專利名稱：治療神經(jīng)病及相關病癥的方法及組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性障礙及其相關癥狀包括神經(jīng)性疼痛的組合物及方法。

背景技術：
神經(jīng)性障礙的病因學常常很復雜，患有神經(jīng)病的個體常常表現(xiàn)出多種不同的不良癥狀。神經(jīng)性障礙中發(fā)生的最常見和最嚴重的不良癥狀之一是一種通常被稱作“神經(jīng)性疼痛”的癥狀。神經(jīng)性疼痛具有與急性傷害性疼痛(例如由燒傷或外科切口引起的疼痛)不同的神經(jīng)學特征和感覺特征，這些特征使得用針對傷害性疼痛的標準治療難以治療神經(jīng)性疼痛。
表現(xiàn)神經(jīng)性障礙特征的明顯的神經(jīng)學特征和感覺特征可能包括但不限于痛覺異常(allodynia)(一種對于例如觸摸衣物的非傷害性刺激的疼痛反應)、痛覺過敏(hyperalgesia)(對疼痛刺激的增強的或極度的敏感)、感覺異常(parasthesias)(異常的感覺，例如麻刺感、灼燒感、刺痛感或搔癢感)；感覺過敏(hyperesthesia)(對正常刺激的增強敏感性)；以及觸物感痛(dysesthesias)(由普通刺激產(chǎn)生的不愉快感覺)。這些不同的“疼痛”癥狀有差異地集中在神經(jīng)性障礙患者身上，并且可能持續(xù)或間歇地發(fā)生。
神經(jīng)性障礙的最常見的原因是直接或間接影響外周和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變。由于這些潛在的由不同的損傷(從中樞神經(jīng)的病毒性感染至四肢的截肢)引起的致病性改變，神經(jīng)病通常與外周和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常的體感處理過程相關。與傷害性疼痛的性質不同，神經(jīng)病中出現(xiàn)的感覺癥狀通常是對刺激產(chǎn)生過度的或不適當?shù)姆磻虍a(chǎn)生例如灼燒感、槍擊感、麻刺感、刺穿感、撕裂感或類似于對電擊的感官反應的不同感覺。這些不良的感官癥狀通常被稱作“神經(jīng)性疼痛”，但是它們是與傷害性疼痛不同的神經(jīng)癥狀。
除了神經(jīng)性疼痛以外，神經(jīng)性障礙還伴隨著許多伴隨癥狀(comorbidsymptom)，例如抑郁、失眠、疲乏、心境障礙、創(chuàng)傷后應激、脫癮(withdrawal)和/或心理功能和/或身體機能的喪失。神經(jīng)性障礙的其他可能引起神經(jīng)性疼痛、繼發(fā)神經(jīng)性疼痛或被其誘發(fā)的癥狀包括軀體應激癥狀、例如血壓、心率和呼吸頻率升高。
神經(jīng)性障礙的另一個特征性方面在于伴隨癥狀的性質是慢性的，常常持續(xù)多個星期，最長達3-6個星期或更長。因此，神經(jīng)性疾病使得患者長期喪失功能并影響生活質量。除了慢性神經(jīng)性疼痛以外，已有記載稱神經(jīng)病患者還受到多種慢性的繼發(fā)性影響——包括心臟病風險增加、免疫力降低、患病風險增加以及持續(xù)的心理障礙。神經(jīng)病患者還常常保護且不使用疼痛的身體部位，這會導致其他的不利后果，例如肌無力或肌肉萎縮、肌肉緊縮或痙攣、腱和韌帶縮短或喪失彈性并伴有功能喪失(例如活動范圍減小)，以及骨骼變?nèi)醪橛泄钦埏L險增加。
雖然存在許多潛在誘因，但神經(jīng)病常常是由外周和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷或損害引起的。神經(jīng)病及其相關病癥和癥狀的示例性形式包括糖尿病性神經(jīng)病、外周神經(jīng)病、遠端對稱性多神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、酒精中毒相關性神經(jīng)病、HIV感覺神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛、脊髓損傷、中風后神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、原發(fā)性和外傷后神經(jīng)病、單神經(jīng)炎、癌癥相關神經(jīng)病、外周神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)切斷、腕管損傷、某種形式的慢性腰背痛、法布里(Fabry’s)病相關性神經(jīng)病、血管炎性神經(jīng)病、格林-巴利綜合征相關性神經(jīng)病和受壓性神經(jīng)病變。就上述的廣義范圍而言，神經(jīng)病影響了全球范圍內(nèi)的大量患者，由此導致的用于醫(yī)療和生產(chǎn)力損失的消耗為每年幾十億美元。例如，全世界范圍內(nèi)估計有1億5千萬糖尿病患者，糖尿病性神經(jīng)病影響了這一大量患者群的最多50％。
盡管大多數(shù)神經(jīng)病癥狀是由損傷引起的，但促發(fā)性損傷不一定會直接傷害神經(jīng)系統(tǒng)。在許多情況下，神經(jīng)病的促發(fā)因素(precipitating factor)是間接的——例如，神經(jīng)可能被腫瘤浸潤或壓迫、被疤痕組織絞窄，或由感染引起炎癥。因此，許多間接的損傷、疾病和病癥會引起神經(jīng)性障礙，所述間接損傷、疾病和病癥包括飲食或吸收的異常、維生素缺乏、重金屬中毒、復雜區(qū)域疼痛綜合征、纖維肌痛、瓦倫貝格綜合征、結締組織病、從神經(jīng)照射(plexusirradiation)、局部缺血照射(ischemic irradiation)、脊髓出血、神經(jīng)管閉合不全(dyscraphism)、腫瘤壓迫、動靜脈畸形、梅毒性脊髓炎、脊髓縱切開術、蛛網(wǎng)膜炎、根性撕脫、椎間盤壓迫、腰痛和頸痛、反射交感性營養(yǎng)不良、胸廓切開術后的疼痛、乳房切除術后的疼痛、幻肢綜合征和多種其他慢性疼痛綜合征。
現(xiàn)在已普遍理解，神經(jīng)性疼痛是區(qū)別于普通疼痛(即屬于傷害性疼痛或全身性疼痛的正常的、適應性疼痛反應)的疼痛現(xiàn)象。雖然神經(jīng)性疼痛和傷害性疼痛可能具有一些共有特征，但它們的鑒別診斷和治療是公知的。除上述區(qū)別特征之外，傷害性疼痛通常是由急性創(chuàng)傷(例如扭傷、骨折、韌帶撕裂、燒傷和割傷)引起的，發(fā)生在受傷的組織上或組織周圍，并且通常一旦損傷緩解，受傷的組織愈合，疼痛即消失。因此，傷害性疼痛通常包括由傷害性感受器——對與組織損傷相關的刺激應答的感覺神經(jīng)元——介導的急性疼痛癥狀。傷害性疼痛通常還是自身限制的，并通過發(fā)出當前組織創(chuàng)傷或傷害的信號起到保護生物學功能的作用。與之相反，神經(jīng)性疼痛和其他神經(jīng)病相關的癥狀通常持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年——遠遠超過受傷組織表觀愈合的時間。
大部分神經(jīng)性障礙的慢性本質在很大程度上使治療變得復雜。就此而言，最顯著的復雜因素是需要長期的藥物治療或其他干預，以治療并控制神經(jīng)性障礙及相關癥狀，包括神經(jīng)性疼痛。
目前用于神經(jīng)性障礙的藥物療法在藥物選擇、功效和副作用方面有很大的局限性。目前實施的神經(jīng)性障礙的療法包括使用多種具有不同活性機理的化合物，例如阿米替林(amitriptyline)、酰胺咪嗪(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、美西律(mexiletin)、加巴噴丁(neurontin，gabapentin)和度洛西汀(duloxetine)。這些和其他目前用于治療神經(jīng)病所采用的藥物對神經(jīng)病癥狀的治療經(jīng)常只具有低藥效，并通常伴有副作用。目前神經(jīng)病藥物的藥效/安全性情況在長期用藥的情況下會有很大的問題，而要控制神經(jīng)病的癥狀通常必須長期用藥。
對神經(jīng)性障礙的更具侵入性的治療法包括硬膜外脊髓電刺激、深部腦刺激、神經(jīng)切除術和神經(jīng)根切斷術。上述每種方法都曾被試驗用于神經(jīng)病患者，但效果不大，有時還會例如由于傳入神經(jīng)阻滯而導致疼痛增加。
治療神經(jīng)性障礙可以使用的一整套藥物與通常用于治療傷害性疼痛的許多鎮(zhèn)痛藥及其他化合物在根本上是不同的。用于控制神經(jīng)病癥狀的多種藥物組合在傷害性疼痛的治療中并不是處方，也未被認為是有效的。類似地，傷害性疼痛通常對類罌粟堿和其他常規(guī)的鎮(zhèn)痛藥(例如非類固醇抗炎藥(NSAID)和COX-2抑制劑)有反應，，但神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)病的其他癥狀通常對這些治療傷害性疼痛的常規(guī)用藥方案沒有反應或反應不足。神經(jīng)性障礙對使用NSAID(例如布洛芬、撲熱息痛、阿斯匹林和塞來考昔)和類罌粟堿(例如嗎啡、氧嗎啡酮和可待因)不顯效的性質已有記載(Max et al.，Clin.And Pharm.Therapy，43363；Maxet al.，Neurology 381427，(1988))。
如上所述，在用于治療神經(jīng)性障礙和及其相關的不良疾病和癥狀，包括神經(jīng)性疼痛的其他組合物和方法領域仍有重要的未滿足的需求。


發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于治療和預防哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙及相關疾病的新的和改進的組合物和方法。
本發(fā)明通過提供用于治療神經(jīng)病和神經(jīng)性障礙中出現(xiàn)的相關癥狀的新的且出乎意料地有效的組合物和方法，達到上述目的并實現(xiàn)另外的目的和優(yōu)點，所述的神經(jīng)性障礙的相關癥狀包括但不限于哺乳動物受試者的感覺異常、痛覺異常、痛覺過敏和神經(jīng)病的其他感官癥狀，這些通常被稱為神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的方法和組合物涉及采用足以緩解哺乳動物受試者的神經(jīng)病一種或多種癥狀的有效量的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的步驟、化合物或制劑。
在更具體的實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙的組合物和方法采用有效量的包括在苯環(huán)/芳環(huán)上具有至少一個取代基的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的化合物或制劑。
在示例性的實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和相關癥狀的方法和組合物采用一種新的在芳基環(huán)上具有至少一個取代基的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，其由下式I表示或至少部分由下式I表示 式(I)
其中Ar為在芳環(huán)上具有至少一個取代基的苯基或其他芳香族基團，并且其中R選自例如氫、C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、氨基甲?；?carbamate)、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基，以及二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。
在某個具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的化合物和制劑包括具有氮雜取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，即所述1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的其‘3’位置氮原子上的氫被取代。
在本發(fā)明的另一些具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和制劑包括在芳基環(huán)上具有至少一個取代基、并且在‘3’位氮上具有氮雜取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
在又另一些具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和制劑包括在苯基/芳基環(huán)上具有兩個或更多個取狀基的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
在另一些具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物包括在芳基上具有多個取代基，并在‘3’位氮上具有“氮雜取代”的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
可使用本發(fā)明的方法和組合物治療的哺乳動物受試者包括但不限于患有神經(jīng)性疼痛綜合征和/或表現(xiàn)出一種或多種神經(jīng)性疼痛相關癥狀的人和其他其他哺乳動物受試者。這些治療的目標群體中的受試者包括例如具有由下列疾病引起的神經(jīng)性疼痛的患者，所述疾病例如糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、遠端對稱性多神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、酒精中毒繼發(fā)性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化癥、帶狀皰疹、原發(fā)性和外傷后神經(jīng)病，以及單神經(jīng)炎、HIV相關性神經(jīng)性疼痛、癌癥、腕管綜合征、法布里疾病相關性神經(jīng)病、血管炎性神經(jīng)病、格林-巴利綜合征相關性神經(jīng)病、飲食或吸收異常、脊髓損傷、慢性腰背痛、醫(yī)源性引起的神經(jīng)病、維生素缺乏癥、重金屬中毒、復雜區(qū)域疼痛綜合征、纖維肌痛、外周神經(jīng)創(chuàng)傷、受壓性神經(jīng)病變、神經(jīng)切斷、瓦倫貝格綜合征、結締組織病、從神經(jīng)照射、局部缺血照射、脊髓出血、神經(jīng)管閉合不全(dyscraphism)、腫瘤壓迫、動靜脈畸形、梅毒性脊髓炎、脊髓縱切開術、蛛網(wǎng)膜炎、根性撕脫、椎間盤壓迫、腰痛和頸痛、反射交感性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其他慢性的和造成虛弱的疼痛綜合征。
上述及其他受試者可通過向受試者給予有效量的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷有效地治療，以緩解受試者神經(jīng)性障礙的一種或多種癥狀。本發(fā)明的治療方法和制劑可采用多種形式的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，包括其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物和/或前藥，或者它們的組合。
本發(fā)明的其他方面中還提供了組合的制劑和方法，采用有效量的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和一種或多種與1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷聯(lián)合配制或協(xié)同(coordinately)給藥的其他活性劑，或者采用與1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷協(xié)同給藥的一種或多種協(xié)同的非藥物療法，以緩解與哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙相關的一種或多種癥狀。就此而言，在示例性的聯(lián)合制劑和協(xié)同療法中，將1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷與一種或多種用于治療神經(jīng)性障礙中發(fā)生的癥狀的常規(guī)藥物或非藥物療法相結合，所述常規(guī)藥物或非藥物療法包括但不限于阿米替林、酰胺咪嗪、苯妥英、美西律、加巴噴丁、度洛西汀、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗癲癇劑、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術(surgery)、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除(neuroablation)。
以下具體實施方式
中更進一步地舉例說明并描述了本發(fā)明前述的目的和另外的目的、特征、方面和優(yōu)點。



圖1中A圖是證明在神經(jīng)性疼痛的Chung模型中，(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽(鹽酸比西發(fā)定)抑制機械性痛覺過敏的實驗結果圖。比西發(fā)定在阻斷機械性痛覺過敏方面與致死劑量的嗎啡效果相近。比西發(fā)定在該模型中治療神經(jīng)性癥狀的功效是特異性的，如數(shù)據(jù)說明顯示，比西發(fā)定對未受傷腳爪的痛閾沒有作用(B圖)。*，**與賦形藥組有顯著性差異，Student’st檢驗中P分別小于0.05、0.01。
圖2中A圖是證明在神經(jīng)性疼痛的Chung模型中，(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽(鹽酸比西發(fā)定)抑制熱痛覺過敏的實驗結果圖。比西發(fā)定在阻斷機械性痛覺過敏方面與致死劑量的嗎啡效果一樣。比西發(fā)定在該模型中治療神經(jīng)性癥狀的功效是特異性的，如數(shù)據(jù)說明顯示，比西發(fā)定對未受傷腳爪的痛閾沒有作用(B圖)。*，**與賦形藥組有顯著性差異，Student’st檢驗中P分別小于0.05、0.01。
圖3中A圖是證明在神經(jīng)性疼痛的Chung模型中，1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷抑制機械性痛覺過敏的實驗結果圖。1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷在該模型中治療神經(jīng)性癥狀的功效是特異性的，如數(shù)據(jù)說明顯示，該化合物對未受傷腳爪的痛閾沒有作用(B圖)。*，**與賦形藥組有顯著性差異，Student’s t檢驗中P分別小于0.05、0.01。
圖4中A圖是證明在神經(jīng)性疼痛的Chung模型中，1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷抑制熱痛覺過敏的實驗結果圖。1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷在該模型中治療神經(jīng)性癥狀的功效是特異性的，如數(shù)據(jù)說明顯示，該化合物對未受傷腳爪的痛閾沒有作用(B圖)。*，**與賦形藥組有顯著性差異，Student’s t檢驗中P分別小于0.05、0.01。
圖5是證明比西發(fā)定有效緩解鏈唑霉素(STZ)誘發(fā)的糖尿病大鼠神經(jīng)病模型的神經(jīng)病癥狀的實驗結果圖。*與賦形藥組有顯著性差異，Student’s t檢驗中P小于0.05。

具體實施例方式 本發(fā)明提供用于治療和/或預防哺乳動物受試者包括人的神經(jīng)性障礙相關癥狀的新的組合物和方法。本發(fā)明的治療性的和預防性的制劑和方法中采用有效量的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，將其給予哺乳動物受試者時，它有效地治療或預防受試者的神經(jīng)性障礙和神經(jīng)性障礙的一種或多種癥狀或疾病。
在多個實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物采用一種或多種芳基取代的和/或氮雜取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，其由下式I表示，或部分由下式I表示 式I
其中Ar為任選地在芳環(huán)上具有至少一個取代基的苯基或其他芳香基團，并且其中R是H或一種選自下列基團的任選的氮雜取狀基例如氫、C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、氨基甲?；?、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基以及二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。
本文中使用的結構命名“Ar”代表一個苯基或其他芳香族基團。芳香族基團是指具有4n+2個電子，例如具有6、10、14等個π電子的環(huán)狀共軛體系。單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的飽和雜環(huán)代表由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)體系，并且包括至少一個選自O、N或S的雜原子，所述環(huán)體系只含有單鍵；單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的部分飽和的雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)體系，并且包括至少一個選自O、N或S的雜原子，并且如果該環(huán)體系不是芳香環(huán)體系則含有至少一個雙鍵；單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳香雜環(huán)表示一個由1、2或3個環(huán)組成的芳香環(huán)體系，并且含有至少一個選自O、N或S的雜原子。本文中使用的術語“苯基”是指具有一個芳香環(huán)的單環(huán)碳環(huán)的環(huán)體系。苯基基團還可與一個環(huán)己烷或環(huán)戊烷的環(huán)稠合。本發(fā)明的苯基和芳香基團可任選地被取代。
下表1提供一組示例性的用于本發(fā)明中的芳基取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。下述每個示例化合物中都沒有氮雜取代基(即與‘3’位氮相連的氫原子被保留)，但是還可考慮所述示例的芳基取代與氮雜取代以下文描述的方式結合，以生成“雙取代的”化合物，作為治療本文所述的神經(jīng)性障礙和相關癥狀的候選化合物。
表1 示例的芳基取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán) 3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-3- [3.1.0]己烷氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán) (4-(3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己 [3.1.0]己烷烷-1-基)苯基)甲胺 在本發(fā)明的某些示例性實施方案中，治療神經(jīng)病及相關癥狀的有效的組合物和方法采用選自下列化合物的芳基取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽(鹽酸比西發(fā)定)、比西發(fā)定的對映體、比西發(fā)定的其他鹽、比西發(fā)定的前藥、比西發(fā)定的多晶型物、水合物和溶劑合物，或者上述比西發(fā)定各形式的任意組合。在更具體的實施方案中，本發(fā)明的治療制劑和方法采用鹽酸比西發(fā)定。鹽酸比西發(fā)定鹽酸鹽((±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽，也被稱為外消旋的1-(對甲苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽)被美國專利No.4,231,935和美國專利No.4,196,120(每篇均通過援引的方式納入本文)描述為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。(游離堿形式的)比西發(fā)定由以下的結構式II表示，有報道稱其在“RandallSelitto”試驗中是有效且有活性的，“Randall Selitto”試驗是急性炎癥性疼痛的動物模型(例如，見Epstein et al.，J.Med.Chem. 24(5)481，1981；Epstein et al.，NIDA Res.Monogr.pp.93-98，1982)。用于治療急性疼痛的化合物阿片制劑(例如嗎啡和可待因)和NSAID(例如阿司匹林)在此模型中也都是有活性的。該模型中，通過向大鼠腳爪的跖面注入酵母提取物產(chǎn)生炎性疼痛。與上述研究一致，也曾證實比西發(fā)定在治療人類傷害性疼痛中也具有止痛作用。具體而言，曾有報道稱比西發(fā)定與可待因和曲馬多——兩種通常使用的用于治療傷害性疼痛的止痛藥——在牙科手術中減輕疼痛方面的效果是相似的(Czobor P.等人，2003)，(Czobor P.等人，2004)。
