一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑2~8%、助懸劑0.5~2%、潤(rùn)濕劑0.05~0.15%、絮凝劑0.5~2%、抑菌劑0.05~0.15%，余量為注射用水。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明將芬苯達(dá)唑制成納米混懸劑可增加藥物的飽和溶解度、溶解速度以及黏膜黏附性，克服藥物生物利用度低的問(wèn)題，提高藥物的有效性、安全性和穩(wěn)定性。本發(fā)明制備工藝及處方組成簡(jiǎn)單，所得藥物粒徑分布均勻，易于操作，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。該納米混懸劑具有良好的穩(wěn)定性，可以改善芬苯達(dá)唑的溶解性，改善其口服生物利用度，降低毒副作用，具有良好的實(shí)用價(jià)值與應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】
一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芬苯達(dá)唑又名丙硫咪唑，系苯并咪唑類衍生物，該藥抗蟲(chóng)譜廣、低毒、高效和價(jià)廉， 被廣泛用于治療及預(yù)防人和動(dòng)物所患的鉤蟲(chóng)病、蛔蟲(chóng)病、鞭蟲(chóng)病、蟯蟲(chóng)病、旋毛線蟲(chóng)病、絳蟲(chóng) 病和囊蟲(chóng)病等，也用于治療糞類圓線蟲(chóng)病。到目前為止，芬苯達(dá)唑被認(rèn)為是苯并咪唑類藥物 中驅(qū)蟲(chóng)譜較廣，殺蟲(chóng)作用最強(qiáng)的驅(qū)蟲(chóng)藥之一。芬苯達(dá)唑不溶于水和多數(shù)有機(jī)溶劑，近年來(lái)隨 著制劑技術(shù)的發(fā)展，制劑工作者采取了很多方法來(lái)解決這一問(wèn)題，如：使用混合溶劑、采用 包合技術(shù)、微粉化或制成乳劑等，但是這些方法都存在一些問(wèn)題：混合溶劑法要求藥物具有 特定的物理化學(xué)特性；包合技術(shù)要求藥物具有合適的分子大??；微粉化法增加生物利用度 效果不明顯；乳劑的物理穩(wěn)定性不好，有機(jī)溶劑使用較多，制造成本偏高，毒性相對(duì)較大等 等。
[0003] 納米混懸劑是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種納米級(jí)藥物傳遞系統(tǒng)，是純藥物亞微米顆粒 的膠狀分散體系，依靠表面活性劑維持穩(wěn)定。水難溶性及水、油均難溶的藥物都可通過(guò)該法 制成相應(yīng)的納米混懸劑。作為一種新的制劑技術(shù)，納米混懸劑能增加藥物溶出度、提高生物 利用度和藥效。該劑型是純藥物的亞微米顆粒在液體中的腔體分散體系，體系中納米級(jí)粒 徑的純藥物顆粒依靠表面活性劑的電荷效應(yīng)或/和立體效應(yīng)穩(wěn)定地混懸在溶液中，其中藥 物的平均粒徑小于1 μ m，一般在200~500nm之間。
[0004] 納米混懸劑可提高藥物制劑的安全性，通過(guò)將藥物制成納米混懸劑可以減少或消 除不安全輔料的使用，同時(shí)可提高藥物的含量降低服用劑量；其次，可以提高藥物的溶解度 和溶出速率，增強(qiáng)藥物的口服吸收，提高生物利用度；第三，納米混懸劑中的表面活性劑分 子及高分子聚合物對(duì)藥物納米顆粒的保護(hù)作用和納米尺寸的藥物晶體結(jié)構(gòu)提高了制劑的 化學(xué)穩(wěn)定性；第四，由于納米混懸劑中藥物的顆粒粒徑小，具有良好的生物黏附性，可促進(jìn) 藥物的吸收。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是芬苯達(dá)唑不溶于水和多數(shù)有機(jī)溶劑，近年來(lái)隨著制劑 技術(shù)的發(fā)展，制劑工作者采取了很多方法來(lái)解決這一問(wèn)題，如：使用混合溶劑、采用包合技 術(shù)、微粉化或制成乳劑等，但是這些方法都存在一些問(wèn)題，為解決上述問(wèn)題，提供一種芬苯 達(dá)唑納米混懸劑及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的是以下述方式實(shí)現(xiàn)的： 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑2~8%、助懸劑 0. 5~2%、潤(rùn)濕劑0. 05~0. 15%、絮凝劑0. 5~2%、抑菌劑0. 05~0. 15%，余量為注射用水。
[0007] 所述助懸劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠 中的至少一種。
[0008] 所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉。
[0009] 所述潤(rùn)濕劑為乙醇、丙二醇、甘油、吐溫-80、聚乙二醇200中的至少一種。
[0010] 所述潤(rùn)濕劑為吐溫-80。
[0011] 所述絮凝劑為酒石酸、磷酸鹽、檸檬酸中的至少一種。
[0012] 所述絮凝劑為檸檬酸。
[0013] 所述抑菌劑為苯甲醇、苯酚、苯甲酸鈉中的至少一種。
[0014] 所述抑菌劑為苯甲酸鈉。
[0015] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在10~30MPa壓力下均質(zhì) 循環(huán)3~5次，100~150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10~15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá) 唑納米混懸劑。
[0016] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明將芬苯達(dá)唑制成納米混懸劑可增加藥物的飽和溶解度、 溶解速度以及黏膜黏附性，克服藥物生物利用度低的問(wèn)題，提高藥物的有效性、安全性和穩(wěn) 定性。
[0017] 本發(fā)明制備工藝及處方組成簡(jiǎn)單，所得藥物粒徑分布均勻，易于操作，適宜工業(yè)化 生產(chǎn)。該納米混懸劑具有良好的穩(wěn)定性，可以改善芬苯達(dá)唑的溶解性，改善其口服生物利用 度，降低毒副作用，具有良好的實(shí)用價(jià)值與應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)施例1 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑2~8%、助懸劑 0. 5~2%、潤(rùn)濕劑0. 05~0. 15%、絮凝劑0. 5~2%、抑菌劑0. 05~0. 15%，余量為注射用水。
[0019] 所述助懸劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠 中的至少一種。
[0020] 所述潤(rùn)濕劑為乙醇、丙二醇、甘油、吐溫-80、聚乙二醇200中的至少一種。
[0021 ] 所述絮凝劑為酒石酸、磷酸鹽、檸檬酸中的至少一種。
[0022] 所述抑菌劑為苯甲醇、苯酚、苯甲酸鈉中的至少一種。
[0023] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在10~30MPa壓力下均質(zhì) 循環(huán)3~5次，100~150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10~15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá) 唑納米混懸劑。
