專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物發(fā)現(xiàn)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分子親和力測(cè)定的方法，例如用于發(fā)現(xiàn)新藥。
背景技術(shù)：
新藥開(kāi)發(fā)，從概念到完成銷(xiāo)售準(zhǔn)備，典型地需耗費(fèi)數(shù)億美金以及多年時(shí)間。該開(kāi)發(fā)過(guò)程始于尋找與靶點(diǎn)(例如人體內(nèi)或微有機(jī)物體內(nèi)的蛋白)相匹配的分子(潛在的藥物) 的步驟。與藥物相匹配的分子被稱(chēng)為藥物先導(dǎo)物，因?yàn)槠淇梢园l(fā)展成為藥物。然后修飾該分子使其具有更強(qiáng)的活性、更高的選擇性以及更強(qiáng)的藥學(xué)上可接受性(例如，更低的毒性以及更方便的給藥)。上述各階段的失敗率是非常高的。隨著組合化學(xué)和自動(dòng)篩選技術(shù)的發(fā)展，已發(fā)展了一種新的藥物發(fā)現(xiàn)方法。在該新方法中，一大庫(kù)的分子與靶點(diǎn)進(jìn)行化學(xué)測(cè)試，最佳匹配的分子被用作發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的起點(diǎn)和/ 或用作先導(dǎo)物。一些這樣的庫(kù)是通過(guò)經(jīng)驗(yàn)而構(gòu)建的，例如，基于可用的分子和/或已知用作藥物的分子。還有一些庫(kù)被構(gòu)建成具有盡可能廣泛的不同分子。其它的庫(kù)被構(gòu)建成單個(gè)分子具有最可能的機(jī)會(huì)與靶點(diǎn)相匹配。一般地，選擇盡可能不同類(lèi)的分子或者藥物樣分子 (例如，大小、化學(xué)特點(diǎn))，這樣，如果相匹配則可將其用作先導(dǎo)物。這樣的庫(kù)和/或其它的開(kāi)發(fā)方法的參考文獻(xiàn)包括Pickett S. D.等，J. Chem. Inf Comput. Sci. 36(6)，1214-23 頁(yè)(1996)以及 Ferguson A. Μ.等·，J. Biomol. Scr. I (2)，65 頁(yè)(1996)，Bunin AB.等，Proc. Nati. Acad. Sci. USA91，4708-12 頁(yè)(1994)，Ellman J.等， Proc. Natl. Acai Sci. USA94，2779-82 等(1997)和 Maly D. J.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA97 (6)，2419-24頁(yè)(2000)，這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。另外，基于結(jié)構(gòu)的虛擬的篩選類(lèi)型為人所知。在此虛擬的方法中，生成靶點(diǎn)模型 (例如，X射線結(jié)晶圖譜、估計(jì)的三維布局、模擬物)。然后，通過(guò)計(jì)算在靶點(diǎn)模型中分子模型的對(duì)接行為以測(cè)定大量分子的親和力。由于分子模型相對(duì)原始的狀態(tài)以及可用模型的最終缺乏，目前該方法并不非常成功。Sunesis, inc.在 DJ Maly 等 PNAS97 (6)，2419-24 頁(yè)(2000)中，建議使用大的分子片斷作為先導(dǎo)物，然后將這樣的匹配先導(dǎo)物連接在一起以發(fā)現(xiàn)更大的先導(dǎo)物進(jìn)而再次進(jìn)行匹配測(cè)試。給該片斷提供預(yù)定的連接單元，用于連接，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。PCT申請(qǐng)PCT/US99/06734(W099/49314)也描述使用片斷的方案，然后連接該片斷以提供先導(dǎo)物，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明的一些實(shí)施方案一方面涉及靶點(diǎn)的表征方法，其中多個(gè)小的測(cè)量分子與靶點(diǎn)相互作用，并基于這些測(cè)量分子與靶點(diǎn)相互作用的分析表征該靶點(diǎn)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，這些測(cè)量分子不被用作先導(dǎo)物或先導(dǎo)物片斷，這些分子也不是基于它們藥物類(lèi)型的多樣性而選擇用于相互作用的。相反，這些測(cè)量分子是基于它們測(cè)量靶點(diǎn)的各種化學(xué)和/或物理空間的預(yù)期能力而選擇的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，盡管測(cè)量分子的數(shù)量相對(duì)小(例如，< IO6)，但該數(shù)目跨越靶分子的表征空間并足以提供關(guān)于靶分子相對(duì)完整的表征。在一個(gè)實(shí)施方案中，只需要和/或獲得部分表征?；蛘呋蛄硗獾兀m然根據(jù)跨度等因素選擇測(cè)量分子，它們還可用作先導(dǎo)物或先導(dǎo)物片斷。