式II
鹽酸比西發(fā)定還以至少兩種多晶型存在，稱為多晶型物A和B(例如美國專利申請No.10/702,397中所述，文以援引的方式納入本文)。鹽酸比西發(fā)定的其他多晶型物也可能存在，并且類似地也可作為用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的本發(fā)明的方法和組合物的候選藥物。
多晶型物包括化學結構相同但內(nèi)在結構不同的化合物。此外，許多藥理學活性的有機化合物有規(guī)則地將另一種外來分子，尤其是溶劑分子結晶至主要的藥理學活性化合物的晶體結構中，形成假多晶型物。當所述另一種分子為溶劑分子時，假多晶型物還可被稱作溶劑合物。比西發(fā)定的所有這些其他形式都可類似地被用于本發(fā)明的抗失禁方法和制劑中。
鹽酸比西發(fā)定的多晶型物A可通過例如美國專利No.4,231,935和美國專利No.4,196,120中公開的方法制備(這兩篇文獻均以援引的方式納入本文中)。多晶型物B可通過例如美國專利申請No.10/702,397(其相關的國際申請為PCT/US2003/035099(國際公布WO04/043920)，優(yōu)先權申請為美國臨時申請No.60/424,982，這幾篇文獻均以援引的方式納入本文中)中公開的方法制備。例如，多晶型物B可通過施加動能和通過結晶技術由多晶型物A制備。在一個實施方案中，以攪動、攪拌、研磨或碾磨的形式將動能施加于多晶型物A的純組合物或A型和B型的混合物，尤其是在選定的溫度下，例如從約-200℃至約50℃，在另一個實施方案中從約-200℃至約35℃，在再一個實施方案中從約-200℃至0℃。在另一個實施方案中，可通過加熱多晶型物A的溶液并使其在確定的溫度和時間條件下冷卻結晶，從而形成多晶型物B。在選定的條件下，可對純的A型多晶型比西發(fā)定或A型和B型比西發(fā)定的混合物進行工藝處理，以生成所需的富含多晶型物B的組合物，例如組合物中比西發(fā)定多晶型物B的量為約至少10％至約10-20％、20-35％、35-50％、50-70％、70-85％、85-95％，最高達95-99％或更高(以上百分比均為重量百分比)。
鹽酸比西發(fā)定的多晶型物可用其紅外光譜和/或其X射線粉末衍射圖來表征。如上述納入本文的美國專利申請No.10/702,397中所述，外消旋的鹽酸比西發(fā)定的A型和B型多晶型物的X射線粉末衍射分析(XRPD)在ShimadzuXRD-6000X射線粉末衍射儀上使用Cu Ka放射進行。將比西發(fā)定以晶狀粉末的形式上樣在裝置上。儀器上裝備了小焦點X射線管。管電壓和電流分別設置為40kV和40mA。偏差和衍射狹縫都設定為1°，并且接收狹縫設定為0.15mm。用NaI閃爍檢測器檢測衍射放射。使用速度為3/min(0.4s/0.02°)2θ角為2.5至40°的θ-θ連續(xù)掃描。使用硅標準分析校驗儀器的一致性。使用XRD-6000v.4.1采集數(shù)據(jù)。
外消旋的鹽酸比西發(fā)定的多晶型物A的X射線粉末衍射圖譜以如下的”d”間距和相對強度(I)的方式給出(s＝強，m＝中等，w＝弱，v＝非常弱，d＝發(fā)散)，并且這些數(shù)據(jù)在下表2中列出，鹽酸比西發(fā)定的多晶型物B的X射線粉末衍射圖譜見下表3 表2 鹽酸比西發(fā)定多晶型物A的峰位置，d-間距和強度 2θ(度)

Ia 5.35 16.50 Vs 10.618.33Vs 11.457.72W 15.225.82W 15.935.56W 16.975.22W 18.374.83W 20.044.43Md 20.264.38Md 21.224.18M 21.894.06S 23.123.84Md 23.543.78Wd 26.633.34M 27.833.20Wd 28.323.15Wd 30.672.91Wd 32.032.79S 37.572.39W 38.202.35W s＝強，m＝中等，w＝弱，v＝非常弱，d＝發(fā)散 表3 鹽酸比西發(fā)定多晶型物B的峰位置，d-間距和強度 2θ(度)

Ia 5.0817.39Vs 10.078.77S 15.195.83S 16.835.27S 18.644.76Md 18.764.73Md 19.644.52W 20.164.40M 21.964.05M 22.373.97S 23.163.84W 24.003.70W 25.273.52D 27.333.26Md 27.743.21M 29.003.08M 30.432.93Md 31.842.80Wd 32.292.77W 35.272.54Wd 35.642.52W s＝強，m＝中等，w＝弱，v＝非常弱，d＝發(fā)散 表2和表3分別代表小粒度(reduced particle size)A型和B型鹽酸比西發(fā)定的XRPD圖譜中的峰位。這些表格中的結果說明小粒度的A型和B型的XRPD圖的區(qū)別。但是，圖譜中在給定角度下存在幾個重要的可識別B型多晶型物的峰，無論粒度為多少，它們均典型地存在于B型多晶型物的XRPD圖中。這些角度定位了主峰位置，使用Cu Ka放射可地通過單獨的角度值或通過以任何特異的方式組合的角度值將比西發(fā)定的B型多晶型物與A型多晶型物區(qū)別開，這些角度以2θ(度)表示為5.08、10.07、20.16、25.17和30.43。
每個樣品的紅外光譜通過使用Magna IR

傅里葉變換紅外線(FT-IR)分光光度計(Thomas Nicolet)獲得，該裝置上裝有一個Ever-Glo中/遠IR源、一個延伸范圍的溴化鉀(KBr)分光器和一個氘化的硫酸三甘氨酸(DTGS)檢測器。分光光度計測量每個樣品在給定波長下的紅外線波段的強度。使用一個漫反射附件(CollectorTM，Thermo Spectra-Tech)取樣。每個譜圖代表光譜分辨率為4cm-1時從400-4000cm-1中采集的256個共疊加的(co-added)掃描結果。樣品的制備過程包括將含有A型或B型多晶型物的晶體粉末樣品放置在一個直徑為13mm的杯中，并用磨沙的蓋玻片將所述粉末鋪平。通過一個適當位置上的校準鏡獲得背景數(shù)據(jù)集。反射系數(shù)R是在特定的波數(shù)下，樣品的光強度與背景數(shù)據(jù)集的光強度的比值。通過計算這兩個數(shù)據(jù)集(樣品光強度和背景光強度)中的每個值的比值獲得Log 1/R(R＝反射率)譜。表4提供了干燥的晶狀粉末形式的外消旋鹽酸比西發(fā)定多晶型物A的紅外光譜，顯示了表示出的該種多晶型物的特征性主峰。表5提供了干燥的晶狀粉末形式的外消旋鹽酸比西發(fā)定的多晶型物B的紅外光譜，顯示了表示出的該種多晶型物的特征性主峰。
表4 鹽酸比西發(fā)定A型多晶型物的紅外峰位置 所有值以波數(shù)為單位(cm-1) 39491088 29231068 24311050 2280900 2091825 1895781 1790714 1595689 1522652 1430574 1376533 1233437 1130 表5 鹽酸比西發(fā)定B型多晶型物的紅外峰位置 所有值以波數(shù)為單位(cm-1) 31851111 27691022 2437963 2276904 2108891 1908856 1804818 1658783 1596719 1518684 1453660 1403637 1343580 1305532 1274475 1209422 1131 表4和表5分別提供了鹽酸比西發(fā)定的A型多晶型物和B型多晶型物的紅外峰位的完整圖譜。但是，這些圖譜中存在一些與鹽酸比西發(fā)定的B型多晶型物相關的關鍵峰，這些關鍵峰足以以單獨的或任何特異結合的方式識別出該種多晶型物。這些峰以波數(shù)表示為2108、891、856、719和660。
本發(fā)明的用于治療神經(jīng)病和相關癥狀的比西發(fā)定制劑可包括任何晶體形態(tài)或無定形形態(tài)的該化合物或其混合物。在示例性實施方案中，用于治療患有神經(jīng)性障礙的哺乳動物受試者的治療有效劑量形式包括基本純的鹽酸比西發(fā)定“A型”多晶型物(即A型的濃度占比西發(fā)定總重量的90-95％)、基本純的“B型”或A型和B型多晶型物的混合物。在某個實施方案中，該組合物可含有約10-98％的B型多晶型物。在另一個實施方案中，制劑中可存在高于約50％的B型多晶型物，高于約75％的B型多晶型物，或高于約90％的B型多晶型物。
在另一些實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)病和相關癥狀的方法和組合物中采用比西發(fā)定的一種或多種分離的(+)或(-)對映體。比西發(fā)定的(+)和(-)對映體，以及拆分這些對映體以生成各自對映體的基本純的組合物的方法由Epstein等人報道((J.Med.Chem. 24(5)481，1981；NIDA Res.Monogr.pp.93-98，1982)，也可參見美國專利No.4,131,611、美國專利No.4,118,417、美國專利No.4,196,120、美國專利No.4,231,935和美國專利No.4,435,419，上述每篇文獻都以援引的方式納入本文)。在示例實施方案中，用于治療患有神經(jīng)性障礙的哺乳動物受試者的治療有效劑量形式包括基本純的(+)比西發(fā)定物(即(+)對映體的濃度占比西發(fā)定總重量的90-95％)、基本純的(-)比西發(fā)定或(+)或(-)對映體形式的任何消旋混合物。在某個實施方案中，該組合物可含有約10-98％(+)或(-)比西發(fā)定。在其他實施方案中，制劑中可存在高于約50％的(+)或(-)比西發(fā)定，高于約75％的(+)或(-)比西發(fā)定，或高于約90％的(+)或(-)比西發(fā)定。
在另一些具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的組合物和方法采用在‘3’位氮上具有一個“氮雜”取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。在相關實施方案中，題述的組合物和方法的特征在于雙取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，其在芳環(huán)上具有至少一個取代基并在‘3’位氮上具有氮雜取代基。本文中使用的術語“氮雜取代”和“氮雜取代的”是指這樣一種1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷其中通常與‘3’位氮連接的氫被一個不同的氮雜取代基所代替，下文中將會舉例說明。
在采用“雙取代的”1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的示例性的組合物和方法中，所述組合物和方法含有或采用這種在芳基上具有至少一個取代基并同時含有氮雜取代的化合物，即部分地由下式(III)表示的化合物 式III
其中R選自例如C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、氨基甲?；?、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；并且其中R1選自例如鹵素、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代(C1-3)烷基、氰基、羥基、C3-5環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；Ⅺu代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基和三氟甲氧基。
在其他示例性實施方案中，用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的用于本發(fā)明的方法和化合物的雙取代的(芳基取代和氮雜取代的)化合物由下式IV表示，或至少部分由下式IV表示，其以示例的方式描述了位于與比西發(fā)定相同位置的芳環(huán)上的甲基取代。
式IV
其中R選自例如C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、氨基甲酰基、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基，C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。
下表6提供了一組示例性的用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物中的雙取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。如表中所示，每一個示例性的化合物中，與‘3’位氮相連的氫被一個不同的氮雜取代基代替。
表6 示例性的氮雜取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
3-甲基-1-對甲苯基-3- 3-乙基-1-對甲苯基-3-氮 氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷雜二環(huán)[3.1.0]己烷
3-異丙基-1-對甲苯基 3-丙基-1-對甲苯基-3- 3-異丁基-1-對甲苯基-3- -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己 氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 烷
3-(2-甲氧基乙基)-1-對 1-對甲苯基-3-(三氟甲1-對甲苯基-3-(2，2，2-三 甲苯基-3-氮雜二環(huán) 基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] 氟乙基)-3-氮雜二環(huán) [3.1.0]己烷己烷[3.1.0] 己烷 用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物的芳基取代的和氮雜取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可以以下多種形式的任一種使用，包括本發(fā)明的化合物的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物和/或前藥，或者它們的任意組合。
在另一些具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物采用在芳環(huán)上具有兩個或更多個取代基的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。在更具體的方面，用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物中的多芳基取代的化合物可由下式V表示，或至少部分由下式V表示 式V
其中R1和R2分別獨立地為例如鹵素、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代(C1-3)烷基、氰基、羥基、C3-5環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；Ⅺu代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基和三氟甲氧基。
在一個示例性實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物采用一種包括1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的消旋形式或對映體形式的多芳基取代的氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。美國專利No.4,435,419描述了該化合物的消旋形式，該文獻以援引的方式納入本文。美國專利No.4,196,120、美國專利No.4,231,935、美國專利No.6,204,284、美國專利No.6,372,919、美國專利申請No.10/466,457、美國專利申請No.10/920,748、美國專利No.6,659,887，美國專利No.6,716,868、美國專利申請No.10/764,371、美國專利申請No.10/764,373和美國專利申請No.10/764,375(每篇文獻均以援引的方式納入本文)提供了該化合物及其對映體形式的描述、拆分對映體形式的方法，以及該化合物可能的治療用途。如下文所示，外消旋的(+-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，及各自(+)和(-)對映體形式都提供了可用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物的候選化合物。
如下文中進一步描述的那樣，提供了大量的可用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物的新的多芳基取代的候選化合物。由本發(fā)明的說明性實施方案制備和表征的這些新的、多芳基取代的候選化合物包括下列化合物(表7) 表7 示例性的在芳環(huán)上具有多取代基的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲1-(3，4-二氟苯基)-3-甲 3-甲基-1-(萘-2-基)-3- 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己 氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 烷烷
1-(2，4-二氟苯基)-3-甲1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3- 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] 烷己烷 己烷
1-(3-氯-4-硝基苯基)-3- 1-(5-氯-2，4-二硝基苯1-(2，4-二氯苯基)-3-甲 甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] 基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己 己烷[3.1.0]己烷 烷
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-氮 雜二環(huán)[3.1.0]己烷 應當理解的是，表7中列出的示例性多芳基取代的化合物是說明性的，可以進行包括多芳基取代的題述修飾以含有其他取代基；也可以包括另外的取代基(即在芳基上有三個或多個取代)彼此結合，或另外地與本文所述的“氮雜取代”結合，以生成用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物的其他候選化合物。例如，本發(fā)明的某一實施方案中采用來源于一組說明性的在芳基上具有多取代(例如多氯取代)、同時‘3’位氮上具有“氮雜取代基”的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的一種化合物。這些可用作本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的候選化合物的氮雜取代的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷包括以下示例的化合物，它們通過示例性實施方案制備和表征(表8)。題述化合物以鹽酸鹽的形式給出，但應當理解，本發(fā)明涵蓋本文所述化合物的所有形式，包括游離堿形式和所有可藥用的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物和前藥 表8 具有芳環(huán)上的多取代與氮雜取代結合的示例性的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮雜1-(3，4-二氯苯基)-3-丁基-3-氮雜 二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽
1-(3，4-二氯苯基)-3-異丁基-3-氮1-(3，4-二氯苯基)-3-異丙基-3-氮 雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽
1-(3，4-二氯苯基)-3-環(huán)丙基-3-氮3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮 雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 在本發(fā)明的相關方面中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和化合物中采用在芳環(huán)上具有單取代或多取代、并任選結合上述氮雜取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的對映體形式。在某個實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中采用所公開化合物的對映體、非對映體和其他立體異構形式，包括外消旋的和拆分的形式及其混合物。本發(fā)明涵蓋所有這些形式，包括所有的外消旋的和拆分的同分異構體形式及其混合物。本發(fā)明的方法和組合物中的活性化合物對映體形式可根據(jù)本領域技術人員已知的方法拆分和分離，所述方法包括但不限于形成可通過包括但不限于結晶、氣相-液相色譜或液相色譜的方法分離的非對映體的鹽；使一種對映體與一種對映體特異性的試劑選擇性地反應，例如酶促氧化或還原，然后將修飾的和未修飾的非對映體分離；以及在手性環(huán)境中的氣相-液相色譜或液相色譜，所述手性環(huán)境例如在一種手性支持物上，例如在含有結合的手性配體的二氧化硅上或在存在手性溶劑的條件下。或者，特異性的對映異構體可使用光學活性的試劑、底物、催化劑或溶劑通過不對稱合成法合成，或者通過不對稱轉化將一種對映體轉化成另一種。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵或其他不對稱幾何中心時，除非另有說明，應包括E型和Z型兩種幾何異構體。本發(fā)明還意在涵蓋所有互變異構體。用于本發(fā)明的在芳基上具有單取代或多取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的示例性對映體(在說明性實施方案中被拆分和表征)包括以下化合物(表9) 表9 示例的對映體化合物
(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
(1R)-3-丁基-1-(3，4-二氯苯基)(1S)-3-丁基-1-(3，4-二氯苯基) -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-異丁 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-異丁 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-異丙 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-異丙 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
(1R)-3-環(huán)丙基-1-(3，4-二氯苯 (1S)-3-環(huán)丙基-1-(3，4-二氯苯 基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
(1R)-3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯 (1S)-3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯 基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 如上所述，在本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法的某個實施方案中采用上述化合物的可藥用的酸加成鹽和堿鹽。合適的酸加成鹽是由酸形成的無毒的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽，硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和磷酸氫鹽。可藥用的加成鹽的實例包括無機酸加成鹽和有機酸加成鹽?？伤幱玫柠}的實例包括但不限于金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽，例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；有機酸鹽，例如乙酸鹽，檸檬酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；以及氨基酸鹽，例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽等。合適的堿鹽是由堿形成的無毒的鹽，例如鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。