[0024] 用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾后，沒(méi)有透過(guò)濾膜的粗混懸液的濃度與透過(guò)濾膜的納米 混懸液中所含的芬苯達(dá)唑的濃度以及助懸劑、潤(rùn)濕劑、絮凝劑和抑菌劑的濃度是相同的。
[0025] 實(shí)施例2 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑2%、甲基纖維素 0. 5%、乙醇0. 05%、酒石酸0. 5%、苯甲醇0. 05%，余量為注射用水。
[0026] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在IOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 3次，IOOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá)唑納米混懸劑。
[0027] 實(shí)施例3 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑3%、羧甲基纖維素 鈉0. 6%、丙二醇0. 06%、磷酸鹽0. 6%、苯酚0. 06%，余量為注射用水。
[0028] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在15MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 4次，IlOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán)11次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá)唑納米混懸劑。
[0029] 實(shí)施例4 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑4%、羥丙基纖維素 0. 7%、甘油0. 07%、檸檬酸0. 7%、苯甲酸鈉0. 07%，余量為注射用水。
[0030] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在20MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，120MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)12次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá)唑納米混懸劑。
[0031] 實(shí)施例5: 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑5%、海藻酸鈉0. 8%、 吐溫-80 0. 08%、酒石酸0. 4%、磷酸鹽0. 4%、苯甲醇0. 04%、苯酚0. 04%，余量為注射用水。
[0032] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在25MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，130MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)13次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá)唑納米混懸劑。
[0033] 實(shí)施例6 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑6%、阿拉伯膠0. 9%、 聚乙二醇200 0. 09%、酒石酸0. 5%、檸檬酸0. 4%、苯甲醇0. 05%、苯甲酸鈉0. 04%，余量為注射 用水。
[0034] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在30MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，HOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán)14次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá)唑納米混懸劑。
[0035] 實(shí)施例7 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑7%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯酚 0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0036] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在30MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá)唑納米混懸劑。
[0037] 實(shí)施例8 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 6%、羥丙基纖維素0. 5%、乙醇0. 06%、甘油0. 05%、酒石酸0. 1%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 01%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0038] 其他同實(shí)施例1。
[0039] 實(shí)施例9 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 6%、海藻酸鈉0. 6%、乙醇0. 06%、吐溫-80 0. 06%、酒石酸0. 2%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 02%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0040] 其他同實(shí)施例1。
[0041] 實(shí)施例10 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、乙醇0. 07%、聚乙二醇200 0. 06%、酒石酸0. 3%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 03%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0042] 其他同實(shí)施例1。
[0043] 實(shí)施例11 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、丙二醇0. 07%、甘油0. 07%、酒石酸0. 4%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 04%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0044] 其他同實(shí)施例1。
[0045] 實(shí)施例12 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 8%、海藻酸鈉0. 7%、丙二醇0. 08%、吐溫-80 0. 07%、酒石酸0. 5%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0046] 其他同實(shí)施例1。