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，藥物開(kāi)發(fā)的完整過(guò)程包括(a)選擇靶點(diǎn)；(b)任選地選擇適用于靶點(diǎn)的一組測(cè)量分子或使用通用庫(kù)；(C)使用一組測(cè)量分子表征靶點(diǎn)；(d)基于該表征重新構(gòu)建靶點(diǎn)的藥學(xué)模型；以及(e)使用該模型推進(jìn)發(fā)現(xiàn)過(guò)程，例如，選擇、排除、過(guò)濾和/或設(shè)計(jì)藥物先導(dǎo)物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，典型的測(cè)量分子可以進(jìn)行幾種測(cè)量之一，而且處理方法例如聚類(lèi)任選用于提取由分子構(gòu)成的特定測(cè)量。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，測(cè)量分子是一組化學(xué)量規(guī)(gauge)，其中一些典型地是小數(shù)目，與靶點(diǎn)結(jié)合，典型地與靶點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)活性位點(diǎn)結(jié)合?？梢允褂酶鞣N測(cè)試方法測(cè)定量規(guī)與靶點(diǎn)的結(jié)合，基本上包括本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，通過(guò)探測(cè)靶點(diǎn)的化學(xué)或生物學(xué)行為的改變或通過(guò)探測(cè)樣本中游離量規(guī)分子數(shù)目的減少。在特定的例子中，蛋白酶 (例如，HIV蛋白酶)的功能測(cè)試包括在蛋白(或其它肽)上連接熒光分子。允許蛋白酶與量規(guī)相互作用，且該相互作用預(yù)期能降低或?qū)?或增強(qiáng))其對(duì)蛋白的親和力，其親和力的改變可通過(guò)測(cè)量蛋白和蛋白酶混合物的熒光性質(zhì)(例如，偏振現(xiàn)象)而測(cè)定。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所選擇的各量規(guī)對(duì)一個(gè)或多個(gè)特定幾何布局具有親和力。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，祀點(diǎn)區(qū)域的總體幾何性質(zhì)由對(duì)許多(plurality of)量規(guī)的親和力(和 /或缺乏親和力)的測(cè)定而重新構(gòu)建。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，各量規(guī)根據(jù)附著了許多特定的化學(xué)部分的骨架 (scaffold)而構(gòu)建。三個(gè)這樣的化學(xué)部分(moiety)限定了一個(gè)三角形的部分,其包括頂點(diǎn)處的部分的定義以及頂點(diǎn)間的距離。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，選擇骨架和化學(xué)部分以便三角形是相對(duì)剛性的，然而，三角形各邊的長(zhǎng)度(化學(xué)部分間的距離)在一定程度變化可能是合乎需要的。每個(gè)這樣的化學(xué)部分三角形與匹配這些化學(xué)部分的三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的特定的空間布局相匹配。任選地，對(duì)于不同的量規(guī)，化學(xué)部分之間的距離不同，以便提供具有化學(xué)部分和化學(xué)部分之間距離等各種需要的組合的大量三角形。如下所示，并不限制包括這樣的三角形生成集的量規(guī)庫(kù)的大小，其既慮及距離又慮及化學(xué)部分。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所選擇的骨架和/或部分具有最小的柔韌性，以便其更明確地限定其所匹配的幾何特征。任選地，所選擇的骨架和/或部分具有低分子量，以便改善低親和力量規(guī)和/或靶點(diǎn)的連接并可以提供這樣的情況的信息。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，當(dāng)為測(cè)量庫(kù)選擇量規(guī)的時(shí)候，提供了一定程度的化學(xué)部分三角形的重疊。例如，可以提供2或3重復(fù)重疊因子(例如，各三角形出現(xiàn)于至少 2或者3個(gè)量規(guī)中)。這預(yù)計(jì)會(huì)增加發(fā)現(xiàn)結(jié)合的三角形的概率，特別是考慮到可能發(fā)生的問(wèn)題比如空間的抵觸、化學(xué)錯(cuò)配和/或溶解度。典型地，沒(méi)有化學(xué)部分三角形的精確重復(fù)，所以使用幾乎相似的三角形提供該重疊。有時(shí)，選擇三角形以便對(duì)于至少靶點(diǎn)上的一些化學(xué)部分對(duì)，在同樣的化學(xué)部分之間距離較小的三角形和在同樣的部分之間距離較大的三角形均可用于結(jié)合。