注回路常用的單一充氧器，或兩個(gè)充氧器，一個(gè)用于動(dòng)脈灌注回路并 且另一個(gè)用于門灌注回路。這兩個(gè)充氧器的存在保證了肝移植物的正確保存所需的供氧。 另外，與正常灌注條件相比，保存在本發(fā)明的設(shè)備中的肝移植物將具有通過門灌注回路的 附加供氧，在門灌注回路中，在正常條件下，氧氣不會(huì)到達(dá)肝移植物。每個(gè)灌注回路將具有至少一個(gè)灌注泵，所述動(dòng)脈灌注回路的所述至少一個(gè)泵獨(dú)立于所述至少一個(gè)門灌注泵。由于動(dòng)脈和門回路的不同壓力要求，兩種泵的特征將是不同的。 所以，所述至少一個(gè)動(dòng)脈灌注泵可以是高壓力和脈動(dòng)流泵，而所述至少一個(gè)門灌注泵可以 是低壓力和連續(xù)流。所述用于保存肝移植物的保存設(shè)備附加地包括溫度交換模塊，使得所述模塊將所 述容器內(nèi)部的溫度保持在常溫下，即，上述的35. 5°C到37. 5°C之間。所以，可以用溫度交換 模塊控制肝移植物的保存溫度，因此保證了不管保存設(shè)備外部的條件怎樣，移植物將處于 認(rèn)為正常的溫度。為了控制和監(jiān)視保存設(shè)備的操作，后者包括壓力和溫度控制裝置?；趧?dòng)脈和門 灌注回路中的壓力傳感器的讀數(shù)，所述控制裝置將選擇所述灌注回路中的流速的值。本發(fā)明的用于保存肝移植物的保存設(shè)備因此獲得了更長(zhǎng)的移植物儲(chǔ)存時(shí)間，原因 是動(dòng)脈灌注回路獨(dú)立于門灌注回路，所以它們均適應(yīng)每個(gè)回路的實(shí)際要求。在這個(gè)意義上，每個(gè)灌注回路本身具有適應(yīng)實(shí)際灌注回路中的壓力和流速的泵。 同樣地，動(dòng)脈和門灌注回路都具有一個(gè)充氧器，因此將氧氣供應(yīng)給肝移植物使得肝移植物 具有該物質(zhì)的充分供應(yīng)以便在體外盡可能保存最長(zhǎng)時(shí)間。在先驗(yàn)應(yīng)當(dāng)沒有供氧的門灌注回 路中包含充氧器由于通過該回路的附加供氧而改善了保存，在肝移植物在體內(nèi)的情況下， 它以前并不通過該回路接收氧氣。所述設(shè)備是用充氧溶液執(zhí)行常溫灌注以代替冷藏的肝保存機(jī)，所述充氧溶液可以 包含作為攜氧元素的紅細(xì)胞。使用常溫灌注，能夠保持生理有氧代謝、防止組織酸中毒和為 肝移植物提供細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定所需的基質(zhì)。這允許重新建立細(xì)胞內(nèi)ATP水平的能量負(fù)荷和 正?；约跋诰栀?zèng)過程期間在器官中產(chǎn)生的可能有害代謝物。所有這些提高了移植物 的質(zhì)量?？梢粤硗忸A(yù)見肝移植物放置在容器中與正常解剖位置相對(duì)的位置的可能性。這 意味著肝的內(nèi)面將面朝上被放置并且上面將面朝下，使得肝門的血管結(jié)構(gòu)將位于上部區(qū)域 中，因此便于插管插入肝移植物，和因此便于它的保存。在該情況下，多孔纖維可以將肝移 植物保持在容器內(nèi)部。多孔纖維可以位于離容器的底、下部分或端部大約二或三厘米處，使 得整個(gè)肝移植物由保存溶液浸沒或包圍。使用的灌注溶液可以是與保存溶液相同的溶液。例如，如果以通過肝靜脈從肝移 植物排出告終的灌注溶液未溝流并且收集在用于保存肝移植物的容器中，這將是可能的。 該溶液可以通過容器的下部分被引流以隨后進(jìn)行過濾并且再次通過動(dòng)脈和門灌注回路溝 流，灌注溶液因此與保存溶液相同。在肝移植物被保存期間由它導(dǎo)致的膽汁產(chǎn)生物可以借助于插管隔離和溝流，所述 插管將使它與灌注和儲(chǔ)存溶液隔離并且將使它溝流到儲(chǔ)存器。所述膽汁產(chǎn)生物可以由控制 裝置控制，假設(shè)膽汁產(chǎn)生物是肝移植物的保存狀態(tài)的指示器。在整個(gè)保存過程中必須追隨和控制的量度是肝移植物的溫度。為了能夠執(zhí)行該控 制，所述保存設(shè)備包括溫度傳感器，當(dāng)肝移植物包含在容器內(nèi)部時(shí)所述溫度傳感器將測(cè)量 肝移植物的溫度。


為了補(bǔ)充進(jìn)行的描述和為了幫助更好地理解本發(fā)明的特征，作為所述描述的一體部分附帶了一組圖，在圖中用示例性和非限定符號(hào)描繪了下圖圖1顯示了本發(fā)明的用于保存肝移植物對(duì)象的設(shè)備的示意圖。