在另一些具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物采用以上公開化合物的前藥。前藥被認為是任何可在體內(nèi)釋放活性母體藥物的以共價方式連接的載體?？捎糜诒景l(fā)明中的前藥實例包括具有羥基烷基或氨基烷基作為取代基的酯類或酰胺類，這可通過將上述化合物與例如琥珀酸酐的酸酐進行反應而制備。
本文公開的本發(fā)明還應被理解為涵蓋使用上述化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物(可以是在給予題述的前藥化合物后在體內(nèi)產(chǎn)生的，也可以是直接以代謝產(chǎn)物本身的形式給予的)用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物。這些產(chǎn)物可由所給予化合物的例如氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等過程生成，主要是由酶促過程生成。因此，本發(fā)明包括下述的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的本發(fā)明的方法和組合物，所述方法和組合物采用由包括將上述化合物與哺乳動物受試者接觸足夠長的時間以生成其代謝產(chǎn)物的過程產(chǎn)生的化合物。這種產(chǎn)物的鑒定通常通過下述步驟制備帶有放射性標記的本發(fā)明化合物，將其以可檢測的劑量腸胃外給予例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的動物，使其在能產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的充足時間內(nèi)代謝，并將其轉化產(chǎn)物從尿、血或其他生物樣品中分離出來。
本文公開的本發(fā)明還應被理解為涵蓋下述的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的本發(fā)明的方法和組合物，所述方法和組合物采用了將上述化合物中的一個或多個原子用具有不同原子質量或質量數(shù)的原子替換而得的帶有同位素標記的上述化合物。可被摻入本文公開化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S，18F和36Cl。
用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的組合物和方法中的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷包括本文所述的芳基取狀和/或氮雜取代的、雙取代的和多芳基取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，還包括但不限于所有“具有抗神經(jīng)病活性”的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(即在以有效量給予哺乳動物受試者后，可有效治療或預防受試者的神經(jīng)性障礙或一種或多種與神經(jīng)性障礙相關的癥狀的所有這類化合物)，以及所有有活性的這些化合物的可藥用鹽、多晶型物、對映體、溶劑合物、水合物和/或前藥，以及所有上述化合物或其上述不同化學形式的組合。本文中使用的前藥包括與另一種化合物或化學部分以共價形式結合為“載體”的任何本文所述的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，其中所述載體在體內(nèi)釋放有活性的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。前藥的實例包括本文所述任何化合物——包括式I-V所述的任一化合物——的酯類或酰胺類，例如使用羥基烷基或氨基烷基作為取代基的酯類或酰胺類，這種前藥可通過將母體1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷與例如琥珀酸酐的酸酐進行反應而制備。
用于本發(fā)明的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷還應被理解為包括上述化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。這類產(chǎn)物可由所給予化合物的例如氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等過程生成，主要是由酶促過程生成。因此，本發(fā)明包括含有經(jīng)代謝方式加工的化合物的方法和制劑，所述化合物通過下述過程產(chǎn)生將本文所述的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷暴露于哺乳動物體內(nèi)的生理區(qū)室一段時間，所述時間長到足以生成1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的代謝產(chǎn)物。這種產(chǎn)物可通過下述步驟簡單地被識別制備帶有放射性標記的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、將其給予哺乳動物受試者(例如通過腸胃外途徑)，等待足夠長的時間以發(fā)生代謝，并將所給予化合物的代謝轉化產(chǎn)物從受試者的尿、血或其他生物學樣品中分離出來。
本發(fā)明還應被理解為涵蓋相關的方法和組合物，其中題述的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷用可檢測的標記部分標記以用于多種臨床的和診斷用途。例如，可通過用具有不同原子質量或質量數(shù)的原子代替1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的一個或多個原子，從而使1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷帶有同位素標記。可用于本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S，18F和36Cl。其他可用于本發(fā)明的標記部分可包括任何可檢測的化學部分，例如常規(guī)的熒光基團、化學發(fā)光劑和酶(例如堿性磷酸酶、過氧化物酶和β-半乳糖苷酶)。酶標記可通過加入相應的顯色底物并檢測所得的顏色或熒光信號而被容易地檢測。
如上所述，可用于本發(fā)明的治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可以其活性的可藥用的酸加成鹽和堿鹽的形式使用。合適的酸加成鹽是由酸形成的無毒鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和磷酸氫鹽。可藥用的加成鹽包括無機酸和有機酸的加成鹽，包括但不限于金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽，例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；有機酸鹽，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；以及氨基酸鹽，例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽等。合適的堿鹽是由堿形成的無毒鹽，實例為鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。
用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物中的多種1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可根據(jù)多種已知的合成方法制備，也可通過下述的之前未公開的其他方法制備。
用于合成芳基取代的3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的可用方法是有限的。鹽酸比西發(fā)定曾通過之前在美國專利NO.4,131,611、美國專利No.4,196,120、美國專利No.4,231,935以及Epstein等人，J.Med.Chem. 24481，1981中描述的方法制備。現(xiàn)有的用于制備鹽酸比西發(fā)定的一個示例性方法如下述的路線A所示。
路線A
該合成路線起始于在三個步驟內(nèi)制備2-溴-2-(對甲苯基)-乙酸。1-(4-甲基苯基)-1，3-環(huán)丙烷二羧酸二甲酯通過將溴代酯與丙烯酸甲酯反應而制備。該二酯被轉化成二酸，其與脲縮合生成1-(對甲苯基)-1，2-環(huán)丙烷二酰胺。然后，將1-(對甲苯基)-1-環(huán)丙烷二酰胺通過紅鋁(Vitride)還原成一種胺并轉化成鹽酸鹽，以生成鹽酸比西發(fā)定。
美國專利No.4,118,417公開一種由S-(-)-1-(1-萘基)乙胺拆分(+)-1-(對甲基苯基)-1，2-環(huán)丙烷二羧酸，以及將其轉化為(+)-比西發(fā)定的方法，如下述的合成路線B所示。也有報道稱(-)-比西發(fā)定可由相應的(-)-1-(對甲基苯基)-1，2-環(huán)丙烷二羧酸制得。
路線B
其他用于制備比西發(fā)定和其他取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的方法和組合物。下述反應路線1總體上提供一個由一種已知的2-溴-2-對甲苯基乙酸甲酯或2-氯-2-對甲苯基乙酸甲酯制備比西發(fā)定的示例性方法。溴代的或氯代的乙酸鹽與丙烯腈反應生成2-氰基-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯，然后使用還原劑——例如氫化鋁鋰(LAH)或氫化鋁鈉(SAH)或NaBH4和ZnCl2——將其還原成氨基醇。使用SOCl2或POCl3將氨基醇環(huán)化可提供1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。使用SOCl2或POCl3將取代的4-氨基丁-1-醇環(huán)化為吡咯烷環(huán)體系的反應在Armarego等人，J.Chem.Soc.[Section COrganic]193222-9，1971和Szalacke等人的專利公開文本PL 120095B2，CAN 99158251中有所報道。草酰氯、三溴化磷、二溴化三苯基磷、草酰溴也可用于相同的目的。2-溴-2-對甲苯基乙酸甲酯或2-氯-2-對甲苯基乙酸甲酯可由對甲基苯甲醛或甲基-2-對甲苯基乙酸如反應路線1A中所示的方法合成。
反應路線1
試劑(a)NaOMe；(b)LiAlH4；(c)SOCl2；(d)POCl3 反應路線1A
試劑(a)CHCl3、NaOH；(b)SOCl2；(c)MeOH；(d)NaBrO3、NaHSO3 下述反應路線2示出了用于將2-氰基-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯轉化成本發(fā)明所需的化合物或中間體的另一種示例性的方法。氰基酯的水解提供之后可被轉化成氰基酸的鉀鹽。根據(jù)Vilsmaier等人在Tetrahedron 453683-3694，1989中描述的方法，使用LAH或LiAlH(OMe)3對2-氰基-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸進行還原和環(huán)化可生成比西發(fā)定。此外，氰基-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸可被氫化并環(huán)化成酰胺，然后還原成比西發(fā)定。
反應路線2
試劑(a)NaOMe；(b)KOH；(c)HCl；(d)LiAlH(OMe)3或LAH、或SAH，然后HCl；(e)H2/Pd或H2/Ni 下述反應路線3公開了一種用于將2-氰基-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯轉化成所需的本發(fā)明的化合物或中間體的示例性方法。2-氰基-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯被還原并環(huán)化，形成1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-酮，然后被還原成比西發(fā)定(Marazzo et al.，Arkivoc v156-169，2004) 反應路線3
試劑(a)H2/Pd或H2/Ni；(b)B2H6或BH3或LAH，然后HCl 下述反應路線4提供另一種用于制備比西發(fā)定的示例性方法。2-對甲苯基乙腈與(±)-環(huán)氧氯丙烷的反應生成產(chǎn)率約為65％的2-(羥甲基)-1-對甲苯基環(huán)丙烷腈(85％順式)，反式異構體是副產(chǎn)物之一(Cabadio等人，F(xiàn)r.BollettinoChimico Farmaceutico 117331-42，1978；Mouzin et al.，Synthesis4304-305，1978)。然后，2-氰基-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯可通過例如LAH、SAH或NaBH與ZnCl24的還原劑或通過催化氫化被還原成氨基醇。使用SOCl2或POCl3的氨基醇的環(huán)化生成1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。之前已有報道稱使用SOCl2或POCl3將取代的4-氨基丁-1-醇環(huán)化生成吡咯烷環(huán)體系(Armarego et al.，J.Chem.Soc.[Section COrganic]193222-9，1971；專利公開文本PL 120095B2，CAN 99158251)。
反應路線4
試劑(a)NaNH2；(b)LAH；(c)SOCl2；(d)POCl3 反應路線5提供一種用于合成(1R，5S)-(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽或(+)-比西發(fā)定的示例性方法。通過路線4中描述的相同方法使用(S)-(+)-環(huán)氧氯丙烷作為起始原料可確保終產(chǎn)物具有1R手性(Cabadio et al.，F(xiàn)r.Bollettino Chimico Farmaceutico 117331-42，1978)。
反應路線5
試劑(a)NaNH2；(b)LAH；(c)SOCl2；(d)POCl3 反應路線6提供一種制備(1S，5R)-(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽或(-)-比西發(fā)定的示例性方法。通過路線4中描述的相同方法使用(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷作為起始原料可確保終產(chǎn)物具有1S手性(Cabadio et al.，F(xiàn)r.Bollettino Chimico Farmaceutico 117331-42，1978)。
反應路線6
試劑(a)NaNH2；(b)LAH；(c)SOCl2；(d)POCl3 反應路線7提供另一種通過氧化或環(huán)化反應將2-(羥甲基)-1-對甲苯基環(huán)丙烷腈轉化成本發(fā)明所需的化合物或中間體的示例性方法。通過相同的反應順序可利用手性起始原料(+)-環(huán)氧氯丙烷或(-)-環(huán)氧氯丙烷生成相應的(+)-或(-)-比西發(fā)定。
反應路線7
試劑(a)NaNH2；(b)KMnO4；(c)H2/Ni或Pt；(d)B2H6或BH3或LAH
反應路線8提供一種通過置換和環(huán)化反應將環(huán)氧氯丙烷轉化成本發(fā)明所需的化合物或中間體的示例性方法。2-對甲苯基乙酸甲酯與環(huán)氧氯丙烷的反應生成以所需的順式異構體為主要產(chǎn)物的2-(羥甲基)-1-對甲苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯。醇被轉化成一個OR3基團，例如-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-間硝基苯磺酸酯、-O-對溴苯磺酸酯、-O-三氟甲磺酸酯。然后，OR3被一種伯胺NH2R4取代，其中R4是一個氮保護基團，如3，4-二甲氧基-苯甲基基團或其他已知的保護基團。氮保護基團是本領域技術人員公知的，例如見“NitrogenProtectinggroups in Organic Synthesis”，John Wiley and sons，New York，N.Y.，1981，第7章；″Nitrogen Protectinggroups in Organic Chemistry″，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第2章；也可見T.W.green and P.g.M.Wuts的″Protectivegroups in Organic Chemistry，3rd edition″JohnWiley&Sons，Inc.New York，N.Y.，1999。當不再需要氮保護基團時，可通過本領域公知的方法將其除去。這種置換反應之后是生成酰胺的環(huán)化反應，然后酰胺通過例如LAH的還原劑被還原成胺。最后，除去保護基團以生成比西發(fā)定。按照相同的反應順序，使用手性(S)-(+)-環(huán)氧氯丙烷作為起始原料生成(1R，5S)-(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽或(+)-比西發(fā)定。類似地，使用(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷作為起始原料會生成(1S，5R)-(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽或(-)-比西發(fā)定。
反應路線8
試劑(a)NaNH2；(b)MsCl；(c)NH2-R4；(d)LAH或SAH或BH3；(e)HCl
反應路線9提供將二醇轉化成本發(fā)明所需的化合物或中間體的示例性方法。二酯的還原生成二醇，然后二醇被轉化成OR3基團，例如-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-間硝基苯磺酸酯、-O-對溴苯磺酸酯、-O-三氟甲烷磺酸酯。然后，OR3被一種伯胺NH2R6置換，其中R6是一個氮保護基團，如3，4-二甲氧基-苯甲基基團或其他本領域公知的保護基團(例如烯丙胺、叔丁胺)。當不再需要氮保護基團時，可通過本領域公知的方法將其除去。
反應路線9
試劑(a)NaOMe；(b)NaBH4；(c)MsCl；(d)NH3；(e)NH2-R6；(f)H2/Pd或酸脫保護 反應路線10提供一種將1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]拆分為(+)和(-)比西發(fā)定的示例性方法。胺通過酒石酸鹽進行的拆分通常是本領域公知的。例如，通過使用O，O-二苯甲?；?2R，3R-酒石酸(通過使用苯甲酰氯使L(+)-酒石酸乙?；@得)的二氯乙烷/甲醇/水的溶液，外消旋的甲基苯丙胺可以80-90％的產(chǎn)率拆分，且光學純度為85-98％(Synthetic Communications294315-4319，1999)。
反應路線10
試劑(a)L-(-)-DBTA；(b)NaOH，然后溶于IPA的HCl(c)D-(+)-DBTA 反應路線11
R＝Me(1)，Et(2)，丙基(3)，異丙基(4)，環(huán)丙基(5)，異丁基(6)，叔丁基(7)，(CH2)2OCH3(8) 本發(fā)明化合物的對映體可根據(jù)路線12中所示的方法制備 反應路線12
或者，本發(fā)明化合物的對映體可通過如路線13中所示的方法使用如路線11中示例的烷基化反應條件制備。
反應路線13
為制備其他用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物的取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，以下提供了將3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷烷基化的一般步驟。向攪拌著的3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(1當量)的無水DMF(15mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(DIPEA)(1.3當量)。將該反應混合物于室溫下攪拌20分鐘，然后向反應混合物中加入烷基鹵(1.3當量)，然后在室溫下攪拌2小時，并用TLC分析。如果還剩余未反應的起始原料，則將反應物加熱至50℃，并過夜。將反應物在高真空度下濃縮(reduced)，并溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用水(20mL)洗滌。使該混合物經(jīng)過一個分相器。有機物通過一個2g二氧化硅柱分離(silica cartridge)，各級分由TLC監(jiān)測，將含有所需產(chǎn)物的級分合并，濃縮并用1H-NMR分析。以下化合物通過按照下述一般步驟制備 3-甲基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。0.6871g(產(chǎn)率51％)。該化合物通過核磁共振法NMR分析，證實了產(chǎn)物的結構，所得的NMR數(shù)據(jù)如下所列。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.10-7.03(m，4H，ArH)，3.28(d，1H，J＝8.5Hz，NCH2)，3.07(d，1H，J＝8.8Hz，NCH2)，2.55(d，1H，J＝8.4Hz，NCH2)，2.47(dd，1H，J＝8.8Hz，5.1Hz，NCH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.65(m，1H，CH2CH)，1.38(t，1H，J＝4.0Hz，CHCH2)，0.77(dd，1H，J＝8.1Hz，4.4Hz，CHCH2)。
3-乙基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。1.0324g(產(chǎn)率72％)。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.11-7.04(m，4H，ArH)，3.35(d，1H，J＝8.4Hz，NCH2)，3.12(d，1H，J＝8.5Hz，NCH2)，2.56-2.43(m，4H，2×NCH2，CH3CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，1.66(m，1H，CH2CH)，1.39(t，1H，J＝4.4Hz，CHCH2)，1.09(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3)，0.78(dd，1H，J＝7.7Hz，4.0Hz，CHCH2)。
3-丙基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。0.9284g(產(chǎn)率60％)。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.11-7.04(m，4H，ArH)，3.34(d，1H，J＝8.4Hz，NCH2)，3.12(d，1H，J＝8.9Hz，NCH2)，2.55(d，1H，J＝8.5Hz，NCH2)，2.44(m，3H，NCH2，CH2CH2CH3)，2.32(s，3H，ArCH3)，1.66(m，1H，CH2CH)，1.50(m，2H，CH2CH2CH3)，1.39(t，1H，J＝4.3Hz，CHCH2)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3)，0.77(dd，1H，J＝7.7Hz，4.1Hz，CHCH2)。