這就提供了非重復(fù)重疊因子?？商鎿Q2或3，可以使用較低或較高的重疊因子，例如4或6，和/或可能的分?jǐn)?shù)因子(例如，平均重疊)。庫(kù)上的重疊可能是統(tǒng)一的，或者可能為一些三角形和/或分子提供更大的重疊，例如對(duì)于由于其骨架和/或其他化學(xué)部分具有更大的空間抵觸概率的分子，，或基于顯示一些量規(guī)和/或三角形難以結(jié)合的試驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)該注意到如果分子為了結(jié)合而需要扭曲，那么其結(jié)合的可能性一般地較低。這樣，兩個(gè)量規(guī)的兩個(gè)不同三角形之間的實(shí)際重疊可能是不同的且依賴(lài)于總體結(jié)合概率。一般地，如果在測(cè)試中發(fā)現(xiàn)命中的概率可以忽略，那么可以認(rèn)為該量規(guī)不結(jié)合。這有助于限定失真范圍，可用于限定覆蓋和重疊。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，分子基本上是剛性的，因此更加清楚地定義并限定了扭曲度的取舍點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的特定的示例性藥物開(kāi)發(fā)方法如下(a)合成用來(lái)跨越全部可能的3-點(diǎn)藥效團(tuán)的小分子庫(kù)(3個(gè)基本的化學(xué)部分和它們間距離的全部組合)。這是有限的庫(kù)，可以包括例如 100，000個(gè)化合物。由于其用于描繪可設(shè)計(jì)小分子藥物的廣泛靶點(diǎn)的綜合的能力特性(例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中)， 被稱(chēng)為USL (通用篩選庫(kù))。(b)對(duì)于任何靶點(diǎn)，篩選作用于該靶點(diǎn)的USL，尋找弱活性化合物(親和力 100 微摩)。理論研究與試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示對(duì)于任何靶點(diǎn)應(yīng)期望有100-1000的命中物(hits)。(c)計(jì)算分析活性分子，尋找I.命中物結(jié)合涉及的3-點(diǎn)-藥效團(tuán)(3PP式)。2.依據(jù)結(jié)合涉及的化學(xué)部分的結(jié)合位點(diǎn)形貌學(xué)的重新構(gòu)建。生成結(jié)合位點(diǎn)的完整藥效團(tuán)( 10-20個(gè)點(diǎn))。(d)計(jì)算鑒別可滿足全部藥效團(tuán)的足夠大(例如，對(duì)納摩爾結(jié)合，6-8個(gè)點(diǎn))亞組的分子。任選地，通過(guò)識(shí)別這些分子的哪些部分不是直接地涉及結(jié)合而設(shè)計(jì)分子以滿足預(yù)定的藥物樣性質(zhì)(例如，使用Lipinski丨s的5規(guī)則)。(e)使用熟知的化學(xué)知識(shí)，選擇最易于合成的分子及其它的考慮(例如，毒性)并合成那些可能的藥物候選物。(f)測(cè)驗(yàn)與重復(fù)。本發(fā)明的一些實(shí)施方案一方面涉及估計(jì)靶分子中結(jié)合區(qū)的空間布局。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，許多小分子與靶點(diǎn)的結(jié)合經(jīng)例如測(cè)試法測(cè)定。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所選擇的小分子分別已經(jīng)或被塑造為一組自身可以與靶點(diǎn)結(jié)合的幾何亞結(jié)構(gòu)。 在一個(gè)例子中，該幾何亞結(jié)構(gòu)可能是以三角形排列的三個(gè)化學(xué)部分。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分析測(cè)試結(jié)果以確定在小分子的許多幾何亞結(jié)構(gòu)中實(shí)際上是哪個(gè)與靶分子相結(jié)合。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，使用聚類(lèi)分析法確定哪些幾何亞結(jié)構(gòu)相結(jié)合，該方法是通過(guò)將結(jié)合的并且具有相似的幾何亞結(jié)構(gòu)的分子聚類(lèi)在一起。聚類(lèi)分析法的結(jié)果可能是一列所有可能結(jié)合的亞結(jié)構(gòu)。任選地，用于分析和用于設(shè)計(jì)量規(guī)的亞結(jié)構(gòu)是三角形的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，使用基于評(píng)分的方法將一列幾何亞結(jié)構(gòu)(例如，三角形)轉(zhuǎn)換為完整的幾何結(jié)構(gòu)，通過(guò)(a)從該列亞結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生可能的結(jié)構(gòu)；(b)關(guān)聯(lián)“正確”的分?jǐn)?shù)和各結(jié)構(gòu)；以及(C)基于它們的分?jǐn)?shù)在結(jié)構(gòu)間進(jìn)行選擇。