具體實(shí)施例方式在下面關(guān)于附圖描述了本發(fā)明的用于保存肝移植物(1)對(duì)象的設(shè)備的優(yōu)選實(shí)施 例。圖1顯示了肝移植物⑴包含在其中以用于它的保存的容器(2)或室。所述容器 (2)可以被打開以引入肝移植物(1)和執(zhí)行插管插入。一旦肝移植物(1)被引入并且插管 被連接，容器( 將以不漏方式閉合。容器⑵內(nèi)部的肝移植物⑴將被放置在多孔纖維(15)上，肝移植物(1)被浸沒 在保存溶液中。在優(yōu)選實(shí)施例中所述保存溶液可以是血，或血清中的紅細(xì)胞的稀釋液。肝移植物(1)在多孔纖維(1 中的位置將是與肝移植物(1)在直立人體中的正 常位置相對(duì)的位置。在直立身體中形成肝移植物(1)的上端的部分將抵靠在多孔纖維(15) 上，因此處于下部位置。相反地，在直立身體中的肝移植物的下端將定向在多孔纖維(15) 上的上部區(qū)域中。肝移植物(1)的該調(diào)整意味著肝門的血管結(jié)構(gòu)(4，6)位于上部，便于插 管插入和因此便于保存。本發(fā)明具有帶有進(jìn)入容器O)的它們的相應(yīng)入口插管的兩個(gè)獨(dú)立灌注回路(3， 5)，動(dòng)脈灌注回路C3)和門灌注回路(5)，它們中的第一個(gè)連接到肝動(dòng)脈(4)并且第二個(gè)連 接到門靜脈(6)。這兩個(gè)灌注回路(3，幻均包括流速傳感器(7)，壓力傳感器(8)，充氧器 (11，12)和灌注泵(9，10)。所以動(dòng)脈灌注回路( 將包括獨(dú)立的動(dòng)脈充氧器(11)和動(dòng)脈灌注泵(9)。所述動(dòng) 脈灌注泵(9)將為動(dòng)脈灌注回路( 提供類似于肝動(dòng)脈(4)在體內(nèi)將具有的高壓力和脈動(dòng) 流。同樣地，門灌注回路(5)將包括門充氧器(12)和門灌注泵(10)。然而門灌注泵(10) 將為門灌注回路(5)提供類似于門靜脈(6)將具有的低壓力和連續(xù)流，如果肝移植物⑴ 處于它的解剖位置的話。動(dòng)脈充氧器(11)和門充氧器(1 是連接到氧氣源的兩個(gè)薄膜充 氧器，所述氧氣源可以是用于兩者的共同源。動(dòng)脈灌注回路( 和門灌注回路( 將把灌注溶液灌注到肝移植物(1)，共用溫度 交換模塊(1 ，該溫度交換模塊將使灌注溶液的溫度保持在常溫，即，35. 5°C到37. 5°C之 間。該灌注溫度是正常體溫，將允許在類似于肝移植物在正常條件下具有的溫度條件下保 存肝移植物(1)，增加了保存時(shí)間，并且最小化需要冷藏的那些設(shè)備的冷卻和加熱操作。一旦灌注溶液被灌注，它將通過它的自然管道(即，肝靜脈)被引流。灌注溶液在 這時(shí)將保持在容器內(nèi)部，覆蓋肝移植物(1)并且執(zhí)行保存溶液的功能。容器(2)具有開口， 保存溶液將通過所述開口被過濾，能夠在容器O)內(nèi)部和容器外部對(duì)保存溶液進(jìn)行取樣以 用于通過保存溶液的特性的分析確定肝移植物(1)的狀況。容器( 具有第三插管以用于外置膽汁產(chǎn)生物(16)和將這樣的膽汁儲(chǔ)存在用于 該目的的儲(chǔ)存器中。肝移植物(1)在正常條件下執(zhí)行膽汁產(chǎn)生物(16)。在保存期間執(zhí)行的 膽汁產(chǎn)生物(16)可以用于檢查肝移植物(1)的保存狀態(tài)。所以，儲(chǔ)存器可以具有用于獲得 所述膽汁產(chǎn)生物(16)的樣本以及測(cè)量產(chǎn)量的機(jī)構(gòu)。每個(gè)灌注回路(3，5)的流速傳感器(7)和壓力傳感器⑶的測(cè)量與控制裝置(14)聯(lián)系，所述控制裝置將用獲得的壓力結(jié)果計(jì)算每個(gè)灌注回路(3，5)中的保存溶液的必要流 速。所以，每個(gè)灌注回路(3，5)的工作參數(shù)的控制或確定是獨(dú)立的，因此也改善了肝移植物 ⑴的保存。并不一定與溫度交換模塊(1 保持的溫度一致的肝移植物的實(shí)際溫度通過溫度 傳感器(17)被測(cè)量。所述溫度將由控制裝置(14)控制以用于檢查正在執(zhí)行的肝移植物 ⑴的保存的狀態(tài)。控制裝置(14)可以附加地執(zhí)行上述膽汁產(chǎn)生物(16)以及保存溶液的狀況的控 制。同樣地，控制裝置(14)可以具有控制參數(shù)顯示在其中的顯示器，也能夠包括用于選擇 操作參數(shù)的控制。保存設(shè)備將由電力供電，該電力源是常規(guī)的，其可以包括由電池組供電。