3-異丙基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。0.6645g(產(chǎn)率43％)。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.76-7.05(m，4H，ArH)，3.38(d，1H，J＝8.5Hz，NCH2)，3.15(d，1H，J＝8.8Hz)，2.62(d，1H，J＝8.4Hz，NCH2)，2.52(dd，1H，J＝8.8Hz，3.7Hz，NCH2)，2.47(m，1H，NCH2)，2.32(s，3H，ArCH3)，1.66(m，1H，CH2CH)，1.37(t，1H，J＝4.0Hz，NCH2)，1.07(dd，6H，J＝3.7Hz，6.7Hz，((CH3)2CH)，0.76(dd，1H，J＝8.1Hz，4.1Hz，CHCH2)。
3-異丁基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。0.8059g(產(chǎn)率49％)。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.25-7.05(m，4H，ArH)，3.30(d，1H，J＝8.4Hz，NCH2)，3.08(d，1H，J＝8.5Hz，NCH2)，2.51(d，1H，J＝8.1Hz，NCH2)，2.45(dd，1H，J＝8.4Hz，3.6Hz，NCH2)，2.34(s，3H，ArCH3)，2.23(d，2H，J＝7.0Hz)，NCH2CH)，1.74(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.65(m，1H，CH2CH)，1.43(t，1H，J＝4.1Hz，CHCH2)，0.89(d，6H，J＝6.7Hz，CH(CH3)2)，0.74(dd，1H，J＝8.1Hz，3.7Hz，CHCH2)。
3-(2-甲氧基乙基)-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。
0.092g(產(chǎn)率5％)。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ71.4-7.02(m，4H，ArH)，3.46(t，3H，J＝5.7Hz，NCH2CH2OCH3)，3.34(s，3H，OCH3)，3.12(d，1H，J＝8.5Hz，NCH2)，2.67(t，2H，J＝5.9Hz，NCH2CH2)CH3)，2.60(d，1H，J＝8.4Hz，NCH2)，2.50(dd，1H，J＝8.8Hz，5.1Hz，NCH2)，2.31(s，3H，ArCH3)，1.63(m，1H，CH2CH)，1.40(t，1H，J＝4.1Hz，CHCH2)，0.76(dd，1H，J＝8.0Hz，4.4Hz，CHCH2)。
1-對甲苯基-3-三氟甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。室溫下，向攪拌著的比西發(fā)定(游離堿)(1g，4.77mmol)和二溴二氟甲烷(0.87mL，9.54mmol)的DMSO(10mL)溶液中逐滴加入四(二甲氨基)乙烯(2.4mL，10.5mmol)。一旦完成滴加，則將反應物于室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾以除去固體副產(chǎn)物。使濾出物在乙酸乙酯(50mL)和飽和的碳酸氫鈉(50mL)之間分配，收集有機物，用硫酸鎂干燥，過濾并分解。粗制的剩余物用柱色譜法[SiO2(30g):(90EtOAc:8MeOH:2NH4OH)]純化以生成0.6050g(53％)所需的黃色油狀物質。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.16-7.06(m，4H，ArH)，3.97(t，1H，J＝6.3Hz，NCH2)，3.78(s，3H，NCH2)，2.34(s，3H，ArCH3)，1.87(m，1H，CHCH2)，1.19(t，1H，J＝5.5Hz，CHCH2)，0.87(m，1H，CHCH2)。
1-對甲苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成。將比西發(fā)定(2g，9.54mmol)、三乙胺(1.33mL，9.54mmol)和2，2，2-三氟乙基三氯甲烷磺酸鹽(0.7mL，4.4mmol)的甲苯(20mL)溶液加熱回流，并保持此溫度直至使用TLC法觀察至完全轉化。使反應混合物在乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)之間分配。將有機物分離，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗制的物質通過柱色譜法純化[SiO2(30g):(90EtOAc:8MeOH:2NH4OH)]，生成所需的0.9149g(75％)黃色油狀物質。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)7.26-7.05(m，4H，ArH)，3.44(d，1H，J＝8.1Hz，NCH2)，3.23-3.08(m，3H，CH2CF3，NCH2)，2.90(d，1H，J＝8.1Hz，NCH2)，2.84(dd，1H，J＝8.1Hz，4.1Hz，NCH2)，2.37(s，3H，ArCH3)，1.71(m，1H，CH2CH)，1.38(t，1H，J＝4.4Hz，CHCH2)，0.83(dd，1H，J＝7.7Hz，4.0Hz，CHCH2)。
鹽酸鹽制備的一般步驟。向攪拌著的游離堿(1mol當量)的無水二乙醚(5mL)溶液中逐滴加入含1M HCl的乙醚(5mol當量)溶液。一旦滴加完成，則將反應混合物在冰浴溫度下攪拌30分鐘。所得的固體通過過濾分離，用冷的二乙醚(5mL)洗滌。將分離的固體烘干并通過1H-NMR、13C-NMR和MS分析。
3-甲基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ11.36(s，1H，NHCl)，7.20-7.12(m，4H，ArH)，3.86(dd，1H，J＝11.0Hz，5.1Hz，NCH2)，3.60(dd，1H，J＝11.1Hz，5.2Hz，NCH2)，3.53-3.43(m，2H，2×NCH2)，2.80(s，3H，NCH3)，2.28(s，3H，ArCH3)，2.07(m，1H，CHCH2)，1.81(t，1H，J＝5.2Hz，CHCH2)，1.02(t，1H，J＝7.4Hz，CHCH2)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ136.0，135.7，128.9，126.5，58.5，55.9，29.9，23.0，20.5，15.2；MS(m/z)188(MH+，100)。
3-乙基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ1.06(s，1H，NHCl)，3.92(dd，1H，J＝11.0Hz，5.1Hz，NCH3)，3.64(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH2)，3.50-3.39(m，2H，2×NCH2)，3.20(m，2H，NCH2CH3)，2.29(s，3H，ArCH3)，2.09(m，1H，CHCH2)，1.81(m，1H，CHCH2)，1.29(t，3H，J＝7.4Hz，NCH2CH3)，1.02(t，1H，J＝6.6Hz，CHCH2)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ＝136.1，135.7，128.9，126.4，56.7，54.2，49.4，29.5，22.5，20.5，15.5，10.4；MS(m/z)202(MH+，100) 3-丙基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ11.13(s，1H，NHCl)，7.34-7.14(m，4H，ArH)，3.90(dd，1H，J＝11.1Hz，5.2Hz，NCH2)，3.63(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH2)，3.52-3.39(m，2H，2×NCH2)，3.07(m，2H，NCH2CH2CH3)，2.29(s，3H，ArCH3)，2.08(m，1H，CHCH2)，1.84(m，1H，CHCH2)，1.76(m，2H，NCH2CH2CH3)，1.01(t，1H，J＝6.6Hz，CHCH2)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz，NCH2CH2CH3)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ136.9，136.5，129.7，127.3，57.9，56.7，55.5，30.4，23.4，21.3，19.1，16.3，11.7；MS(m/z)216(MH+，100)。
3-異丙基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ11.01(s，1H，NHCl)，7.21-7.14(m，4H，ArH)，3.91(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH2)，3.61(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH2)，3.54-3.34(m，3H，2×NCH2，NCH(CH3)2)，2.29(s，3H，ArCH3)，2.10(m，1H，CHCH2)，1.90(t，1H，J＝5.5Hz，CHCH2)，1.36(t，6H，J＝7.0Hz，NCH(CH3)2)，0.98(t，1H，J＝6.2Hz，CHCH2)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ136.5，135.9，129.1，126.7，58.3，56.3，53.6，22.9，20.8，18.7，18.6，15.9；MS(m/z)216(MH+，100)。
3-異丁基-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ10.67(s，1H，NHCl)，7.21-7.14(m，4H，ArH)，4.01(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH2)，3.73(dd，1H，J＝11.1Hz，5.6Hz，NCH2)，3.52(m，2H，2×NCH2)，3.05(t，2H，J＝5.6Hz，CH2CH(CH3)2)，2.29(s，3H，ArCH3)，2.08(m，2H，CH2CH(CH3)2，CHCH2)，2.00(t，1H，J＝7.0Hz，CHCH2)，1.00(d，7H，J＝3.3Hz，NCH2CH(CH3)2，CHCH2)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ＝144.5，144.1，137.2，134.9，70.5，66.5，64.1，38.2，33.4，31.1.29.3，28.9，24.1；MS(m/z)230(MH+，100)。
3-(2-甲氧基乙基)-1-對甲苯基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.21-7.14(m，4H，ArH)，3.90(dd，1H，J＝11.0Hz，5.2Hz，NCH2)，3.78(m，2H，NCH2CH2OCH3)，3.67(dd，1H，J＝11.0Hz，5.1Hz，NCH2)，3.54(m，2H，2×NCH2)，3.41(m，2H，NCH2CH2OCH3)，3.31(s，3H，NCH2CH2OCH3)，2.29(s，3H，ArCH3)，2.09(m，1H，CHCH2)，1.75(t，1H，J＝5.9Hz，CHCH2)，1.02(t，1H，J＝6.6Hz，CHCH2)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ144.4，144.2，137.2，134.9，75.2，66.4，66.4，63.9，61.8，37.9，30.9，28.8，23.6；MS(m/z)232(MH+，100)。
1-對甲苯基-3-三氟甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.14(s，4H，ArH)，3.94-3.49(m，4H，4×NCH2)，2.28(s，3H，ArCH3)，2.01(m，1H，CHCH2)，1.09(t，1H，J＝5.2Hz，CHCH2)，0.89(t，1H，J＝4.8Hz，CHCH2)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ155.5，151.7，145.4，143.6，137.2，134.7，60.8，60.3，57.7，57.2，38.8，38.2，31.8，31.3，28.8，26.4，26.3；MS(m/z)242(MH+，5)。
1-對甲苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成。1H NMR(300MHz，δ6-DMSO)δ7.18-7.12(m，4H，ArH)，4.01(m，2H，2×NCH2)，3.75(m，1H，NCH2)，2.51(m，3H，NCH2CF3，NCH2)，2.28(s，3H，ArCH3)，2.00(m，1H，CHCH2)，1.70(m，1H，CHCH2)，0.96(m，1H，CHCH2)；13C NMR(75MHz，δ6-DMSO)δ145.32，143.79，137.21，134.82，67.26，64.41，61.95，61.56，61.13，60.71，38.61，31.70，28.85；MS(m/z)256(MH+，100)。
為制備本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和化合物的其他化合物，包括上述多芳基取代的和/或氮雜取代的化合物，本文中還提供另外的合成方法和中間體，如下所述。
反應路線14
試劑(a)，i)RNH2，THF，回流，ii)NaOAc，Ac2O；(b)suzuki偶聯(lián)；(c)環(huán)丙烷化；(d)SAH，LiCl，然后HCl(e)，i)BH3/THF，ii)HCl/Et2O 1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮的合成
將攪拌著的1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷-1，2-二羧酸(J.Med.Chem.1981，24481-490)(28.3g)的乙酰氯(142mL)溶液加熱回流3h，冷卻至室溫并蒸發(fā)。將該油狀物溶解于甲苯(100mL)中并蒸發(fā)至干燥。然后再重復此步驟兩次，之后在己烷(100mL)中研磨該半固體物。將固體過濾掉，用己烷洗滌并在氮氣中抽干，生成褐色固體，產(chǎn)率＝26.7g(101％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.46(m，2H，ArH)，7.27-7.24(m，1H，ArH)，3.35-3.30(m，1H，CH)，2.13-2.10(m，1H，CH)，1.97-1.95(m，1H，CH)。
2-(叔丁基氨基甲?；?-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷羧酸的合成
保持溫度低于20℃的情況下，向攪拌著的無水1-(3，4-二氯苯基)-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮(26.7g)的四氫呋喃(THF)(365mL)溶液中加入叔丁胺(23mL)。然后，將該懸浮液在室溫下攪拌1h，由薄層色譜(TLC)(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應完全。將溶劑蒸干，并將所得的粗粘稠物直接用于下步反應。
3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮的合成
將攪拌著的2-(叔丁基氨基甲?；?-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷羧酸和乙酸鈉(4.3g)的乙酸酐(145mL)懸浮溶液加熱回流4h，此時TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應完全，然后將溶劑蒸干，并且油狀物吸附于二氧化硅(49.7g)上。然后，將產(chǎn)物用柱色譜法[SiO2(503.7g):(10％EtOAc的己烷溶液)]純化以生成產(chǎn)率為23.7g(73％)的所需的黃色油狀物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.46(m，2H，ArH)，7.23-7.20(m，1H，ArH)，2.64-2.60(m，1H，CH)，1.72-1.66(m，2H，CH)，1.52(s，9H，But)。
3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-酮的合成
在5℃下向攪拌著的3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮的THF(395mL)溶液中加入硼烷的THF溶液，保持溫度低于5℃。然后，將該溶液加熱回流2h，此時TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應完全。將該溶液冷卻至0℃，并加入稀鹽酸(6M；400mL)終止反應，保持溫度低于10℃。將THF蒸干，并濾去白色固體，在45℃下真空干燥過夜，生成17.0g(75％)的所需產(chǎn)物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.36(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，ArH)，4.86(br s，2H，CH2)，3.69-3.63(m，1H，CH)，3.46-3.43(m，1H，CH)，2.37-2.31(m，1H，CH)，1.45-1.42(m，1H，CH)，1.32(s，9H，But)MS(m/z)299(MH+，100)。
3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成
20℃下，向攪拌著的3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-酮(15.1g)的THF(270mL)溶液中加入硼烷的THF(1M；203mL)溶液。然后，將該溶液加熱回流16h，此時TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應不完全，將溶液冷卻至室溫，并在20℃下再加入另一部份硼烷的THF溶液(1M；130mL)。然后，再將該溶液加熱回流，并維持24h。TLC表明反應進行約50％，將溶液冷卻至0℃，并加入稀HCl(6M；400mL)終止反應，并保持溫度低于10℃。將THF蒸干，過濾掉白色固體，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取水相。用NaOH(5M；500mL)使水相堿化，并將產(chǎn)物用乙醚(3×200mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)以生成無色油狀物，產(chǎn)率為5.9g(41％)。將粗制的3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷加入馬來酸(2.3g)的甲醇(11.5ml)溶液中，并儲存于-20℃過夜。將固體濾去，用甲醇(2.5mL)洗滌，并在45℃真空中干燥過夜，生成1.1g(5％)的1-(3，4-二氯苯基)-3-叔丁基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷馬來酸鹽。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.19(m，2H，ArH)，6.95-6.91(m，1H，ArH)，3.28(d，1H，J＝8.4Hz，CH)，3.10(d，1H，J＝8.4Hz，CH)，2.48-2.40(m，4H，CH)，1.68-1.62(m，1H，CH)，1.47-1.33(m，5H，CH)，0.92-0.87(m，3H，CH3)，0.77-0.74(m，1H，CH)MS(m/z)284(M+，100) 1-(3，4-二氯苯基)-3-正丁基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成
保持溫度低于20℃，向攪拌著的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮(15.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(63mL)溶液中加入氫化鈉(60wt％溶于油中；2.5g)。然后，將該懸浮液于室溫下攪拌20分鐘，然后加入1-溴丁烷(9.9mL)。然后將該溶液于室溫下攪拌24h，此時TLC(20％乙酸乙酯溶于己烷中)表明反應完全。用將該溶液倒入水(500mL)中以終止反應，用乙醚(2×250mL)萃取，萃取物用水(2×250mL)和飽和鹽水(2×250mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，生成15.6g的3-丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮(81％)。將酰亞胺(3-丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮)溶于THF(310mL)中，并保持溫度低于5℃的條件下加入硼烷的THF溶液(1M；225mL)。然后，將該溶液加熱回流4h，此時TLC(20％己酸乙酯的己烷溶液)表明反應完全。將該溶液冷卻至0℃并保持溫度低于10℃下加入稀HCl(6M；200mL)終止反應。然后用乙醚(2×200mL)萃取該溶液，用氫氧化鈉(5M；480mL)使水相堿化，用乙醚(3×150mL)萃取，將萃取物合并，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，以生成3.2g粗產(chǎn)物。將該油狀物加入含HCl的乙醚溶液(2M；20mL)，儲存于-20℃過夜，將所得的固體過濾掉，用乙醚(2×10mL)洗滌。TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明有兩種組分，因此將固體溶解于水(50mL)中，并用固體K2SO3堿化至pH10，并用乙醚(3×100mL)萃取。將萃取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后，通過色譜法[SiO2(22.7g):(25％EtOAc的己烷溶液)]純化該產(chǎn)物，生成0.7g(5％)黃色油狀的所需產(chǎn)物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.06(m，4H，ArH)，3.97(t，1H，J＝6.3Hz，NCH2)，3.78(s，3H，NCH2)，2.34(s，3H，ArCH3)，1.87(m，1H，CHCH2)，1.19(t，1H，J＝5.5Hz，CHCH2)，0.87(m，1H，CHCH2)MS(m/z)188(MH+，100) 2-(丙基氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷羧酸的合成
保持溫度低于20℃，向攪拌著的1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮(12.8g)的THF(175mL)溶液中加入正丙胺(8.6mL)。然后，將該懸浮液于室溫下攪拌1h，此時TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應完全。將溶劑蒸干，并將所得的粗粘稠物直接用于下步反應。
3-丙基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮的合成
將上述酰胺2-(丙基氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷羧酸和乙酸鈉(4.1g)的乙酸酐(68mL)懸浮溶液攪拌加熱回流4h，此時TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應完全，因此將溶劑蒸干，并用二氧化硅(14.4g)吸附油狀物。將該產(chǎn)物用柱色譜法[SiO2(147.2g):(20％EtOAc的己烷溶液)]純化，生成4.6g(三步結束后31％)黃色油狀的所需產(chǎn)物。
1-(3，4-二氯苯基)-3-正丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成