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分?jǐn)?shù)代表兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)共享結(jié)構(gòu)中的一部分的概率以及，任選地，為其中部分共享的結(jié)構(gòu)提供了較高的分?jǐn)?shù)，因?yàn)槟谴砹烁觾?nèi)聚的結(jié)構(gòu)。 或者或另外地，分?jǐn)?shù)代表兩個(gè)不同的化學(xué)部分結(jié)合至相同的結(jié)合區(qū)的概率，以及任選地，如果較多的化學(xué)部分共享相同的結(jié)合位點(diǎn)那么就提供了較高的分?jǐn)?shù)，因?yàn)檫@代表了藥效團(tuán)點(diǎn)數(shù)被最小化至所需的最小值。還可使用其它的試探規(guī)則。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，實(shí)際上并不構(gòu)建全部地潛在模型集合。相反，由空間模型進(jìn)行搜尋，該模型特別是基于所測(cè)定的亞結(jié)構(gòu)進(jìn)行構(gòu)建(和/或排除)。在本發(fā)明可替換的實(shí)施方案中，使用了聚類(lèi)分析方法，包括例如(a)從所發(fā)現(xiàn)的三角形中產(chǎn)生(全部的)可能結(jié)構(gòu)，任選使用特定的構(gòu)建規(guī)則；(b)尋找最共有的大的亞結(jié)構(gòu)，該亞結(jié)構(gòu)由多個(gè)結(jié)構(gòu)所共有；以及(C)選擇特定的共有亞結(jié)構(gòu)，任選使用評(píng)分法，比如群大小、邊緣大小以及群大小的界限確定，可能從所有那些超過(guò)一定閾值的結(jié)構(gòu)中選擇最共用的亞結(jié)構(gòu)。有時(shí)，將提供多于一個(gè)的最終所得亞結(jié)構(gòu)。應(yīng)該注意到實(shí)際的藥效團(tuán)可能不是限制大小的且嚴(yán)格定義的實(shí)體，例如，從技術(shù)上看在活性區(qū)域外的一位點(diǎn)，如果與該位點(diǎn)結(jié)合的小分子藥物包括阻礙活性區(qū)域與底物相互作用的尾部，那么該位點(diǎn)就可以作為藥效團(tuán)。但經(jīng)常是，結(jié)合區(qū)域的“相關(guān)性”隨著該區(qū)域與活性區(qū)域、控制區(qū)域和/或構(gòu)型改變區(qū)域的距離增大而減少。此外，遠(yuǎn)離這樣的區(qū)域的蛋白的結(jié)合親和力通常顯著的變小。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，進(jìn)行聚類(lèi)的結(jié)構(gòu)以如下方式產(chǎn)生(a)選擇一個(gè)三角形作為基本上的亞結(jié)構(gòu)；(b)向基本的亞結(jié)構(gòu)增加一個(gè)點(diǎn)，如果有兩個(gè)三角形那么，與該亞結(jié)構(gòu)上的三角形一起，限定了一四面體；以及(C)重復(fù)(b)直至沒(méi)有留下可加入的未用三角形。本發(fā)明的一些實(shí)施方案一方面涉及從對(duì)靶點(diǎn)區(qū)域的許多幾何和/或化學(xué)測(cè)量中尋找一種或多種預(yù)期與靶點(diǎn)匹配的分子(例如，藥物先導(dǎo)物)。該測(cè)量任選用于產(chǎn)生靶點(diǎn)的重新構(gòu)建模型，對(duì)于該模型可以應(yīng)用多種處理方法，例如使用適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)硬件或者軟件。 在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)靶點(diǎn)與許多量規(guī)分子的相互作用以及確定量規(guī)分子與靶點(diǎn)的結(jié)合程度以提供了該測(cè)量。例如，一組三角形的幾何性質(zhì)由量規(guī)匹配測(cè)定并與重建靶點(diǎn)區(qū)域的三維模型相關(guān)。任選地，將靶點(diǎn)區(qū)域與已知藥物或藥物樣物質(zhì)例如藥物先導(dǎo)物庫(kù)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較。或者或另外地，靶點(diǎn)區(qū)域幾何學(xué)用于從相對(duì)少的物質(zhì)中選擇最可能的候選物?；蛘呋蛄硗獾兀撈ヅ溆糜谒幬镩_(kāi)發(fā)過(guò)程中，以選擇或排除藥物先導(dǎo)物的修飾，該修飾與靶點(diǎn)區(qū)域的幾何學(xué)相匹配或不匹配。在特定的例子中，如果想通過(guò)添加或減去H-鍵供體/受體而滿足Lipinsky s規(guī)則，就要知道其中哪些對(duì)于結(jié)合是重要的，這就指示了這些不能除去，還要知道分子的哪部分是不重要的，這就指示了這里的加合可能不損害結(jié)合。