在所有的所述物品中，容器O)，動(dòng)脈灌注回路(3)和門灌注回路(5)的插管，充氧 器(11，12)，多孔纖維(15)，容器(2)的蓋或外殼，用于收集膽汁產(chǎn)生物(16)的樣本收集區(qū) 域和收集插管將是可代替物。然而，帶有數(shù)據(jù)顯示器的控制裝置，流速傳感器(7)和壓力傳感器(8)，給送充氧 器(11,1 的氧氣源，動(dòng)脈灌注泵(9)和門灌注泵(10)和電源或電池將不是可代替物。考慮到該描述和圖組，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解根據(jù)它的優(yōu)選實(shí)施例描述本發(fā) 明，但是多個(gè)變化可以被引入所述優(yōu)選實(shí)施例中而不脫離本發(fā)明所聲明的它的目標(biāo)。
權(quán)利要求
1.一種用于在常溫下保存肝移植物(1)的設(shè)備，包括-用于肝移植物(1)的容器O)，其被配置為在保存溶液中容納肝移植物(1)， -動(dòng)脈灌注回路(3)，其被配置為以進(jìn)入肝移植物(1)中的一定的壓力和流速通過肝動(dòng) 脈(4)將灌注溶液灌注到肝移植物(1)，-門灌注回路(5)，其被配置為以進(jìn)入肝移植物(1)中的一定的壓力和流速通過門靜脈 (6)將灌注溶液灌注到肝移植物(1)，其特征在于所述用于保存肝移植物(1)的設(shè)備附加地包括 -至少一個(gè)灌注回路(3，5)的至少一個(gè)流速傳感器(7)， -至少一個(gè)灌注回路(3，5)的至少一個(gè)壓力傳感器(8)， -與至少一個(gè)灌注回路(3，5)連接的至少一個(gè)充氧器(11，12)， -至少一個(gè)動(dòng)脈灌注泵(9)， -至少一個(gè)門灌注泵(10)，-溫度交換模塊(13)，其被配置為將容器O)內(nèi)部的溫度保持在常溫， -壓力和流速控制裝置(14)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于保存肝移植物(1)的設(shè)備，其特征在于肝移植物(1)放 置在容器O)中與正常解剖位置相對(duì)的位置，肝門的血管結(jié)構(gòu)位于上部區(qū)域中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于保存肝移植物(1)的設(shè)備，其特征在于多孔纖維(15)保 持肝移植物(1)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用于保存肝移植物(1)的設(shè)備，其特征在于使用 的灌注溶液與保存溶液相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于保存肝移植物(1)的設(shè)備，其特征在于包 括插管以用于使膽汁產(chǎn)生物(16)與灌注溶液和保存溶液隔離并且收集所述膽汁產(chǎn)生物 (16)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的用于保存肝移植物(1)的設(shè)備，其特征在于包括 被配置為測(cè)量肝移植物(1)的溫度的溫度傳感器(17)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于在常溫下保存肝移植物(1)的設(shè)備，其包括所述肝移植物(1)在其中容納在保存溶液中的容器(2)，動(dòng)脈灌注回路(3)，門灌注回路(5)，灌注回路的至少一個(gè)流速傳感器(7)，和灌注回路的至少一個(gè)壓力傳感器(8)。為了增加肝移植物(1)的保存，所述保存設(shè)備附加地包括連接到動(dòng)脈灌注回路(3)的動(dòng)脈充氧器(11)，連接到門灌注回路(5)的門充氧器(12)，至少一個(gè)動(dòng)脈灌注泵(9)，至少一個(gè)門灌注泵(10)，被配置為將容器(2)內(nèi)部的溫度保持在常溫的溫度交換模塊(13)，以及壓力和流速控制裝置(14)。
文檔編號(hào)A01N1/02GK102065685SQ200980123530
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者阿蘭斯 安琪爾·魯伊斯, 坎波 康斯坦丁諾·方德維拉, 薩爾加多 胡安·卡洛斯·加西亞-瓦爾德卡薩斯 申請(qǐng)人:私人診所生物醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)