保持溫度低于5℃，向攪拌著的5℃的3-丙基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮(4.6g)的THF(92mL)溶液中加入硼烷的THF溶液(1M；69mL)。然后，將該溶液加熱回流4h，此時TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應完全。將溶液冷卻至0℃，并保持溫度低于10℃下加入稀HCl(6M；250mL)終止反應。將THF蒸干，并用乙醚(2×250mL)萃取水相。用NaOH(5M；250mL)使水相堿化，用乙醚(2×150mL)萃取產(chǎn)物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，以生成2.3g(17％)的無色油狀物。將油狀物溶解于乙醚(30mL)中，并加入HCl的乙醚溶液(2M；30mL)。然后，將該懸浮液于-20℃下儲存過夜。過濾掉固體，用乙醚(20mL)洗滌并于40℃真空下干燥過夜，產(chǎn)率＝1.3g(50％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.56(br s，1H，NH+)，7.66-7.55(m，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.02-6.99(m，1H，ArH)，4.12-4.10(m，1H，CH)，4.09-3.90(m，1H，CH)，3.18-3.01(m，4H，CH2)，2.40-2.36(m，1H，CH)，2.02-1.98(m，3H，CH)，1.18-0.95(m，4H，CH2)MS(m/z)270(MH+，100) 1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的手性分離
(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-2-氧雜-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(0.75g)的溶液用甲醇(10mL)配制。然后將該溶液注入

OD-H 5μm柱中，并開始等度洗脫，在275nm進行UV檢測，流速為60mL/min；流動相95∶5 CO2/MeOH+2％DEA。分別收集每個峰，并在減壓下濃縮至干燥，生成的目的洗脫物(elute)為第一洗脫對映體和第二洗脫對映體。
SFC制備性方法 柱250×20mm

OD-H 5μm 流動相95∶5CO2/MeOH+2％DEA 流速60mL/min 檢測UV 275nm 溫度15℃ 出口壓力150bar 為控制所收集級分的純度還開發(fā)了HPLC分析法。
HPLC分析法 柱250×4.6mm

OD-H 5μm 流動相98∶2∶0.1正庚烷/2-PrOH/DEA 流速0.5mL/min 檢測DAD 250nm 溫度25℃ 1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽第一洗脫對映體的合成 向攪拌著的第一洗脫物1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(117mg)的乙醚(5ml)溶液中加入HCl的乙醚溶液(2M，5ml)。然后將該懸浮液于-20℃下儲存過夜。過濾掉固體，用乙醚(5ml)洗滌并在真空下干燥過夜，產(chǎn)率＝57.8mg(43％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.85(s，1H，NH+)，7.43-7.03(m，3H，ArH)，4.16-3.97(m，1H，CH)，3.31-2.93(m，3H，CH)，2.35(s，1H，CH)，2.05(s，1H，CH)，1.57(s，3H，CH3) MS(m/z)242(MH+，100) 1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽第二洗脫對映體的合成 向攪拌著的溶于乙醚(5ml)的第二洗脫物1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(143mg)中加入HCl的乙醚溶液(2M；5mL)。然后將該懸浮液于-20℃下儲存過夜。過濾掉固體，用乙醚(5ml)洗滌并在真空中干燥過夜，產(chǎn)率＝59.4mg(36％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.85(s，1H，NH+)，7.43-7.03(m，3H，ArH)，4.16-3.97(m，1H，CH)，3.31-2.93(m，3H，CH)，2.35(s，1H，CH)，2.05(s，1H，CH)，1.57(s，3H，CH3)MS(m/z)242(MH+，100) 以下描述舉例說明用于制備本發(fā)明化合物的一種示例性合成方法，其為上述一般性合成路線14的示例說明。
N-甲基溴代馬來酰亞胺的合成
將溴代馬來酸酐(aldrich)(52.8g，0.298mol)的二乙醚(250mL)溶液冷卻至5℃。保持溫度在10℃以下，在1小時內(nèi)逐滴加入2M的甲胺的THF溶液(298mL，0.596mol，2當量)，并保持溫度低于10℃下將反應物繼續(xù)攪拌30分鐘。將所得沉淀過濾，用二乙醚(2×100mL)洗滌并風干30分鐘，然后用乙酸酐(368mL)懸浮并加入乙酸鈉(12.2g，0.149mol，0.5當量)。將反應物在60℃下加熱2小時，然后真空中除去溶劑。將殘留物置于DCM(500ml)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液(2×500ml)和水(2×300ml)洗滌。將有機相用MgSO4(89g)干燥，過濾，并在真空條件下濃縮。將所得油狀物與甲苯(4×100mL)共沸，生成米色固體的N-甲基溴代馬來酰亞胺(41.4g，73％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(1H，s，CH)，3.07(3H，s，CH3N) N-甲基-(3-氯-4-氟苯基)馬來酰亞胺的合成
將N-甲基溴代馬來酰亞胺(20.3g，0.107mol)、3-氯-4-氟苯硼酸(20.5g，0.117mol，1.1當量)、氟化銫(35.8g，0.235mol，2.2當量)和[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(4.3g，0.005mol，5mol％)懸浮于1，4-二噁烷中，并于室溫下攪拌1小時，然后于40℃下加熱2小時。將反應物過濾并在真空中除去溶劑。將深褐色剩余物加入DCM(100mL)中，然后用二氧化硅(100g)過濾，用1.5LDCM洗脫。真空中除去溶劑并將所得固體于己烷(100mL)中制成淤漿狀，并過濾。再用另一部分己烷(100mL)洗滌濾餅，并干燥，生成淺橙色固體的N-甲基-(3-氯-4-氟苯基)馬來酰亞胺(19.0g，74％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.04-8.01(1H，dd，J＝6.9，2.1Hz，ArH)，7.86-7.81(1H，m，ArH)，7.22-7.19(1H，t，J＝9Hz，ArH)，6.71(1H，s，CH)，3.07(3H，s，CH3)；MS(m/z)239[MH+](60)，241(20)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮的合成
將三甲基氯化亞砜(2.5g，0.019mol，1.2當量)和氫化鈉(0.8g在礦物油中的60％分散體，0.019mol，1.2當量)懸浮于THF(180mL)中，并加熱回流(66℃)2.5小時。將反應物冷卻至50℃，并一次性加入N-甲基-(3-氯-4-氟苯基)馬來酰亞胺(6)(3.8g，0.016mol，1當量)的THF(20mL)溶液。將反應物于50℃下加熱2小時，然后冷卻至室溫。加入IMS(5mL)以使任何未反應的氫化鈉終止反應，并于真空中除去溶劑。將剩余物加入DCM(150mL)中并用水(4×150mL)洗滌，用MgSO4(32g)干燥，過濾并在真空中除去溶劑。反應物通過柱色譜法(60g二氧化硅，用4∶1己烷∶乙酸乙酯(500mL)洗脫)純化。真空中除去溶劑，生成淺黃色固體的1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2，4-二酮(1.6g，40％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.45-7.43(1H，dd，J＝6.6，2.1Hz，ArH)，7.30-7.27(1H，m，ArH)，7.16-7.10(1H，t，J＝8.7Hz，ArH)，2.91(3H，s，CH3)，2.74-2.70(1H，dd，J＝8.1，3.9Hz，CH)，1.87-1.84(1H，t，J＝4.2Hz，CH)，1.81-1.76(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成
將硼烷(1M復合物于THF中，31.5mL，0.032mol，5當量)冷卻至＜0℃，并逐滴加入(7)(1.6g，0.006mol)的THF(30mL)溶液，保持溫度＜0℃。15分鐘內(nèi)將反應物升溫至室溫，然后加熱回流(67℃)2.5小時。將反應物冷卻至＜0℃并通過逐滴加入6M HCl(14mL，保持溫度＜0℃)終止反應。真空中除去溶劑，并使所得的白色剩余物在5M NaOH(50mL)和二乙醚(50mL)之間分配。水層再用50mL二乙醚再萃取，然后合并有機相并用水(3×75mL)洗滌，用MgSO4(14g)干燥，過濾并在真空中除去溶劑，生成黃色油狀物。向該油狀物中加入2M HCl的二乙醚(12mL)溶液，并將反應物冷卻至＜0℃，以沉淀出HCl鹽。固體用HCl/乙醚(3×6mL)洗滌，以生成774mg，產(chǎn)率為47％的淺黃色固體的1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷；1H NMR(300MHz，CDCl3)12.74(1H，br-s，N+H)，7.26-7.24(1H，m，ArH)，7.15-7.04(2H，m，ArH)，4.12-4.06(1H，dd，J＝10.8，5.4Hz，CH2)，3.96-3.90(1H，dd，J＝11.1，5.1Hz，CH2)，3.36-3.30(1H，m，CH2)，3.24-3.18(1H，t，J＝9.3Hz，CH2)，2.91(3H，s，CH3)，2.29-2.26(1H，dd，J＝6.9，4.8Hz，CH)，2.03-1.97(1H，q，J＝4.2Hz，CH)，1.22-1.17(1H，m，CH)；MS(m/z)226[MH+](100)，228[MH+2]。
在前述的合成路線中，除非另有說明，本文中使用的Ar表示苯基或其他在芳環(huán)上具有多取代的芳香基團，并且R選自例如氫、C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、氨基甲酰基、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。
為進一步描述本發(fā)明，包括本文中公開的新化合物和合成方法，以下通過實例的方式提供以下術語和定義。
本文中使用的術語“鹵素”是指溴、氯、氟或碘。在一個實施方案中，鹵素為氯。在另一個實施方案中，鹵素為溴。
本文中使用的術語“羥基”是指-OH或-O-。
本文中使用的術語“烷基”是指含有1-20個碳原子、通常為1-7個碳原子、且在某些實施方案中為1-4個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族基團。該定義同樣適用于烷氧基、烷?；头纪榛鶊F中的烷基部分。在一個實施方案中，所述烷基為甲基基團。
術語“烷氧基”包括以共價鍵與一個氧原子連接的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基基團。在一個實施方案中，烷氧基含有1至4個碳原子。烷氧基基團的實施方案包括，但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基團。取代的烷氧基基團的實施方案包括鹵代烷氧基基團。在另一個實施方案中，所述烷氧基可被如下基團取代，這些基團例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羧基、苯基羧基、烷氧基羧基、苯氧基羧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、苯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基(phosphonato)、亞膦酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、苯基氨基、二苯基氨基和烷基苯基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、苯硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺?；?、砜基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基苯基、或一種芳香部分或雜芳香部分。示例的鹵素取代的烷氧基基團包括，但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
本文中單獨使用的或結合使用的術語“硝基”是指-NO2基團。
本文中使用的術語“氨基”是指基團-NRR’，其中R和R’可獨立地為氫、烷基、苯基、烷氧基或雜苯基。本文中使用的術語“氨基烷基”表示與“氨基”相比更具體的選項，指的是基團-NRR’，其中R和R’可獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
本文中使用的術語“三氟甲基”是指-CF3。
本文中使用的術語“三氟甲氧基”是指-OCF3。
本文中使用的術語“環(huán)烷基”是指含有3至7個碳原子、可任選被取代的飽和環(huán)狀烴體系。示例性實施方案包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在某些實施方案中，所述環(huán)烷基基團是環(huán)丙基。在另一實施方案中，所述(環(huán)烷基)烷基基團在環(huán)部分含有3至7個碳原子，并且在烷基部分含有1至4個碳原子。在某些實施方案中，所述(環(huán)烷基)烷基為環(huán)丙基甲基。所述烷基基團可被選自鹵素、羥基和氨基的一個至三個取代基任選取代。
本文中使用的術語“烷?；焙汀巴轷Ｑ趸狈謩e是指-C(O)-烷基基團和-O-C(O)-烷基基團，每種基團任選含有2-5個碳原子。烷酰基和烷酰氧基的具體實施方案分別為乙?；鸵阴Ｑ趸?。
本文中單獨使用的或結合使用的術語“芳酰基”是指由芳香羧酸衍生出的苯基自由基，例如任選取代的苯甲酸或萘甲酸。
本文中使用的術語“芳烷基”是指與4-吡啶環(huán)通過一個烷基基團-通常為一個含有1-4個碳原子的基團-連接的苯基基團。一個示例性的芳烷基為苯甲基。
本文中使用的術語“腈”或“氰基”是指基團-CN。
本文中使用的術語“吡咯烷-1-基”是指以下結構

吡咯烷-1-基 本文中使用的術語“嗎啉代”是指以下結構

嗎啉代 術語“二烷基氨基”是指一個具有兩個連接于其上的相同或不同烷基的氨基基團。
術語“烯基”是指一個具有1至3個雙鍵的、2至10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基基團。示例性的實施方案包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1，3-辛二烯基、2-壬烯基、1，3-壬二烯基、2-癸烯基等。
本文中使用的術語“炔基”是指具有1至3個三鍵、2至10個碳原子的直鏈或支鏈的炔基基團。示例性的炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、1-辛炔基、6-甲基-1-庚炔基和2-癸炔基。
單獨使用或結合使用的術語“羥基烷基”是指其中一個或多個氫原子，通常是一個氫原子被一個羥基基團替換的如前定義的烷基基團。實例包括羥基甲基、羥基乙基和2-羥基乙基。
本文中使用的術語“氨基烷基”是指基團-NRR’，其中R和R’可獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
術語“烷基氨基烷基”是指一個通過烷基基團連接的烷基氨基基團(即一般結構為-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基團)。這種基團包括但不限于單-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基和二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基，其中各個烷基可以相同或不同。
術語“二烷基氨基烷基”是指連接于一個烷基基團上的多于一個的烷基氨基基團。實例包括但不限于，N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二甲基氨基丙基等。術語二烷基氨基烷基還包括這樣的基團，即其中橋接的烷基部分是任選取代的。
術語“鹵代烷基”是指由一個或多個鹵素基團取代的烷基基團，例如氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。
本文中使用的術語“羧基烷基”是指取代基-R′-COOH，其中R’是亞烷基；且烷酯基烷基是指-R′-COOR，其中R′和R分別是亞烷基和烷基。在某些實施方案中，烷基是指具有1-6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基自由基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基等。除了是二價的以外，亞烷基與烷基相同。
術語“烷氧基烷基”是指由一個烷氧基取代的亞烷基。例如甲氧基乙基[CH3OCH2CH2-]和乙氧基甲基(CH3CH2OCH2-]都是C3烷基烷基基團。
本文中使用的術語“羧基”代表一個具有式-COOH的基團。
術語“烷?；被笔侵负谢鶊F-C(O)-，緊隨其后為-N(H)-的烷基、烯基或炔基基團，例如乙?；被?、丙酰基氨基和丁?；被取?br> 術語“羰基氨基”是指基團-NR-CO-CH2-R′，其中R和R′可獨立地選自氫或(C1-C4)烷基。
本文中使用的術語“氨基甲?；?carbamoyl)”是指-O-C(O)NH2。
本文中使用的術語“甲氨?；?carbamyl)”是指其中氮原子直接連接于一個羰基上的官能團，即如-NRC(＝O)R′或-C(＝O)NRR′，其中R和R′可為氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基或雜苯基。
術語“烷基磺酰氨基”是指基團-NHS(O)2Ra，其中Ra是一個如上定義的烷基。
在某些具體的實施方案中，本發(fā)明的用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物采用一種含有在苯基/芳基環(huán)上至少有一個取代基的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的化合物或制劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物采用在苯基/芳基環(huán)上具有兩個或更多個取代基的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
在其他具體的實施方案中，本發(fā)明的用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物采用在‘3’位氮上具有一個氮雜取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
在本發(fā)明的另一些具體實施方案中，本發(fā)明的用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物采用在芳基環(huán)上具有至少一個取代，并且在‘3’位氮上具有一個氮雜取代的雙取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
可用于本發(fā)明的用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物中的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷化合物包括本文所述的取代的和雙取代的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷化合物，同樣包括但不限于這些化合物的有活性的可藥用鹽，多晶型物、溶劑合物、水合物和/或前藥，或者它們的組合。
本發(fā)明的方法在治療和/或預防多種與哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙相關的癥狀和病癥方面是有效的。使用本發(fā)明的制劑和方法的療法可治療廣泛的哺乳動物受試者，包括人。這些受試者包括但不限于患有一種或任意組合的以下病癥、疾病和/或癥狀的人和其他哺乳動物受試者糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性周圍神經(jīng)病變(包括遠端對稱性多神經(jīng)病變)、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、酒精中毒相關性神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化癥、帶狀皰疹、原發(fā)性和外傷后神經(jīng)病和單神經(jīng)炎、HIV相關神經(jīng)病、癌癥、腕管綜合征、法布里(Fabry’s)病相關性神經(jīng)病、血管炎性神經(jīng)病、格林-巴利綜合征相關性神經(jīng)病、慢性腰背痛、醫(yī)源性神經(jīng)病(例如由抗腫瘤劑泰素(taxol)和紫杉醇(paclitaxil)，以及某種抗逆轉錄病毒藥物引起的)、飲食或吸收的異常、脊髓損傷、維生素缺乏、重金屬中毒、復雜區(qū)域疼痛綜合征、纖維肌痛、外周神經(jīng)創(chuàng)傷、受壓性神經(jīng)病變、神經(jīng)切斷、瓦倫貝格綜合征、結締組織病、從神經(jīng)照射、局部缺血照射、脊髓出血、神經(jīng)管閉合不全、腫瘤壓迫、動靜脈畸形、梅毒性脊髓炎、脊髓縱切開術、蛛網(wǎng)膜炎、根性撕脫、椎間盤壓迫、腰痛和頸痛、反射交感性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征、以及其他慢性神經(jīng)綜合征、病癥和癥狀。
如上所述，與神經(jīng)病相關的主要不良癥狀是神經(jīng)性疼痛，其通常與外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常體感處理過程有關。與傷害性疼痛不同，神經(jīng)性疼痛通常被描述為在本質上是“灼燒感”、“電擊感”、“麻刺感”和“槍擊感”。此外，傷害性疼痛是由外周A-δ和C-多覺型疼痛受體(例如，由組胺緩激肽或P物質等)的刺激介導的，而神經(jīng)性疼痛通常至少一部分是由外周和/或中樞神經(jīng)的損傷或病理變化引起的。神經(jīng)的病理變化的實例包括放大的外周或中樞的神經(jīng)元致敏、對神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的中樞致敏相關的損傷、以及軀體神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的異常相互作用。
可使用本發(fā)明的制劑和方法治療或預防的、被認為是“神經(jīng)性疼痛”的神經(jīng)性癥狀包括，例如痛覺異常(對于非傷害性刺激的痛性反應)、接觸性痛覺異常(對于正常的非傷害性觸摸的痛性反應)、痛覺過敏(hyperalgesia)(對痛性刺激的增強的或極度的敏感)、熱痛覺過敏(對傷害性溫度的夸大的痛性反應)、機械性痛覺過敏(對正常的傷害性軀體動作的夸大的痛性反應)、感覺異常(異常感覺，例如麻刺感、灼燒感、刺痛感或搔癢感)；感覺過敏(對正常刺激的增強敏感性)；以及觸物感痛(由普通刺激產(chǎn)生的不愉快感覺)。
目前認為，在神經(jīng)損傷之后，外周神經(jīng)開始變性，從受傷的位點開始，并向神經(jīng)末梢發(fā)展。這個通常被稱為華勒變性(Wallerian degeneration)的過程已在動物模型中廣泛表征(例如脊神經(jīng)結扎(Chung)模型，其在本領域中被公認為是神經(jīng)病癥的有用模型，并且對于選擇和表征治療與哺乳動物，包括人的神經(jīng)病相關癥狀的藥物是有用的)。變性過程中，軸索漿漸漸分解，軸突膜變成碎片。施萬細胞(Schwann cell)和巨噬細胞吞噬髓磷酯的碎片。這個過程激活一系列已知和未知的細胞因子和生長因子的分泌，包括干擾素、腫瘤壞死因子-α(TNFα)、神經(jīng)生長因子(NGF)和白細胞介素。這些細胞因子和生長因子影響相鄰組織和遠端組織的結構和功能，包括誘導許多外周細胞的細胞凋亡以及產(chǎn)生神經(jīng)和外周細胞再生所需的營養(yǎng)因子。