本發(fā)明的一些實(shí)施方案一方面涉及測(cè)量生物化學(xué)靶點(diǎn)的量規(guī)庫(kù)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該庫(kù)包含由在相對(duì)少量的骨架上的附著部分而構(gòu)造的大量分子。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所選擇的該部分具有盡可能低的分子量?；蛘呋蛄硗獾兀搸?kù)以所需方式設(shè)計(jì)以用于覆蓋一組參數(shù)定義的幾何亞結(jié)構(gòu)。也許，該幾何亞結(jié)構(gòu)是三角形，在它們的頂點(diǎn)具有不同的化學(xué)部分。在一個(gè)例子中，均勻地覆蓋不同的三角形量綱的范圍。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所選擇的庫(kù)提供基于若干骨架和/或若干分子的相同的(重疊的)幾何亞結(jié)構(gòu)，例如提供各亞結(jié)構(gòu)兩次或者三次。任選地，該重疊設(shè)計(jì)用以考慮不同的骨架和/或量規(guī)的空間抵觸和/或不同的化學(xué)性質(zhì)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所用的骨架包括至少兩個(gè)、至少五個(gè)、至少七個(gè)、 至少10個(gè)或任何更大的或之間的數(shù)目，比如至少全部下列的骨架單-碳、吡咯、喹啉、吡嗪并喹啉、異n引哚并1 丨哚、帶有氧部分的異1 丨哚并1 丨哚、1 丨哚并[2,3-b]喹啉、pyrrolizine、 2,2' - 二吡咯酮、中氮茚、噻吩、IH-吡咯、呋喃、苯、吡唆、嘧唆、吡嗪、6H-噻吩并[2，3-b] 吡咯、1，6-二氫-吡咯并[2，3-b]吡咯、IH-吲哚、噻吩并[2，3-d]嘧啶、6，7-二氫-吡唑并[l，5-a]嘧啶、喹啉、異喹啉、喹喔啉、3，4-二氫-苯并[e][l，4] 二氮革_5_酮、3，8-二氧-4H-卩比略并[2, 3_e] [1,4] 二氣革-5-麗、3,4-二氧-喔吩并[2, 3_e] [1,4] 二氣革 -5-酮、3，6_ 二氫-4H-吡咯并[3，2-e] [1,4] 二氮革-5-酮、5H，IlH-二苯并[b，f] [1,5] 二氮雜辛英-6，12-二酮、1，4-二氫-10H-1，4，10-三氮雜-苯并[a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯-5，11-二酮、4!1，10!1-1-硫雜-4，10-二氮雜-苯并[a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯-5，11-二酮、二吡咯并[l，2-c ;2’，l’-e]咪唑-5-酮、1，4，7，9-四氫-1，4，6，9-四氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯-5，10- 二酮、4，7,9-三氫_1_硫雜_4，6，9_三氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e] 環(huán)辛烯-5，10- 二酮、2，4，9，三氫-I λ *4*，6- 二硫雜_4，9- 二氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯-5，10- 二酮、6，9- 二氫-5H-1-硫雜-5，8，9三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]甘菊環(huán)_4_酮、3，
10,二氫-4H_[1,4] 二氮革并[5,6-b] 口引哚 _5_ 酮、3,6-二氫-4H_[1,4] 二氮革并[6,5_b] 吲哚-5-酮、7，8-二氫-1H-1，7，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]茚_6_酮、8，9-二氫-3H-3， 6，9-三氮雜-芳庚并[e]茚-10-酮、7，8_ 二氫-1H-1，5，8-三氮雜-芳庚并[f]茚-9酮、 8,9-二氫-5，6，9，11-四氮雜-芳庚并[b]萘-10-酮、3，4-二氫[1,4] 二氮革并[5,6-b] 喹啉-5-酮、8，9-二氫-4，8，11-三氮雜-芳庚并[e]萘_7_酮、11H-10，11-二氮雜-苯并 [b]荷、α -輕基酸、α -氛基酸、cohels、雙環(huán)[2. 2. 2]羊燒、2_甲撐基-2, 3_ 二氫苯并[1， 4] 二噁烯、6，7-二氫-2H-吡嗪并[l，2-a]嘧啶、9H-芴、1，4-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、 I-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、吡啶并[2，3-d]嘧啶、5-甲撐基-1，5-二氫-吡咯-2-酮、苯并[4，5]咪唑并[l，2-a]嘧啶、1，4-二氫-苯并[4，5]咪唑并[l，2_a]嘧啶、4，10-二氫-1， 4a，10-三氮雜-菲-9-酮、1，5- 二氫-咪唑并[1，2_a]嘧啶-5-酮、1，2，3，5-四氫-咪唑并[l，2-a]嘧啶、噻唑并[3，2-a]噻吩并[2，3_d]嘧啶-5-酮、I，9-二硫雜_4a，10-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-4-酮、5，6-二氫-I-硫雜-5，7，8，9a-四氮雜-環(huán)戊二烯并[e]甘菊環(huán)-4-酮、6,10-二氫-5H-1-硫雜-5, 