一種塞利司他化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及塞利司他新晶型及其制備方法，本發(fā)明還涉 及使用這種塞利司他組合物治療肥胖癥中的應用。
【背景技術】
[0002] 塞利司他（cetilistat)，是一種脂酶抑制劑，能夠抑制消化道和胰腺分泌的脂肪 酶活性，組織腸道吸收脂肪，最終導致體重下降，同時還能夠通過減少內臟脂肪，改善疾病 相關參數。塞利司他片于2013年9月在日本上市，用于治療肥胖癥及其并發(fā)癥，通常情況 下成人一次口服120mg，每次飯后立即服用，一天三次。
[0003] 其結構如下所示：
塞利司他為白色至類白色結晶或結晶性粉末，其晶型、粒度以及制劑制備過程中顆粒 成形對溶出度有重要影響。
[0004] 在研究過程中，重復現有技術的方法，得到的塞利司他雜質個數較多，雜質總量較 高。本發(fā)明得到的塞利司他，具有的優(yōu)點：純度高，最大雜質小于1%。；穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的一個目的，公開了一種塞利司他化合物晶體。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的，公開了塞利司他化合物晶體的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的又一個目的，公開了塞利司他的藥物組合物。
[0008] 本發(fā)明還公開了塞利司他的化合物晶體在制造治療肥胖癥的藥物中的應用。
[0009] 現結合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內容】
進行具體描述。
[0010] 本發(fā)明提供了 一種塞利司他化合物，該塞利司他化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本發(fā)明中2 Θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定 合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0011] 本發(fā)明的另外一個目的，公開了塞利司他化合物晶體的制備方法， 文獻報道，塞利司他有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點有較大不同；雜質的數 量及總量較大。本發(fā)明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的塞利司他晶體的質量關 系，通過將塞利司他在乙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發(fā)明 塞利司他化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該塞利司他化合物晶體具有的優(yōu)點：純度 高，最大雜質小于1%。；穩(wěn)定性好。
[0012] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導得出。 實驗過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0013] 具體包括下列步驟：塞利司他加入2-3倍(重量一體積比）乙醇一乙酸一水=5-9 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至50°C -55°C，趁熱過濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時， 10°C -15°C，再保溫3-4小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述塞利司他化合物晶體。
[0014] 所用塞利司他，根據現有文獻提供的方法合成，合成的塞利司他的化學結構經核 磁共振氫譜，元素分析，證明化學結構是正確的。
[0015] 本發(fā)明的又一個目的，提供了包含塞利司他化合物晶體與一種或多種藥學上可接 受的載體組成的塞利司他的組合物。
[0016] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規(guī)的技術，使本發(fā)明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑 結合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。
[0017] 藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物）的量可以根據患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1%~50% (重量)。
[0018] 本發(fā)明還提供了塞利司他化合物晶體在制造治療肥胖癥的藥物中的應用。
[0019] 穩(wěn)定性試驗 發(fā)明人對本發(fā)明的塞利司他化合物晶體的化學穩(wěn)定性進行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C)、強光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標為外觀，含量及有關 物質（光學異構體）。
[0020] 外觀，含量無改變。
[0021] 結果：在強光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學異構體、含量沒有改變，說 明化學穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0022]
【具體實施方式】： 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，使本領域專業(yè)技術人員更好的理解本發(fā) 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0023] 實施例1 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克塞利司他和400ml的乙 醇-乙酸-水（5 5 :1)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述塞利 司他化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%。
[0024] 實施例2 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克塞利司他和600ml的乙 醇-乙酸-水（8 :1 :2)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C -55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述塞利 司他化合物晶體，173克。純度99. 99%。
[0025] 實施例3 含有塞利司他化合物的膠囊 處方：塞利司他85克，丙二醇3. 5ml，淀粉145克，制成1000粒。
[0026] 工藝：將塞利司他、淀粉，用20%丙二醇水溶液潤濕，混勻后過篩制粒，55°C干燥， 整粒，填充膠囊。
【主權項】
1. 式I所示塞利司他化合物，所述塞利司他化合物的晶體，用化Ka射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和D值，2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權利要求1所述塞利司他化合物晶體的制備方法，通過將塞利司他在己醇一己酸一 水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權利要求2所述塞利司他化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：塞利 司他加入2-3倍(重量一體積比）己醇一己酸一水=5-9 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加熱至 5(TC -55C，趁熱過濾，濾液3(TC -35C保溫3-4小時，1(TC -15C，再保溫3-4小時，析出結 晶，過濾，經干燥即得到上述塞利司他化合物晶體。4. 一種含有權利要求1所述塞利司他化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體 組成的塞利司他的組合物。5. 權利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6. 權利要求1所述塞利司他化合物在制造治療肥胖癥的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種塞利司他化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的塞利司他晶體，具有的優(yōu)點：純度高，穩(wěn)定性好。本發(fā)明還涉及使用這種塞利司他化合物制造治療肥胖癥的藥物中的應用。
【IPC分類】A61K31/536, A61P3/04, C07D265/26
【公開號】CN105646387
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月11日