神經(jīng)損傷動物的痛覺過敏的發(fā)展被認為是起因于類似于“損傷放電”的早期電生理學事件，其改變鈣的神經(jīng)元流入以激活例如蛋白激酶A和C，以及細胞外調(diào)控激酶(ERK)的激酶，引起損傷位點的增殖、趨化性和其他細胞活動并在生理學上改變細胞體；并介導例如包括靶源性生長因子和細胞因子的退行性損傷信號的事件。這些事件可自神經(jīng)損傷后幾小時至幾星期后發(fā)生，并在此過程中導致疼痛和超敏反應。由C-纖維的敏化作用引起的原發(fā)性痛覺過敏在損傷的部位立刻發(fā)生。由背角神經(jīng)元的敏化作用引起的繼發(fā)性痛覺過敏在損傷部位周圍的未受傷部位發(fā)生。
神經(jīng)損傷后由施萬細胞和入侵的巨噬細胞產(chǎn)生的營養(yǎng)因子，例如神經(jīng)生長因子(NGF)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與痛覺過敏的發(fā)病相關。因此，內(nèi)源的、系統(tǒng)的或局部水平的上述和其他生長因子以及細胞因子常會被用作可根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物進行治療的選定受試者的診斷指標，或者可用于基于特定患者的管理或個性化的本發(fā)明的療法。值得關注的是，NGF和TNF-α對受損神經(jīng)都具有積極的再生作用，但會引起未受損神經(jīng)和受損神經(jīng)的疼痛，并導致未受傷動物的熱痛覺過敏和機械性痛覺異常。類似的反應也見于人類。
如上所述，對治療一般性傷害性疼痛有效的鎮(zhèn)痛藥，包括NSAID和阿片制劑，對神經(jīng)性疼痛卻極少有效(The Lancet，3531959-1966，1999)。例如，嗎啡對傷害性疼痛具有很強的鎮(zhèn)痛作用，但在緩解神經(jīng)性疼痛方面卻未顯示出顯著的/足夠的活性。事實上，對嗎啡治療的抗性可以為鑒別受試者是否具有適于用本發(fā)明的方法和組合物治療的神經(jīng)病相關疼痛提供有用的診斷指標(例如，見Crosby et al.，J.Pain Symptom Manage. 19(1)35-9，2000；Chen et al.，J.Neurophysiol. 872726-2733，2002；Shir et al.，Harefuah 118(8)452-4，1990，每篇文獻均以援引的方式納入本文)。因此，在本發(fā)明的某些方面，本文中的組合物和方法涉及這樣的神經(jīng)性障礙的治療，所述個體的神經(jīng)性障礙的疼痛癥狀不能夠由阿片療法和/或使用治療傷害性疼痛有效的其他類別的鎮(zhèn)痛藥(例如NSAID)充分緩解。就此而言，與用安慰劑治療的受試者或其他合適的對照受試者相比，適于用本發(fā)明的組合物和方法進行治療的表現(xiàn)出神經(jīng)性障礙的患者在被給予傷害性疼痛治療劑(例如阿片或NSAID)后，在其疼痛癥狀的嚴重程度或頻率方面常顯示出低于50％的減少。在某些情況下，在服用傷害性疼痛藥物之后，與表現(xiàn)出相似疼痛癥狀的對照受試者相比，受試患者的疼痛癥狀的嚴重程度或頻率顯示出低于30％、20％或10％的減少，或不可檢測的減少。
考慮到與神經(jīng)病相關的感官癥狀的獨特病原學，本文所述的比西發(fā)定和其他1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的活性和用途不會已由本領域普通技術人員通過合理的預測得到。本文公開的內(nèi)容是比西發(fā)定和其他1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷有效緩解動物模型的神經(jīng)性疼痛癥狀的首次發(fā)現(xiàn)和記載，這些動物模型是被本領域技術人員廣泛接受的，并可合理預測和可關聯(lián)到對其他哺乳動物，包括人的藥物功效和治療方法。更具體地，本發(fā)明的方法和組合物在脊神經(jīng)結扎(Chung)模型中被測試并證明是有效的(例如，見Bennett，G.J.，Chung，J.M.，Honore，M.，and Seltzer，Z.“Models ofNeuropathic Pain.InCurrent Protocols in Neuroscience”(J.N.Crawley，C.R.Gerfen，M.A.Rogawski，D.R.Sibley，P.Skolnick，and S.Wray，eds.)pp.9.14.1-9.14.16.John Wiley & Sons，New York(2003)；Morrow，T.J.“Animal Models of Painful Diabetic NeuropathyThe STZ ratmodel.”InCurrent Protocols in Neuroscience(J.N.Crawley，C.R.Gerfen，M.A.Rogawski，D.R.Sibley，P.Skolnick，and S.Wray，eds.)pp.9.18.1-9.18.11.John Wiley & Sons，New York(2004)，上述每篇文獻均以援引的方式納入本文)。本發(fā)明中公開的發(fā)現(xiàn)基于被廣泛接受的神經(jīng)性疼痛模型(即脊神經(jīng)結構模型和STZ誘導糖尿病模型)，使用公認的端點模擬神經(jīng)病相關癥狀，包括下文所述的熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏，表明本發(fā)明的方法和組合物可有效治療與動物受試者神經(jīng)病相關的癥狀，包括神經(jīng)性疼痛。
本發(fā)明的用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物通常采用有效量的上文所述的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，任選與一種或多種其他組分一起配制成制劑，所述其他組分例如生理學相容的載體、緩沖劑、賦形劑、防腐劑等。本文中使用的術語1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷包括該組中所有對于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀有活性且有效的成員——如本文所述的由多個組合示例的成員——以及這些所公開化合物的所有有活性的衍生物、對映體、鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物和/或前藥。被選擇用于本文的治療用組合物和方法中的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷應是治療有效的，并且是哺乳動物受試者可耐受的，是如下所示的有用且可市售的劑量，并且無不可接受的不良副作用。在更具體的實施方案中，本發(fā)明的化合物、組合物和方法是治療有效的，可以緩解一種或多種神經(jīng)病癥和/或本文所述的相關癥狀，而且不會產(chǎn)生不可接受的不良副作用。在某些實施方案中，本發(fā)明的治療方法和組合物在避免或減少與現(xiàn)有的其他神經(jīng)病藥物療法相關的副作用的同時，可有效地治療和/或預防神經(jīng)病癥或癥狀。就此而言，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物?？蓽p少或排除使用針對神經(jīng)病的其他藥物或非藥物療法引起的一種或多種副作用，所述副作用包括但不限于鎮(zhèn)靜作用(sedation)、呼吸功能障礙(respiratory impairment)、睡眠障礙(sleep impairment)、眩暈、運動功能喪失、定向力障礙、記憶喪失或其他認知功能障礙、情緒障礙、便秘、口干、低血壓、體重增加、出疹、消化不良、心臟功能問題、成癮和/或脫癮，以及其他副作用。
用于本發(fā)明的方法和組合物中的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可任選地與一種可藥用的載體(carrier)和/或各種賦形劑(excipients)、賦形藥(vehicle)、穩(wěn)定劑、緩沖劑、防腐劑等一起配制成制劑。在本發(fā)明的這些方面中可使用的化合物可簡單地通過公知方法從本文所述的多種示例性候選化合物中選擇，所述方法包括下文描述的各種動物模型。這些方法和其他方法可用于選擇、鑒定和確定本文所述化合物的最佳劑量和組合。在本發(fā)明的治療方法和組合物中，被選定用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的組合物或方法中的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷應以“有效量”、“治療量”或“有效劑量”的量被配制為制劑以用于治療。上述術語都是描述本文中所述化合物的足以引起哺乳動物受試者的所需藥理學效果和治療效果的有效量或劑量——通常為使受試者的神經(jīng)性障礙和/或與神經(jīng)性障礙相關的一種或多種癥狀的發(fā)生、頻率或嚴重程度的可測量減少。在某些實施方案中，當給予本發(fā)明的一種化合物以治療神經(jīng)性障礙(例如以一種或多種神經(jīng)性疼痛的癥狀為特征的神經(jīng)性障礙)時，該化合物的有效量應是在體內(nèi)足以延緩或消除一種或多種與神經(jīng)性障礙相關癥狀(例如一種或多種神經(jīng)性疼痛的癥狀)發(fā)生的量?；蛘撸委熡行У闹苿┖蛣┝靠赏ㄟ^使一種或多種神經(jīng)性障礙癥狀的發(fā)生、頻率或嚴重程度降低所給予的制劑/劑量來確定，例如通過一種或多種神經(jīng)性疼痛癥狀的頻率或強度的降低來確定。就此而言，1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的有效量通常應產(chǎn)生可檢測的、與目標神經(jīng)性疾病或病癥相關的一種或多種癥狀的嚴重程度、發(fā)生、頻率和/或持續(xù)時長的性質的治療性減少。本發(fā)明的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷組合物(包括其藥用的有效鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或前藥)的治療有效量和給藥方案應可由本領域技術人員基于常規(guī)的臨床因素或特定患者因素簡單地確定。
或者，本發(fā)明的用于治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的方法和組合物的功效可用各種數(shù)值評估和量表評定體系來證實，所述數(shù)值評估和量表評定體系包括但不限于神經(jīng)性疼痛量表、數(shù)字評定量表、視覺模擬量表、面部疼痛量表、簡明疼痛調(diào)查表、McGill疼痛問卷或初始疼痛評定工具，所有這些臨床評定體系在預測神經(jīng)病治療的臨床效果的領域都是公知且被廣泛接受的。例如，使用神經(jīng)性疼痛等級1至10，本發(fā)明化合物和方法的作用可通過治療過程中患者的疼痛評估數(shù)值的減少來證實。降低的量可以是降低至少一個等級至九個等級，或者其間的任意值。就此而言，1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的治療有效量和給藥方案可由本領域技術人員簡單地確定，通常是基于常規(guī)的臨床因素或特定患者的因素。
為治療或預防神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀，本發(fā)明的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和相關制劑的合適給藥途徑包括但不限于口服給藥、頰給藥、鼻部給藥、氣溶膠給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥、粘膜給藥、注射給藥、緩釋給藥和控釋給藥，當然還可采用類似的很多其他已知的送遞途徑、裝置和方法?？墒褂玫淖⑸渌瓦f方法包括但不限于靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射、腦室內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射和皮下注射。
用于哺乳動物受試者的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合適的有效單位劑量為約1至1200mg，50至1000mg，75至900mg，100至800mg，或150至600mg。在某些實施方案中，有效的單位劑量也可選自更窄的范圍，例如10至25mg，30至50mg，75至100mg，100至150mg，150至250mg或250至500mg。這些和其他的有效單位劑量可以單次劑量的形式，或以每日、每周或每月的多次劑量的形式給予，例如在一種給藥方案中，包括每日、每周或每月以1至5劑或2-3劑給予。在示例性實施方案中，每日分一次、二次、三次或四次給予10至25mg、30至50mg、75至100mg(預期的劑量濃度)或250至500mg的劑量。在更具體的實施方案中，每日分一次、二次或三次給予50-75mg、100-150mg、150-200mg、250-400mg或400-600mg的劑量。在另一個實施方案中，劑量是根據(jù)體重計算而得的，并且可以例如每日約0.5mg/kg至約30mg/kg、每日1mg/kg至約15mg/kg、每日1mg/kg至約10mg/kg、每日2mg/kg至約20mg/kg、每日2mg/kg至約10mg/kg或者每日3mg/kg至約15mg/kg的量給予。
包括有效量的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的本發(fā)明組合物的送遞量、送遞時間和送遞形式應根據(jù)個體的情況常規(guī)地進行調(diào)整，所依據(jù)的因素例如體重、年齡、性別和個體的情況、癥狀的表現(xiàn)形式、給藥是預防性的還是治療性的以及根據(jù)其他已知的影響藥物送遞、吸收、藥代動力學(包括半衰期)和功效的因素。本發(fā)明化合物的有效劑量或多劑量治療方案通常應選擇接近于基本預防或緩解一種或多種神經(jīng)性障礙癥狀(例如本文所述的受試者的一種或多種神經(jīng)性疼痛癥狀)所必需且足夠的最少劑量給藥方案。因此，在給予本發(fā)明的制劑和方法中的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷后，與用安慰劑治療的受試者或其他合適的對照受試者相比，測試受試者會表現(xiàn)出一種或多種與目標神經(jīng)病相關的癥狀減少了10％、20％、30％、50％或更多，最高達75％-90％或95％。
本發(fā)明的其他方面提供聯(lián)合制劑和協(xié)同給藥方法，其采用有效量的一種或多種1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，包括其有效的藥用對映體、鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或前藥，以及與1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷聯(lián)合制劑或協(xié)同給藥的一種或多種其他活性劑——產(chǎn)生可有效調(diào)節(jié)、緩解、治療或預防一種或多種哺乳動物受試者的目標神經(jīng)疾病的聯(lián)合制劑或協(xié)同給藥方法。此處的示例性聯(lián)合制劑和協(xié)同治療方法采用1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷與一種或多種用于治療神經(jīng)病的另外的或輔助的治療劑或方法相結合，例如與下述一種或多種神經(jīng)病治療劑和方法相結合NSAID，包括但不限于阿司匹林、布洛芬和COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑，包括但不限于氧可酮(oxycodone)、哌替啶(meperidine)、嗎啡和可待因；美西律；巴氯芬；曲馬多；抗心率不齊藥、抗驚厥劑(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)、丙戊酸、托吡酯(topiramate)、famotodine、苯巴比妥(phenobarbital)、二苯海因(diphenylhydantoin)、苯妥英(phenytoin)、美芬妥英(mephenytoin)、乙苯妥英(ethotoin)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、撲米酮(primidone)、卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲雙酮(trimethadione)，地西泮類(benzodiazepine)例如地西泮(diazepam)、苯乙酰脲(phenacemide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、普羅加胺(progabide)、氯硝西泮(clonazepam)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、硫酸鎂注射液、甲基巴比妥(metharbital)、甲乙雙酮(paramethadione)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、丙戊酸鈉(valproate sodium)、氧異安定(clobazam)、舒噻嗪(sulthiame)、狄蘭汀(dilantin)、diphenylan和L-5-羥色氨酸)；辣椒堿軟膏；膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)；N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑例如開他敏(ketamine)；外科手術；經(jīng)皮神經(jīng)電刺激；硬膜外脊髓電刺激；神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
為實施本發(fā)明的協(xié)同性神經(jīng)病治療方法，在協(xié)同治療方案中，本文所述的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可與一種或多種上文描述的其他的或輔助的治療劑或方法同時給予或序貫給予。協(xié)同給藥可以同時給藥或按任意順序序貫給藥，并且可能會在一段時間內(nèi)有一種或兩種(或全部)活性治療劑單獨和/或共同發(fā)揮其生物學活性。所有這種協(xié)同療法的顯著方面在于1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷發(fā)揮了至少一些如本文所述的可檢測的治療活性，和/或引起有利的臨床反應，其可能與或可能不與與由另一治療劑引起的另一臨床反應結合。通常，如本文所討論的，將1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷與其他的治療劑協(xié)同給予會產(chǎn)生增強的治療反應，該治療反應超過1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和/或其他治療劑單獨或一起使用所產(chǎn)生的治療反應。
本發(fā)明的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的藥物劑型還可包括一種或多種賦形劑或添加劑，包括但不限于粘合劑、填充劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、香味劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、崩解劑、發(fā)泡劑和其他常規(guī)的賦形劑和添加劑。因此，本發(fā)明的用于治療神經(jīng)性障礙的組合物可包括下列物質的任一種或其組合一種可藥用的載體或賦形劑；其他藥用劑；醫(yī)藥劑；佐劑；緩沖劑；防腐劑；稀釋劑；和本領域公知的各種其他藥用添加劑和試劑。這些另外的制劑添加劑和試劑常常是無生物學活性的，并且可被給予患者而不引起有害的副作用且不與活性劑相互作用。
如果需要，本發(fā)明的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可通過使用一種緩釋載體，例如親水的緩釋聚合物以控釋劑型給予。此處示例性控釋試劑包括但不限于粘度為約100cps至約100,000cps的羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和相關組合物通常可任選地與一種載體或其他添加劑結合，以口服劑型的形式制備或給藥。常用于藥物制劑技術的合適載體包括但不限于微晶纖維素、乳糖、蔗糖、果糖、右旋葡萄糖或其他糖、二鹽基磷酸鈣(di-basic calcium phosphate)、硫酸鈣、纖維素、甲基纖維素、纖維素衍生物、高嶺土(kaolin)、甘露醇、拉克替醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇或其他糖醇、干淀粉、糊精、麥芽糊精或其他多糖、肌醇，上述物質的混合物。本發(fā)明中使用的示例性口服單位劑型包括片劑，其可通過制備藥物口服單位劑型的任何常規(guī)方法制備。口服單位劑型例如片劑可包括一種或多種常規(guī)的其他制劑成分，包括但不限于釋放調(diào)節(jié)劑(release modifying agent)、助流劑、壓縮助劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、香味劑、增香劑、甜味劑和/或防腐劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、氫化植物油、苯甲酸鈉、亮氨酸碳臘(leucinecarbowax)、十二烷基硫酸鎂、二氧化硅膠體和單硬脂酸甘油酯。合適的助流劑包括膠體二氧化硅、二氧化硅微粉、二氧化硅、滑石、煙霧硅膠、石膏和單硬脂酸甘油酯?？捎米靼碌奈镔|包括羥丙基纖維素、二氧化鈦、滑石、甜味劑和著色劑。前述的發(fā)泡劑和崩解劑可用于本領域已知的速崩片制劑中。通常，這些速崩片制劑在口中在一分鐘之內(nèi)崩解，并且常常在三十秒之內(nèi)崩解。發(fā)泡劑通常是成對使用的，典型的為一種有機酸和一種碳酸鹽或碳酸氫鹽。
本發(fā)明的其他組合物包括以本領域公知的各種吸入劑或鼻腔送遞形式之一的形式制備和給藥的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷?？捎糜趯㈧F化的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷制劑沉積在患者竇腔或肺泡中的裝置包括定量霧化吸入器、噴霧器、干粉發(fā)生器(dry powder generator)、噴灑器等。適用于通過肺部送遞藥物以產(chǎn)生全身性作用的方法和組合物是本領域公知的。以液體為載體用于給藥的合適制劑，例如鼻腔噴霧劑或滴鼻劑，可包括1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和任何其他活性或非活性成分的水性溶液或油性溶液。
鼻內(nèi)送遞可在給予有效量的化合物后使這種化合物直接進入血流，而不需要將產(chǎn)物沉積在肺上。此外，鼻內(nèi)送遞還可將活性化合物直接或增強地送遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對于鼻內(nèi)給藥和肺部給藥，液態(tài)氣溶膠制劑常會含有與一種分散劑和/或一種生物相容的稀釋劑結合的本文所述的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷?；蛘?，干粉氣溶膠制劑可含有細粉固體形式的題述化合物以及可使干粉顆粒易于分散的分散劑。對于液體或干粉氣溶膠制劑而言，制劑都必需被煙霧化為小的液體或固體顆粒，以確保煙霧化的劑量到達鼻道粘膜或肺粘膜。本文中使用的術語“氣溶膠顆?！庇糜诿枋鲞m用于在鼻或肺內(nèi)分布于目標粘膜或肺泡膜的粒徑足夠小的液體或固體顆粒，例如粒徑為約2-5微米。其他考慮因素包括送遞裝置的結構，制劑中的其他組分和顆粒的特性。鼻部或肺部給藥的這些方面是本領域公知的，并且制劑的處理、煙霧化的方法和送遞裝置的結構也在本領域技術人員的能力范圍之內(nèi)。
還提供了用于局部給予1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷以治療哺乳動物神經(jīng)性障礙的本發(fā)明另外的組合物和方法。局部給藥組合物可包括摻入皮膚相容或粘膜相容中載體中的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和任何其他活性的或非活性的組分，包括以下形式氣溶膠噴霧劑、粉末、皮膚貼劑、棒劑、粒劑、霜劑、糊劑、凝膠劑、洗劑、糖漿劑、軟膏劑、浸漬紗布、棉簽，或水相的、非水相液體的溶液或懸液、水包油乳劑或油包水液體乳劑。這些局部用藥組合物的特征在于1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷溶于或分散于一份水或其他溶劑或液體中，以被摻入局部用藥組合物或送遞裝置中。經(jīng)皮給藥可通過加入本領域技術人員公知的皮膚滲透促進劑而增強。適用于這種劑型的制劑中摻有常規(guī)使用的賦形劑，尤其是例如在如24小時的延長時間段內(nèi)維持藥物吸收的結構或基質。