7, IOa-三氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)_4-酮、4,5_二氫-3-硫雜-4, 5a, 10-三氮雜-環(huán)戍二烯并[a]荷、8H_1_硫雜環(huán)戍二烯并[a]卻、3_硫雜-4，5a，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]芴、6，7，9，11-四氫_10_硫雜-6，9-二氮雜-茚并[1,2-a]甘菊環(huán)-5，8-二酮、2，3，6，7，12，12&-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]_l， 4-二酮、5，10-二氫-4H-2，3a，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]芴、5H-吡啶并[4，3_b]吲哚、 IlH-中氮茚并[l，2-b]喹啉-9-酮、1，2-二氫-2，4a，9-三氮雜-蒽-3，10-二酮、6H-異吲哚并[2,1-a] 口引哚、1，5-二氫-苯并[b][l，4] 二氮簞 _2_ 酮、5，10-二氫-二苯并[b，e] [I，4] 二氮萆-11-酮、5,11- 二氫-苯并[e]卩比唳并[3, 2_b] [1,4] 二氮革-6-酮、4,9- 二氫-3-硫雜-4,9-二氮雜苯并[f]甘菊環(huán)-10-酮、苯并[g]喹喔啉、批嗪并[2,3-b]喹喔啉、吡啶并[2，l-b]喹唑啉-11-酮、I-硫雜_4a，9-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘_4_酮、 2-甲撐基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。一般地，骨架的數(shù)目越大，越易于找到正確大小的量規(guī)以及處理較寬范圍的空間抵觸情況和/或不同的化學(xué)性質(zhì)。另一方面，較小數(shù)目的骨架促進(jìn)了化學(xué)行為和合成方法的一致性。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所用的部分包括至少2個(gè)、至少4個(gè)、至少6個(gè)或者任何更大數(shù)目的比如所有的以下化學(xué)部分Me、Et、Pr、Ph、CO2H, OH、NH2、酮基、鹵素比如 Cl 或 Br，其它酸比如 S03H、PO3H2,以及 NH-C = NH (-NH2)(胍)。一般地，在表征結(jié)合中，使用較多的化學(xué)部分可以提供更大的準(zhǔn)確度，充分利用了庫(kù)的大小。使用較少的化學(xué)部分卻可以簡(jiǎn)化合成方法。本發(fā)明的一些實(shí)施方案一方面涉及選擇用于表征祀點(diǎn)的量規(guī)庫(kù)。在本發(fā)明的不例性實(shí)施方案中，估計(jì)了靶點(diǎn)幾何范圍以及結(jié)合區(qū)的鍵型。跨越大量可能的大小和鍵型的范圍的一組分子是從較大的可用分子組中選擇出來(lái)的。該選擇可以是例如電性的，合成的所選分子對(duì)選擇應(yīng)答，該選擇也可以是物理性的，其量規(guī)分子已然存在。任選地，運(yùn)用已知的有關(guān)靶點(diǎn)的各種信息進(jìn)行判斷?；蛘呋蛄硗獾?，使用第一篩選庫(kù)進(jìn)行判斷，即例如在其鍵型的親合力方面更加靈活和/或使用更加易于變形的分子。任選地，選擇量規(guī)以便該庫(kù)具有相當(dāng)大的重復(fù)，以克服例如分子的空間抵觸和/ 或其它性質(zhì)，這些性質(zhì)可能阻止結(jié)合。任選地，對(duì)于至少一些物理幾何結(jié)構(gòu)例如三角形和五邊形，該庫(kù)包括至少一個(gè)或也許超過(guò)一個(gè)的多-點(diǎn)結(jié)合幾何結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，這樣的庫(kù)可自身用于或作為不同庫(kù)的一部分而用于多種用途。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，這樣的跨越庫(kù)用于增加庫(kù)中任一量規(guī)與靶點(diǎn)結(jié)合的概率，令人滿意地，大量的量規(guī)。已指出，標(biāo)準(zhǔn)先導(dǎo)物庫(kù)經(jīng)常不提供任何結(jié)合。任選地，結(jié)合結(jié)果用于聚合關(guān)于靶點(diǎn)的信息，尤其是統(tǒng)計(jì)信息。任選地，該統(tǒng)計(jì)信息用于提供關(guān)于靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)信息。任選地，該結(jié)構(gòu)信息包含靶點(diǎn)重要部分的化學(xué)的和/或幾何的結(jié)構(gòu)，例如，其中的活性區(qū)域。應(yīng)注意到在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，一旦發(fā)現(xiàn)了哪怕僅單一的結(jié)合，也可提供關(guān)于靶點(diǎn)的有用信息，并可使用有助于確保該結(jié)合的任何庫(kù)。本發(fā)明的一些實(shí)施方案一方面涉及設(shè)計(jì)和/或創(chuàng)建通過(guò)幾何和/或化學(xué)測(cè)量用于表征祀分子的量規(guī)庫(kù)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，庫(kù)的構(gòu)建包括(a)鑒別可能適用作量規(guī)的分子；(b)確定所鑒別的分子是否提供了所要求的量規(guī)；以及(C)核實(shí)這些分子的實(shí)際性，例如易于合成和/或具有合適的的化學(xué)行為。應(yīng)注意這些順序是可變的，例如下面所示。