[0047] 實(shí)施例13 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 8%、阿拉伯膠0. 8%、丙二醇0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 6%、磷酸鹽0. 5%、檸 檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0048] 其他同實(shí)施例1。
[0049] 實(shí)施例14 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羥丙基纖維素 0. 9%、海藻酸鈉0. 8%、甘油0. 08%、吐溫-80 0. 07%、酒石酸0. 7%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0050] 其他同實(shí)施例1。
[0051] 實(shí)施例15 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羥丙基纖維素 0. 9%、阿拉伯膠0. 9%、甘油0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 8%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0052] 其他同實(shí)施例1。
[0053] 實(shí)施例16 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、海藻酸鈉1. 0%、 阿拉伯膠0. 9%、吐溫-80 0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 9%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0054] 其他同實(shí)施例1。
[0055] 實(shí)施例17 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 〇. 7%、羧甲基纖維素鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0056] 其他同實(shí)施例1。
[0057] 實(shí)施例18 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 〇. 7%、羧甲基纖維素鈉0. 7%、海藻酸鈉0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、吐溫-80 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0058] 其他同實(shí)施例1。
[0059] 實(shí)施例19 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 〇. 7%、羧甲基纖維素鈉0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%， 余量為注射用水。
[0060] 其他同實(shí)施例1。
[0061] 實(shí)施例20: 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、海藻酸鈉0. 6%、乙醇0. 05%、甘油0. 05%、吐溫-80 0. 05%、酒石酸 1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用 水。
[0062] 其他同實(shí)施例1。
[0063] 實(shí)施例21 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、乙醇0. 05%、甘油0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0064] 其他同實(shí)施例1。
[0065] 實(shí)施例22 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0.7%、海藻酸鈉0.7%、阿拉伯膠0.6%、乙醇0.05%、吐溫-80 0.05%、聚乙二醇200 0.05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0066] 其他同實(shí)施例1。
[0067] 實(shí)施例23 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、海藻酸鈉0. 6%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、吐溫-80 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0068] 其他同實(shí)施例1。
[0069] 實(shí)施例M : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羧甲基纖維 素鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%， 余量為注射用水。
[0070] 其他同實(shí)施例1。
[0071] 實(shí)施例25: 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羧甲基纖維 素鈉0. 7%、海藻酸鈉0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、丙二醇0. 05%、吐溫-80 0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%， 余量為注射用水。
[0072] 其他同實(shí)施例1。
[0073] 實(shí)施例26 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羥丙基纖維素 〇· 7%、海藻酸鈉0· 7%、阿拉伯膠0· 6%、甘油0· 05%、吐溫-80 0· 05%、聚乙二醇200 0· 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0074] 其他同實(shí)施例1。
[0075] 實(shí)施例27 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、 甘油0. 04%、吐溫-80 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚 0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0076] 其他同實(shí)施例1。
[0077] 實(shí)施例28 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、 甘油0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯 酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0078] 其他同實(shí)施例1。
[0079] 實(shí)施例29 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、吐 溫-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、 苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0080] 其他同實(shí)施例1。