還提供了用于腸胃外給藥以治療神經(jīng)性障礙的另一種1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷制劑，包括水相的和非水相的滅菌注射液，所述制劑可任選地含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和/或使該制劑與哺乳動物受試者的血液等滲的溶質；以及可能包括助懸劑和/或增稠劑的水相和非水相的滅菌懸浮液。該制劑可存放于單位劑量或多劑量的容器中。本發(fā)明的上述和其他制劑還可包括用于腸胃外給藥后延長釋放的聚合物。即用的注射液、乳液和懸浮液可由前述種類的滅菌粉末、顆粒劑和片劑制備。示例性的單位劑量制劑是含有如本文中所述的活性成分的每日劑量或單位劑量、每日亞劑量(subdose)，或其適當?shù)囊环輨┝康闹苿?br> 在其他具體的實施方案中，1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可以以微膠囊、微?；蛭⑶虻男问酵ㄟ^例如凝聚技術或界面聚合的方法被包囊化以用于送遞，例如分別于膠體給藥體系(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、納米顆粒和納米膠囊)或粗乳狀液中的羥甲基纖維素或明膠微粒體和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。
本發(fā)明的藥劑和制劑通常應是滅菌的或易于滅菌的，生物學惰性的且易于給藥的。
以下實施例說明了本發(fā)明的某些實施方案，并且不應被理解為是本發(fā)明的公開內(nèi)容的限制。這些實施例中提供的事實表明本文所述的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷在治療哺乳動物神經(jīng)性障礙和相關癥狀，包括神經(jīng)性疼痛方面是有效的。
實施例 比西發(fā)定在兩種本領域認可的神經(jīng)性疼痛模型中測試-由脊神經(jīng)結扎產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛的模型(Kim et al.，1992)和鏈唑霉素(STZ)誘導的糖尿病大鼠模型(Morrow，T.J.，2004)。在脊神經(jīng)結扎模型中(在下面的實施例1中詳細描述)，大鼠在手術后三周口服比西發(fā)定或嗎啡。六十分鐘后，與未受傷的腳爪(圖1，B圖)相比，基于引起大鼠收回受傷腳爪所需力的量測量機械性痛覺過敏(圖1，A圖)。如圖1所示，A圖中，比西發(fā)定與賦形藥相比，使大鼠可忍受的壓力量產(chǎn)生統(tǒng)計學上顯著的增加。另外，在這方面比西發(fā)定比嗎啡更有效。事實上，在該神經(jīng)性疼痛模型中能夠產(chǎn)生與比西發(fā)定相同效果所需的嗎啡的量接近致死劑量。比西發(fā)定緩解與神經(jīng)性障礙相關的癥狀的能力在圖2中進一步證明，圖2描述了與未受傷腳爪(圖2，B圖)相比，基于大鼠對所施加于受傷腳爪上的熱刺激(圖2，A圖)的敏感度的熱痛覺過敏反應。觀察到比西發(fā)定既不影響未受傷腳爪的壓力閾值，也不影響未受傷腳爪對于施加的熱的反應(圖1，B圖；圖2，B圖)，這表明由Chung模型證明的比西發(fā)定產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用不是因為藥物使動物虛弱。比西發(fā)定還使STZ糖尿病性神經(jīng)病模型中動物受傷腳爪可忍受的壓力值增加(見下述實施例3，圖5)。在該圖中，引起回縮的施加力的量比對照(未用STZ處理)大鼠小，說明動物對機械壓力的敏感度增加。比西發(fā)定可使這種糖尿病大鼠可忍受的壓力的值恢復至與對照動物的值相近的水平(圖5)。
實施例1 比西發(fā)定有效地減少脊神經(jīng)結扎模型中的接觸性痛覺過敏和熱痛覺過敏 鼠的脊神經(jīng)的緊結扎可引起痛覺過敏、痛覺異常和自發(fā)性疼痛，由此提供了一種用于人類神經(jīng)性疼痛的認可的模型。將體重為218-260g的雄性Sprague-Dawley大鼠Rj:SD(IOPS Han)在實驗開始時麻醉(戊巴比妥鈉40mg/kg，i.p.)，并在L4-S2位置切一切口，暴露出L5和L6左側脊神經(jīng)，將該脊神經(jīng)在脊根神經(jīng)節(jié)遠端和坐骨神經(jīng)前緊緊結扎(4-0絲線)，這是按照Kim和Chung(Pain，50355-363，1992)首次描述的方法進行的。然后縫合切口，向大鼠肌肉注射阿莫西林(100mg/kg s.c.)，使傷口復原。術后4周，當慢性疼痛狀態(tài)完全穩(wěn)定時，在大鼠未受傷和受傷的后爪上順序地進行接觸性刺激和熱刺激。
前述的實驗過程在左后爪產(chǎn)生了機械性(接觸性)痛覺異常，按如下方法測定所述痛覺異常在鐵絲觀測籠中，記錄在垂直施加于腳爪跖面(在足墊之間)上分等級的刺激(4.0至148.1mN的VonFrey細絲)下受影響的腳爪(與神經(jīng)損傷位點同側)回縮的壓力。通過相繼地增加和減小刺激強度，并使用Chaplan et al.，1994描述的Dixon非參數(shù)性檢驗分析回縮數(shù)據(jù)，確定了縮足閾值(PWT)。
正常的大鼠和假手術大鼠(神經(jīng)被分離但未結扎)經(jīng)受了至少148.1mN(相當于15g)的壓力而未作出反應。脊神經(jīng)結扎的大鼠的受影響腳爪對僅為4.0mN(相當于0.41g)的壓力就有反應。只有未顯示出運動功能障礙(例如腳爪拖曳或跛行)并且其PWT低于39.2mN(相當于4.0g)的小鼠被用于本研究中。術后三周后，通過皮下注射測試化合物或對照稀釋劑(PBS)處理大鼠一次，并從此每天測定PWT，持續(xù)7天。經(jīng)有效量的本文所述1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷測試化合物處理的大鼠觀察到的PWT值與對照動物的觀察到的PWT值相比有可測量的增加。
對于接觸性刺激，將動物放置在位于金屬柵欄上的倒置的丙烯酸塑料盒(18×11.5×13cm)下。然后，向未受傷的和受傷的后爪通過電子VonFrey探針(Bioseb，model 1610)的尖端施加逐漸增加的力，并且自動記錄使腳爪回縮的力。該實驗進行3次，并計算對于每個腳爪的平均力。
熱刺激的裝置(Model 7200，Ugo Basile，Italy)包括置于一個升高的玻璃板上的一個丙烯酸塑料盒(17×11×13cm)。將一只大鼠放在盒中并使其自由活動10分鐘以習慣環(huán)境。然后，將一個便攜式紅外輻射源(96±10mW/cm2)聚焦在未受傷的和受傷的后爪的下面，然后自動記錄縮足等待時間。為避免組織損傷，熱源在45秒后自動關閉。
行為測試在術后2周后進行。在接受藥物治療之前，對所有動物進行接觸性刺激，并按照它們的疼痛反應分為匹配的治療小組。每組研究8只大鼠，并且該測試是隨機(blind)的。
比西發(fā)定以所示的劑量測試，在測試前60分鐘口服給藥，并與賦形藥對照組比較。用作參照物質的嗎啡(128mg/kg口服)在相同的實驗條件下給藥。
使用成對和未成對Student’s t檢驗比較治療組和賦形藥對照組中受傷腳爪的反應以分析數(shù)據(jù)。
如圖1和2所示，比西發(fā)定有效地抑制慢性神經(jīng)性疼痛的Chung模型中的機械性和熱痛覺過敏。用賦形藥處理的大鼠(空白柱)顯示出，在施加機械壓力(圖1，A圖)或熱刺激(圖2，A圖)后，受傷一側的腳爪回縮的痛閾有顯著的減小。逐邊(side by side)比較這些圖可知，嗎啡在接近致死劑量時可產(chǎn)生對傷害性反應的閾值的顯著增加(陰影柱)。如圖中所示，與賦形藥處理的受傷腳爪相比，50mg/kg口服比西發(fā)定可使引起腳爪收縮所需的力顯著增加。此外，測試的所有劑量的比西發(fā)定(12.5-100mg/kg口服)都使響應于熱刺激的腳爪回縮等待時間顯著增加。這種作用的程度與接近致死劑量的嗎啡(128mg/kg口服)的效果相當。
實施例2 1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷有效地減少脊神經(jīng)結扎模型中的接觸性痛覺過敏和熱痛覺過敏 在本實施例中，評價了另一種示例性的取代1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的在神經(jīng)性疼痛的脊神經(jīng)結扎(Chung)模型中緩解與神經(jīng)病相關的癥狀的能力。在這次研究中，按照上述實施例1中的方法評估了一種如上所述的多芳基取代的化合物1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷以所示的劑量在測試前60分鐘口服給藥，并與賦形藥對照組比較。如實施例1中所述，使用成對和未成對Student’s t檢驗比較治療組和賦形藥對照組中受傷腳爪的反應以分析數(shù)據(jù)。
分別如圖3和圖4所示，1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷有效地抑制神經(jīng)性疼痛的Chung模型中的接觸性痛覺異常，并且劑量依賴性地抑制受試受試者的熱痛覺過敏。用賦形藥處理的大鼠(空白柱)示出，在施加機械壓力(圖3，A)或熱刺激(圖4，A圖)后，受傷一側的腳爪回縮的閾值有顯著的減小。向受試者給藥1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可使與賦形藥處理的受傷腳爪相比，引起腳爪收縮所需的力顯著增加，并且顯著增加響應于熱刺激的腳爪回縮的等待時間。圖3，B圖和圖4，B圖(未受傷一側的反應)證明這些作用并不是由于動物的衰弱。
實施例3 比西發(fā)定在鏈唑霉素誘發(fā)糖尿病的大鼠模型中有效地緩解神經(jīng)病癥狀 實驗開始時，將重為218-260g的雄性Sprague Dawley大鼠Rj；SD(IOPSHan)用于本實驗中以誘發(fā)糖尿病。將其分成賦形藥對照組和鏈唑霉素處理組。整個實驗過程中，將大鼠飼養(yǎng)于控制溫度(19.5-24.5℃)和相對濕度(45-65％)、并且具有12h光/暗周期的房間內(nèi)，并可以自由獲得凈化水和實驗用標準顆粒飼料。
在第0天，向大鼠腹膜內(nèi)注射鏈唑霉素(STZ；75mg/kg)以誘發(fā)糖尿病。在第23天，為證實經(jīng)STZ給藥的大鼠已患有糖尿病，使用血糖試紙測量高血糖。在下一步研究中不使用血糖濃度低于250mg/l的動物。
向符合實驗條件的動物以所示的劑量給予比西發(fā)定，并在六十分鐘后測定痛閾。使用機械性傷害性刺激(腳爪壓力測試)測定痛閾。向動物的后爪上施加逐漸增加的壓力，直至出現(xiàn)傷害性反應(發(fā)出聲音或縮足)。在兩只后爪上都測量痛閾(接觸壓力的克數(shù))。
每組的結果以接觸壓力的克數(shù)表示痛閾(平均值±SEM)，該平均值±SEM由個體的痛閾計算得出(對于兩只后爪分別得到的痛閾的平均值)。通過Kruskal-Wallis測試，進行單因素方差分析后使用剩余方差(P＜0.05)測定經(jīng)比西發(fā)定處理的糖尿病組和賦形藥處理的糖尿病組之間的統(tǒng)計顯著性。
如圖5提供的數(shù)據(jù)所示，比西發(fā)定緩解了具有糖尿病性神經(jīng)病的大鼠的機械性痛覺過敏。使用STZ誘發(fā)大鼠糖尿病的23天后，對具有明顯糖尿病表現(xiàn)的大鼠口服給予賦形藥或比西發(fā)定，并在60分鐘后測定其痛閾。引起用賦形藥處理的大鼠的傷害性反應(腳爪回縮或發(fā)出吱吱聲)所需的足部壓力有顯著減小。相反，與用賦形藥處理的糖尿病動物(空白柱)相比，用12.5和25mg/kg比西發(fā)定處理的糖尿病大鼠(全黑柱closed bar)顯示出痛閾顯著增加(P＜0.05)。
實施例4 慢性壓迫性損傷模型 另一個可用于證明本發(fā)明的方法和組合物對于治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀的有效性的模型是慢性壓迫性損傷模型。在該模型中，通過神經(jīng)結扎使大鼠產(chǎn)生單側的外周痛覺過敏(Bennett，et al.，Pain，3387-107，1988)。使用戊巴比妥鈉麻醉Sprague Dawley大鼠(250-350g)，并通過鈍性剝離法將大腿中部的股二頭肌分開，使總坐骨神經(jīng)暴露出來。將接近于三叉坐骨神經(jīng)的一段神經(jīng)(約7mm)從組織中分離，并用加鉻腸線縫合線在四個位點上結扎，并結扎線之間間隔lmm扎線。分層縫合切口，并使動物復原。使用腳爪回縮測試(Hargreaves et al.，Pain，3277-88，1988)測定熱痛覺過敏。為實施該測試，將動物置于在升高的玻璃板上使其適應，并用輻射熱源穿過玻璃板對準后足跖中部(坐骨神經(jīng)區(qū)域)，每20秒切斷熱源以防止傷害皮膚。記錄兩只后足的回縮反射的等待時間。
神經(jīng)結扎的腳爪與未手術或假手術的腳爪相比，顯示出更短的縮足等待時間。在口服后的不同時間測定對受試化合物的反應，以確定化合物作用的開始時間和持續(xù)時間。當實施該測試時，使各組大鼠口服賦形藥或測試化合物5天，每天3次?？s足等待時間可在每天的第一次服藥之前10分鐘和之后兩或三小時測量。與賦形藥處理的組相比，按照痛覺過敏減少的平均百分數(shù)計算化合物的效力?；衔镒饔每梢员硎緸槟軌蚪y(tǒng)計顯著性地減少a％的痛覺過敏的最小有效劑量(MED)，其以mg/kg/天為單位，其中鎮(zhèn)痛作用百分比可如下計算2(賦形藥組的平均值-化合物組的平均值)(賦形藥組的平均值)×100。與對照動物相比，使用本文所述的活性1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷化合物處理的動物會顯示出可檢測的痛覺過敏的減少。
實施例5 誘發(fā)性神經(jīng)病的部分坐骨神經(jīng)模型 另一種可用于證明本發(fā)明的方法和組合物在治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀中的功效的模型是神經(jīng)性疼痛的坐骨神經(jīng)部分結扎模型，其在大鼠中產(chǎn)生神經(jīng)性痛覺過敏(Seltzer et al.，Pain，43205-218，1990)。在恩氟烷/O2吸入麻醉條件下進行左側坐骨神經(jīng)部分結扎。麻醉后，將大鼠的左側大腿的毛刮干凈，并通過一個小切口暴露出大腿上部坐骨神經(jīng)，仔細地清除位于肱骨附近的、遠離后二頭肌半腱肌神經(jīng)(semitendinousus nerve)末梢從總坐骨神經(jīng)分出的分支點的周圍結締組織。使用3/8彎曲的倒鉤小針將7-0絲線插入神經(jīng)，并緊緊結扎，以使神經(jīng)厚度的背部1/3至1/2保持在結扎線之內(nèi)。使用單一肌肉縫合法(7-0絲線)和Michelle鉗將傷口縫合。術后，在傷口部位撒上抗生素粉。對假處理的大鼠實施相同的手術過程，只是未對坐骨神經(jīng)進行處理。術后，稱重動物，并將其放置于溫墊上，直至它們從麻醉中復原。然后，將動物放回原來的籠中直至開始行為測試。
對測試化合物的反應在口服后不同時間測定，以確定化合物作用的開始時間和持續(xù)時間。進行該試驗時，分組的大鼠口服賦形藥或測試化合物5天，每天三次?？s足等待時間可在每天第一次服藥前10分鐘或之后兩小時或三小時測量。
如Stein，1988所述，使用痛覺測量儀(analgesymeter)(Model 7200，Ugo Basile，Italy)測量動物對于傷害性機械刺激的后足回縮的痛閾，從而測量動物對傷害性機械刺激的反應。可施加于后足上的最大重量設定為250g，并且腳爪完全回縮時取為端點值。
實施例6 機械性痛覺異常的行為測試 其他可用于證明本發(fā)明的方法和化合物在治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀上有效的模型采用另一種用于痛覺異常的行為學評估方法。也可通過使用VonFrey Hair法刺激足墊跖面并測定動物對于該刺激的后足回縮反應，以測定測試動物(例如上述實施例中描述的動物)對非傷害性機械刺激的敏感度(Igarashi et al.，Spine 252975-80，2000)。使大鼠適應在懸空的6-mm金屬柵欄上生活，并使用VonFrey細絲刺激其足墊的跖面。術前三天，使動物適應動作和足部被刺(foot poking)。
對測試化合物的反應在口服后不同時間測定，以確定化合物作用的開始時間和持續(xù)時間。進行該試驗時，分組的大鼠口服賦形藥或測試化合物5天，每天三次?？s足等待時間可在每天第一次服藥前10分鐘或之后兩小時或三小時測量。
使用細絲測定縮足等待時間。校準細絲，以使得細絲在彎曲時恰好能向腳爪表面施加1-15g的力，每種細絲進行兩次實驗，實驗之間的時間間隔約為2至3秒，并改變位點以避免致敏作用。如果對于某一給定細絲所施加的兩次刺激，大鼠都沒有縮回腳爪，則換用更硬的細絲以相同的方式開始下一次實驗。當大鼠回縮其腳爪時，通過確認下次使用稍軟的細絲時沒有反應來證實測量結果。記錄引起積極反應(positive response)的細絲的克力作為第一次反應。五分鐘后，再次進行相同的實驗?；€測試在實驗前三天進行，以使動物適應測試步驟，并確保其具有正常的反應。如果大鼠回縮其腳爪，則記錄該克力作為第二次反應。對克力小于5克的細絲有反應的動物被認為是積極反應者。用測試化合物處理的動物顯示出對壓力的降低的敏感度，接近正常反應。
實施例7 針刺實驗 另一種可用于證明本發(fā)明的方法和組合物在治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀方面的功效的模型被稱為針刺實驗。該模型中，大鼠被限制于一個固定在升高的具有～1cm直徑孔的鋼絲底板的透明塑料籠中。將安全別針的尖端正對后足跖面的皮膚施加壓力，以使皮膚凹限但不刺穿。對針刺的正常反應是很小幅度和短時長的防御傷害性縮足反射。神經(jīng)損傷后，反應幅度和時長顯著增加，并且動物會頻繁地舔舐被刺激的位點。
對測試化合物的反應在口服后不同時間測定，以確定化合物作用的開始時間和持續(xù)時間。進行該試驗時，分組的大鼠口服賦形藥或測試化合物5天，每天三次?？s足等待時間可在每天第一次服藥前10分鐘或之后兩小時或三小時測量。
回縮幅度和/或時長的減小表明該測試化合物的有效性。
實施例8 冷痛覺異常測試(Cold Allodynia Test) 另一種可用于證明本發(fā)明的方法和組合物在治療神經(jīng)性障礙和/或相關癥狀方面的功效的模型被稱為冷痛覺異常測試。在一種這樣的方法(Bennettet al.，Pain，3387-107，1988)中，大鼠被放在一個用下方的循環(huán)水冷卻至4℃的金屬板上20分鐘。當動物的出現(xiàn)癥狀的腳爪接觸金屬板時，測量發(fā)生的防御傷害性縮足反射的次數(shù)和時長。這些值可與由加熱至30℃的金屬板所得的值相比較。
對測試化合物的反應在口服后不同時間測定，以確定化合物作用的開始時間和持續(xù)時間。進行該試驗時，分組的大鼠口服賦形藥或測試化合物5天，每天三次?？s足等待時間可在每天第一次服藥前10分鐘或之后兩小時或三小時測量。
回縮前時間增加和/或出現(xiàn)癥狀的腳爪回縮的持續(xù)時長減少表明該測試化合物的有效性。
盡管為清楚理解的目的，已通過實例的方式詳細描述了上述發(fā)明，但是本領域技術人員應該理解，可在所附權利要求的范圍內(nèi)實施某些改變和修改，所附權利要求是通過說明方式而不是限制性的方式。在本文中，本發(fā)明不限于本發(fā)明公開的具體的制劑、方法和物質，這些制劑、方法步驟和物質可以有一定程度的變化。同樣，本文中使用的術語只是為了描述具體的實施方案，并不意在限制權利要求中具體表達的發(fā)明。為節(jié)約說明書，上述公開內(nèi)容中引用了多篇出版物和其他參考信息。上述每篇參考文獻都以援引的方式整體納入本文中。但是還應注意的是，本文中討論的多篇出版物只是因其在本申請?zhí)峤蝗罩暗墓_內(nèi)容而被引用，本發(fā)明人保留在上述公開內(nèi)容之前作出本發(fā)明的權利。
參考文獻
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美國臨時專利申請No.60/424,982
美國專利申請No.10/466,457
美國專利申請No.10/702,397
美國專利申請No.10/764,371
美國專利申請No.10/764,373
美國專利申請No.10/764,375
美國專利申請No.10/920,748
美國專利No.4,118,417
美國專利No.4,196,120
美國專利No.4,435,419
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美國專利No.4,231,935
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PCT/US2003/035099(國際公布WO04/043920)
公開專利PL 120095B2，CAN 99158251，Szalacke等人。
權利要求
1.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的方法，包括給予所述受試者有效量的式I化合物
式I
其中Ar為在芳環(huán)上具有至少一個取代基的苯基或其他芳香基團，并且其中R選自氫、C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、氨基甲?；?、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基，以及二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。
2.權利要求1的方法，其中所述化合物選自比西發(fā)定、比西發(fā)定的對映體、比西發(fā)定的鹽、比西發(fā)定的前藥、比西發(fā)定的多晶型物、水合物、和溶劑合物，以及它們的組合。
3.權利要求2的方法，其中所述化合物是比西發(fā)定鹽酸鹽。
4.權利要求2的方法，其中所述化合物包括比西發(fā)定的(+)對映體。
5.權利要求4的方法，其中所述化合物以基本不含比西發(fā)定(-)對映體的制劑形式給藥。
6.權利要求2的方法，其中所述化合物包括比西發(fā)定的(-)對映體。
7.權利要求6的方法，其中所述化合物以基本不含比西發(fā)定(+)對映體的制劑形式給藥。
8.權利要求2的方法，其中所述化合物包括比西發(fā)定的B型多晶型物。
9.權利要求8的方法，其中所述化合物以基本不含比西發(fā)定的A型多晶型物的制劑形式給藥。
10.權利要求1的方法，其中所述化合物選自
3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯
1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二
基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己
環(huán)[3.1.0]己烷
烷
1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二(4-(3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
環(huán)[3.1.0]己烷 己烷-1-基)苯基)甲胺
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥。
11.權利要求1的方法，其中所述化合物選自
3-甲基-1-對甲苯基 3-乙基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷
3-丙基-1-對甲苯基 3-異丙基-1-對甲苯基3-異丁基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷 己烷
1-對甲苯基
3-(2-甲氧基乙基)-1-1-對甲苯基-3-(三氟
-3-(2，2，2-三氟乙
對甲苯基-3-氮雜二環(huán)甲基)-3-氮雜二環(huán)
基)-3-氮雜二環(huán)
[3.1.0]己烷[3.1.0]己烷
[3.1.0]己烷
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥。
12.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的方法，包括向所述受試者給予有效量的式III化合物
式III
其中R選自C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、氨基甲酰基、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；并且
其中R1選自鹵素、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代(C1-3)烷基、氰基、羥基、C3-5環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、鹵代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基和三氟甲氧基。
13.權利要求12的方法，其中所述化合物選自