在一個(gè)例子中，當(dāng)至少量規(guī)庫(kù)的部分基于現(xiàn)有庫(kù)時(shí)使用這一方法。在一些庫(kù)中，當(dāng)該庫(kù)最初組成時(shí)候，已經(jīng)完成(C)。此外，有時(shí)，不是選擇分子，而是使用某些分子已知存在的結(jié)合結(jié)果作為輸入，代替選擇量規(guī)和結(jié)合親和力的物理測(cè)試。可選擇地，例如當(dāng)向庫(kù)中添加新的骨架時(shí)，候選量規(guī)可以作為整體提供。由于向骨架附著了不同的部分，就出現(xiàn)了大量候選物。然而，此時(shí)，可能采取相反的步驟-可能由于骨架沒(méi)有增加任何(或足夠的)不與現(xiàn)有量規(guī)重疊的量規(guī)而將其排除。對(duì)于跨越空間的一些部分，產(chǎn)生少數(shù)量規(guī)的骨架可能是適當(dāng)?shù)?。在可選擇的方法中，化學(xué)設(shè)計(jì)方法學(xué)被應(yīng)用于設(shè)計(jì)具有所需性質(zhì)和/或幾何結(jié)構(gòu)的量規(guī)和/或骨架，例如可以填充量測(cè)空間的缺少部分。在本發(fā)明的不例性實(shí)施方案中，為了適用于本發(fā)明的一些實(shí)施方案，具有一個(gè)或多個(gè)如下性質(zhì)的量規(guī)被認(rèn)為是合適的，然而，一個(gè)量規(guī)不必具有全部的或者甚至任一如下性質(zhì)(a)高的剛性。這可使得測(cè)量更加精確，然而可能需要小的柔韌度以允許完全覆蓋所有空間。剛性意指鍵的長(zhǎng)度和/或相對(duì)角不顯著地變化。(b)低的質(zhì)量。這可以增加結(jié)合的機(jī)會(huì)，即使親和力低以及在量規(guī)結(jié)合上只有三個(gè)點(diǎn)。(C)小的尺寸。這可以使得靶點(diǎn)更易于測(cè)量以及更易于避免空間抵觸。(d)無(wú)毒。這可以使得量規(guī)應(yīng)用于活細(xì)胞中。然而，由于不同細(xì)胞的敏感性不同， 經(jīng)常無(wú)法確保這一點(diǎn)。(e)良好的化學(xué)行為。這意味著量規(guī)是可溶解的并且在沒(méi)有扭曲量規(guī)或以已知的量扭曲量規(guī)的條件下結(jié)合。(f)強(qiáng)結(jié)合。這意味著在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，如果其是低溶解度或高毒性的，例如，1-100微摩爾是有效的例子。在本發(fā)明的不例性實(shí)施方案中，為了適用于本發(fā)明的一些實(shí)施方案，具有一個(gè)或多個(gè)如下性質(zhì)的骨架被認(rèn)為是合適的，然而，一個(gè)骨架不必具有全部的或者甚至任一如下性質(zhì)(a)易于附著化學(xué)部分(例如，合成量規(guī))和獲得特定量規(guī)的純?nèi)芤骸?b)提供大量的尺寸。(c)具有許多(例如，≥3，最好> 4、> 5)附著點(diǎn)。盡管分子中的每一氫原子都是一個(gè)潛在的附著點(diǎn)，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，有用的附著點(diǎn)易于進(jìn)行化學(xué)操作。(d)通過(guò)包含骨架，向該庫(kù)中加入什么樣(在其它的量規(guī)中相對(duì)地少)的化學(xué)可能性和/或量規(guī)大小。(e)允許化學(xué)部分的各種組合連接，由于并非所有的組合均能與所有骨架連接。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，具有一個(gè)或多個(gè)下列性質(zhì)的量規(guī)庫(kù)被認(rèn)為是合適的(a)跨越鍵間的廣泛距離。(b)化學(xué)跨越。在鍵的相反端點(diǎn)，提供了各種各樣的部分。(c)亞結(jié)構(gòu)跨越。對(duì)于所選的亞結(jié)構(gòu)，例如三角形，靶點(diǎn)中全部可能的三角構(gòu)型可以與庫(kù)中的至少一個(gè)量規(guī)結(jié)合。