[0081] 實(shí)施例30: 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、乙醇0. 03%、甘油0. 04%、吐溫-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚 0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0082] 其他同實(shí)施例1。
[0083] 實(shí)施例31 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、丙二醇0. 03%、甘油0. 04%、吐 溫-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、 苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0084] 其他同實(shí)施例1。
[0085] 實(shí)施例32 : 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑8%、甲基纖維素 0. 4%、羧甲基纖維素鈉0. 4%、羥丙基纖維素0. 4%、海藻酸鈉0. 4%、阿拉伯膠0. 4%、乙醇 0. 03%、丙二醇 0. 03%、甘油 0. 03%、吐溫-80 0. 03%、聚乙二醇 200 0. 03%、酒石酸 1. 0%、磷酸 鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0086] 其他同實(shí)施例1。
[0087] 試驗(yàn)例 試驗(yàn)例1 :顏色與pH變化 觀察并記錄芬苯達(dá)唑納米混懸劑的外觀、色澤、澄清度，同時(shí)測(cè)定其pH。
[0088] 實(shí)施例2制得的芬苯達(dá)唑納米混懸劑為：乳白色、均勾、渾池、無(wú)丁達(dá)爾效應(yīng)的納 米混懸液。靜置一段時(shí)間后有輕度分層現(xiàn)象，上清液無(wú)色透明，下層沉降物呈乳白色，輕搖 后又恢復(fù)均勻，呈現(xiàn)良好的可重懸浮性。放置過(guò)程中PH無(wú)明顯改變，變化范圍為5. 5~6. 2。
[0089] 試驗(yàn)例2 :沉降容積比測(cè)定 沉降容積比是沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比，可通過(guò)沉降容積比來(lái)判斷混 懸劑的穩(wěn)定性。取實(shí)施例3制得的芬苯達(dá)唑納米混懸劑25mL置于量筒內(nèi)，密塞后記錄混懸 劑的原始高度H。，用力振蕩Imin后，將以上混懸劑靜置1，2, 3,4, 5,6, 7d，分別記錄沉降物 的高度H，然后計(jì)算混懸劑的沉降容積比F (F=H/H。）。F應(yīng)不低于0. 90, F越大，表明混懸劑 越穩(wěn)定。實(shí)施例3、4、5、6、7制備的芬苯達(dá)唑納米混懸劑在制備后7d內(nèi)的沉降容積比測(cè)定 結(jié)果見(jiàn)表1。
[0090] 表1各組納米混懸劑的沉降容積比測(cè)定
試驗(yàn)例3 :再分散試驗(yàn) 將貯存30d后的實(shí)施例3、4、5、6、7制得的芬苯達(dá)唑納米混懸劑置于100 mL的量筒內(nèi)， 密塞后將量筒旋轉(zhuǎn)倒置180°，倒轉(zhuǎn)1次，停留5s，計(jì)為振搖1次。記錄再分散所需要轉(zhuǎn)動(dòng) 的次數(shù)，以"好"、"良"、"一般"、"差"進(jìn)行評(píng)價(jià)，考察制劑體系的穩(wěn)定性和再分散性。其中以 不超過(guò)12次即發(fā)生均勻分散的為"好";需要12~60次發(fā)生均勻分散的為"良";超過(guò)60次， 但仍可均勻分散的為"一般";無(wú)法均勻分散的為"差"。在室溫環(huán)境下，制備的芬苯達(dá)唑納米 混懸劑靜置30d后，可以重新分散，且瓶底無(wú)沉淀，混懸劑中無(wú)凝塊，再分散性結(jié)果見(jiàn)表2。
[0091] 表2各組納米混懸劑再分散件試駘
以上所述的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不 脫離本發(fā)明整體構(gòu)思前提下，還可以作出若干改變和改進(jìn)，這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護(hù) 范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：由以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分組成：芬苯達(dá)唑 2~8%、助懸劑0. 5~2%、潤(rùn)濕劑0. 05~0. 15%、絮凝劑0. 5~2%、抑菌劑0. 05~0. 15%，余量為注射 用水。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述助懸劑為甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠中的至少一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述助懸劑為羧甲 基纖維素鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述潤(rùn)濕劑為乙醇、 丙二醇、甘油、吐溫-80、聚乙二醇200中的至少一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述潤(rùn)濕劑為吐 溫 _80〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述絮凝劑為酒石 酸、磷酸鹽、檸檬酸中的至少一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述絮凝劑為檸檬 酸。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述抑菌劑為苯甲 醇、苯酚、苯甲酸鈉中的至少一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑，其特征在于：所述抑菌劑為苯甲 酸鈉。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達(dá)唑納米混懸劑的制備方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤(rùn)濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達(dá)唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過(guò)高速均質(zhì)分散機(jī)混勻，在10~30MPa壓力下均質(zhì) 循環(huán)3~5次，100~150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10~15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得芬苯達(dá) 唑納米混懸劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4184GK105982854SQ201510040787
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年1月28日
【發(fā)明人】張要齊, 李引乾, 張粉麗, 孫雪峰, 劉三俠
【申請(qǐng)人】河南惠通天下生物工程有限公司