3-甲基-1-對甲苯基 3-乙基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷
3-丙基-1-對甲苯基 3-異丙基-1-對甲苯基3-異丁基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷 己烷
3-(2-甲氧基乙基)-1-1-對甲苯基-3-(三氟 1-對甲苯基-3-(2，
對甲苯基-3-氮雜二環(huán)甲基)-3-氮雜二環(huán) 2，2-三氟乙基)-3-氮
[3.1.0]己烷[3.1.0]己烷雜二環(huán)[3.1.0]己烷
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥。
14.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的方法，包括向所述受試者給藥有效量的式IV化合物
式IV
其中R選自C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；被柞；Ⅺu代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基，C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。
15.權利要求14的方法，其中所述化合物選自
3-甲基-1-對甲苯基 3-乙基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷鹽酸鹽 己烷鹽酸鹽
3-丙基-1-對甲苯基 3-異丙基-1-對甲苯基3-異丁基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷鹽酸鹽 己烷鹽酸鹽 己烷鹽酸鹽
1-對甲苯基
3-(2-甲氧基乙基)-1-1-對甲苯基-3-(三氟
-3-(2，2，2-三氟乙
對甲苯基-3-氮雜二環(huán)甲基)-3-氮雜二環(huán)
基)-3-氮雜二環(huán)
[3.1.0]己烷鹽酸鹽 [3.1.0]己烷鹽酸鹽
[3.1.0]己烷鹽酸鹽
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥。
16.一種用于預防或治療由哺乳動物受試者神經(jīng)性障礙引起的一種或多種癥狀的方法，包括向所述受試者給藥有效量的1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
17.權利要求16的方法，其中所述1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷選自比西發(fā)定、比西發(fā)定的對映體、比西發(fā)定的鹽、比西發(fā)定的前藥、比西發(fā)定的多晶型物、水合物和溶劑合物，以及它們的組合。
18.權利要求17的方法，其中所述1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷是比西發(fā)定鹽酸鹽。
19.一種用于預防或治療由哺乳動物受試者神經(jīng)性障礙引起的一種或多種癥狀的方法，包括向所述受試者給藥有效量式V化合物
式V
其中R1和R2獨立地選自鹵素、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代(C1-3)烷基、氰基、羥基、C3-5環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、鹵代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基和三氟甲氧基。
20.權利要求19的方法，其中所述化合物選自
1-(3-氯-4-氟苯1-(3，4-二氟苯基)-3- 3-甲基-1-(萘-2-
基)-3-甲基-3-氮雜二 甲基-3-氮雜二環(huán) 基)-3-氮雜二環(huán)
環(huán)[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷
1-(2，4-二氟苯基)-3- 1-(3-氟-4-甲基苯1-(4-氟-3-甲基苯
甲基-3-氮雜二環(huán) 基)-3-甲基-3-氮雜二 基)-3-甲基-3-氮雜二
[3.1.0]己烷 環(huán)[3.1.0]己烷 環(huán)[3.1.0]己烷
1-(3-氯-4-硝基苯 1-(5-氯-2，4-二硝基 1-(2，4-二氯苯基)-3-
基)-3-甲基-3-氮雜二 苯基)-3-甲基-3-氮雜 甲基-3-氮雜二環(huán)
環(huán)[3.1.0]己烷 二環(huán)[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷
1-(3-氯-4-氟苯
基)-3-氮雜二環(huán)
[3.1.0]己烷
以及它們的可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物和前藥。
21.權利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
22.權利要求19的方法，其中所述化合物是基本不含其相應的(-)對映體的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
23.權利要求19的方法，其中所述化合物是基本不含其相應的(+)對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
24.權利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
25.權利要求19的方法，其中所述化合物是基本不含其相應的(-)對映體的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
26.權利要求19的方法，其中所述化合物是基本不合其相應的(+)對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
27.權利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
28.權利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-丁基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
29.權利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-異丁基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
30.權利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
31.權利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-環(huán)丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
32.權利要求19的方法，其中所述化合物是3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
33.權利要求19的方法，其中所述化合物選自
1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮1-(3，4-二氯苯基)-3-丁基-3-氮
雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽
1-(3，4-二氯苯基)-3-異丁基-3-1-(3，4-二氯苯基)-3-異丙基-3-
氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽
1-(3，4-二氯苯基)-3-環(huán)丙基-3-3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-
氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽
以及它們的可藥用的鹽、多晶型物、對映體、溶劑合物、水合物和前藥。
34.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
35.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
36.權利要求19的方法，其中所述化合物為3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
37.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
38.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
39.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
40.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(3-氯-4-硝基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
41.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
42.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
43.權利要求19的方法，其中所述化合物為1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，或其可藥用的鹽、對映體、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥。
44.權利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一項所述的方法，其中所述有效量包括約1至約600mg。
45.權利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一項所述的方法，其中所述有效量包括約25至約200mg。
46.權利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一項所述的方法，其中所述方法可以有效地使所述受試者的神經(jīng)性疼痛等級降低至低于一個小于約10的值。
47.權利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一項所述的方法，其中所述方法可以有效地使所述受試者的神經(jīng)性疼痛等級降低至少一個值。
48.權利要求1的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
49.權利要求2的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
50.權利要求10的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
51.權利要求11的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
52.權利要求12的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
53.權利要求13的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
54.權利要求14的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
55.權利要求15的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
56.權利要求16的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
57.權利要求19的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥-種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
58.權利要求20的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
59.權利要求33的方法，還包括向所述受試者協(xié)同給藥一種或多種其他治療劑或治療方法，所述其他治療劑或治療方法選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、外科手術、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、硬膜外脊髓電刺激、神經(jīng)切除術、神經(jīng)根切斷術、背側根進入?yún)^(qū)損害、脊髓丘腦外側束切斷術、丘腦切開術和神經(jīng)切除。
60.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括一種式I的化合物
式I
其中Ar為在芳環(huán)上具有至少一個取代基的苯基或其他芳香基團，并且其中R選自氫、C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、氨基甲?；?、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；以及
一種或多種其他的治療劑，所述其他的治療劑選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
61.一種用于預防或治療哺乳動物神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種第一治療劑，選自比西發(fā)定、比西發(fā)定的對映體、比西發(fā)定的鹽、比西發(fā)定的前藥、比西發(fā)定的多晶型物、水合物和溶劑合物，以及它們的組合；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
62.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種選自下列化合物的第一治療化合物
1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-氮雜3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯
二環(huán)[3.1.0]己烷 基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-氮雜(4-(3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
二環(huán)[3.1.0]己烷 己烷-1-基)苯基)甲胺
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
63.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種選自下列化合物的第一治療化合物
3-甲基-1-對甲苯基3-乙基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷
3-丙基-1-對甲苯基 3-異丙基-1-對甲苯基 3-異丁基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷己烷
3-(2-甲氧基乙基)-1-1-對甲苯基-3-(三氟 1-對甲苯基-3-(2，
對甲苯基-3-氮雜二環(huán)甲基)-3-氮雜二環(huán)2，2-三氟乙基)-3-氮
[3.1.0]己烷[3.1.0]己烷 雜二環(huán)[3.1.0]己烷
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
64.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種式III的化合物
式III
其中R選自C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、氨基甲?；?、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；并且
其中R1選自鹵素、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代(C1-3)烷基、氰基、羥基、C3-5環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；Ⅺu代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基和三氟甲氧基；以及-種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
65.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種選自以下的第一治療化合物
3-甲基-1-對甲苯基 3-乙基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷
3-丙基-1-對甲苯基3-異丙基-1-對甲苯基 3-異丁基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]
己烷 己烷己烷
1-對甲苯基
3-(2-甲氧基乙基)-1-1-對甲苯基-3-(三氟
-3-(2，2，2-三氟乙
對甲苯基-3-氮雜二環(huán)甲基)-3-氮雜二環(huán)
基)-3-氮雜二環(huán)
[3.1.0]己烷[3.1.0]己烷
[3.1.0]己烷
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
66.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種式IV的化合物
式IV
其中R選自C1-6烷基、鹵代(C1-6)烷基、C3-9環(huán)烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、氨基甲酰基、鹵代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基，C1-3烷基氨基(C1-6)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
67.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括一種選自下列化合物的第一治療化合物
3-甲基-1-對甲苯基 3-乙基-1-對甲苯基-3-
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] 氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
己烷鹽酸鹽 鹽酸鹽
3-丙基-1-對甲苯基3-異丙基-1-對甲苯基 3-異丁基-1-對甲苯基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0] -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己
己烷鹽酸鹽 己烷鹽酸鹽烷鹽酸鹽
3-(2-甲氧基乙基)-1- 1-對甲苯基-3-(三氟1-對甲苯基-3-(2，2，2-
對甲苯基-3-氮雜二環(huán) 甲基)-3-氮雜二環(huán) 三氟乙基)-3-氮雜二環(huán)
[3.1.0]己烷鹽酸鹽[3.1.0]己烷鹽酸鹽 [3.1.0]己烷鹽酸鹽
以及它們的可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
68.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括一種第一治療化合物，包括1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的活性鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體或前藥；以及一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
69.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種式V的第一治療化合物
式V
其中R1和R2獨立地選自鹵素、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代(C1-3)烷基、氰基、羥基、C3-5環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷?；?、鹵代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基和三氟甲氧基；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
70.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括
一種選自下列化合物的第一治療化合物
1-(3-氯-4-氟苯 1-(3，4-二氟苯基)-3- 3-甲基-1-(萘-2-
基)-3-甲基-3-氮雜二 甲基-3-氮雜二環(huán)基)-3-氮雜二環(huán)
環(huán)[3.1.0]己烷[3.1.0]己烷[3.1.0]己烷
1-(2，4-二氟苯基)-3- 1-(3-氟-4-甲基苯 1-(4-氟-3-甲基苯
甲基-3-氮雜二環(huán) 基)-3-甲基-3-氮雜二基)-3-甲基-3-氮雜二
[3.1.0]己烷 環(huán)[3.1.0]己烷 環(huán)[3.1.0]己烷
1-(3-氯-4-硝基苯 1-(5-氯-2，4-二硝基1-(2，4-二氯苯基)-3-
基)-3-甲基-3-氮雜二 苯基)-3-甲基-3-氮雜甲基-3-氮雜二環(huán)
環(huán)[3.1.0]己烷二環(huán)[3.1.0]己烷[3.1.0]己烷
1-(3-氯-4-氟苯
基)-3-氮雜二環(huán)
[3.1.0]己烷
以及它們的可藥用的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
71.一種用于預防或治療哺乳動物受試者的神經(jīng)性障礙的組合物，包括一種選自下列化合物的第一治療化合物
1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基 1-(3，4-二氯苯基)-3-丁基
-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷 -3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷
鹽酸鹽 鹽酸鹽
1-(3，4-二氯苯基)-3-異丁 1-(3，4-二氯苯基)-3-異丙
基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己
烷鹽酸鹽 烷鹽酸鹽
1-(3，4-二氯苯基)-3-環(huán)丙 3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯
基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己
烷鹽酸鹽 烷鹽酸鹽
以及它們的可藥用的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、對映體和前藥；以及
一種或多種其他的治療劑，選自非甾體抗炎藥物、COX-2抑制劑、合成的和天然的阿片制劑、美西律、巴氯芬、曲馬多、抗心律不齊藥、抗驚厥劑、辣椒堿軟膏、膜穩(wěn)定劑(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明提供使用一種1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷治療例如痛覺過敏、痛覺異常和感覺異常的神經(jīng)病相關癥狀的新的組合物和方法。本發(fā)明還涉及1-芳基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷在用于治療哺乳動物神經(jīng)病和相關癥狀的藥物組合物和方法中的用途。可根據(jù)本發(fā)明治療的患者包括患有糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、慢性腰背痛、坐骨神經(jīng)痛、原發(fā)性和外傷后神經(jīng)病、HIV相關神經(jīng)性疼痛以及多種其他神經(jīng)病和相關癥狀的患者。
文檔編號A01N43/38GK101272684SQ200680035295
公開日2008年9月24日 申請日期2006年7月25日 優(yōu)先權日2005年7月26日
發(fā)明者A·S·利帕, P·斯科爾尼克, A·巴齊爾, 陳正明, J·W·埃普斯坦 申請人:多夫藥品公司