(d)小庫(kù)。庫(kù)越小越好。因?yàn)閷?shí)際的理由，庫(kù)不能太小，然而，通常不需要很大的庫(kù)。(e)庫(kù)內(nèi)量規(guī)性質(zhì)的變化以匹配量規(guī)覆蓋的密度，例如較少剛性的鍵長(zhǎng)以覆蓋缺少的或者空間間隔的鍵。(f) 一致的覆蓋?？梢蕴峁└鞣N類(lèi)型的一致性，例如，絕對(duì)大小中的一致性或?qū)τ诨瘜W(xué)依賴(lài)性修正的一致性。例如，對(duì)于短鍵長(zhǎng)的距離密度將高于長(zhǎng)鍵長(zhǎng)，對(duì)于不同的長(zhǎng)度提供相同的歸一化密度。(g)重疊的程度和類(lèi)型。雖然對(duì)于重新構(gòu)建和化學(xué)歸納而言重疊越多通常越好，但其通常以庫(kù)大小和成本為代價(jià)。一個(gè)三重疊(例如，每個(gè)三角形以三個(gè)量規(guī)提供)是示例性的折衷。但是通常，合適的性質(zhì)可能取決于靶點(diǎn)、環(huán)境和/或所應(yīng)用的開(kāi)發(fā)方法的類(lèi)型。特別地，應(yīng)該指出在有些情況下，產(chǎn)生的庫(kù)僅是部分的，例如僅跨越空間的一部分，僅適于靶點(diǎn)的一部分，在較低的分辨率中，具有較少(或沒(méi)有)重疊和/或?qū)τ谝恍╊?lèi)型的靶點(diǎn)易于失敗。本發(fā)明一些實(shí)施方案的廣泛方面涉及可發(fā)現(xiàn)用于根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的庫(kù)的分子，比如量規(guī)和骨架和其合成方法。因此根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案提供了獲得關(guān)于靶分子化學(xué)活性區(qū)域的信息的方法，包括提供一組基本上剛性的化學(xué)量規(guī)；使所述祀點(diǎn)與所述量規(guī)組的許多量規(guī)反應(yīng)；測(cè)試所述量規(guī)與所述靶點(diǎn)的結(jié)合以獲得許多測(cè)試結(jié)果；以及分析所述測(cè)試結(jié)果以獲得關(guān)于所述化學(xué)活性區(qū)域的信息。任選地，所述量規(guī)允許所述量規(guī)的化學(xué)部分旋轉(zhuǎn)。或者或另外地，使用剛性骨架構(gòu)建所述量規(guī)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述量規(guī)的組成原子的移動(dòng)不超過(guò)I埃，除非對(duì)該量規(guī)應(yīng)用至少20Kcal/Mol。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分析包括在所述靶點(diǎn)活性區(qū)域鑒別許多空間的和化學(xué)的具體結(jié)合構(gòu)型。任選地，所述構(gòu)型包括三角構(gòu)型?；蛘呋蛄硗獾兀b別包括鑒別與結(jié)合量規(guī)的構(gòu)型相匹配的構(gòu)型?；蛘呋蛄硗獾兀b別包括鑒別與結(jié)合量規(guī)的構(gòu)型不相配的構(gòu)型。任選地，鑒別包括通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析所述的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行鑒別。任選地，鑒別包括通過(guò)聚類(lèi)進(jìn)行鑒別。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，鑒別包括假定每個(gè)量規(guī)顯示單一構(gòu)型?；蛘呋蛄硗獾?，鑒別包括假定至少一些量規(guī)顯示許多構(gòu)型?；蛘呋蛄硗獾?，鑒別包括通過(guò)在所述構(gòu)型的頂點(diǎn)的化學(xué)部分對(duì)量規(guī)進(jìn)行分類(lèi)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括從至少兩個(gè)所述試驗(yàn)結(jié)果重新構(gòu)建至少部分所述化學(xué)活性區(qū)域的立體圖，所述部分包括至少四個(gè)化學(xué)結(jié)合區(qū)域。任選地，所述部分包括至少六個(gè)化學(xué)結(jié)合區(qū)域。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括從至少兩個(gè)構(gòu)型重新構(gòu)建至少部分所述化學(xué)活性區(qū)域的立體圖，所述部分包括至少四個(gè)化學(xué)結(jié)合點(diǎn)。任選地，所述部分包括至少六個(gè)化學(xué)結(jié)合區(qū)域。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，重新構(gòu)建包括從所述構(gòu)型試驗(yàn)-重新構(gòu)建許多立體圖；給所述圖譜評(píng)分；以及基于其分?jǐn)?shù)選擇立體圖?；蛘呋蛄硗獾?，重新構(gòu)建包括從所述構(gòu)型試驗(yàn)-重新構(gòu)建許多立體圖；根據(jù)共有結(jié)構(gòu)聚類(lèi)所述圖譜；以及基于其所屬于的群集的相對(duì)性質(zhì)選擇立體圖。任選地，所述相對(duì)性質(zhì)包括大小。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所示立體圖包括足夠的結(jié)合點(diǎn)以確保具有與該結(jié)合點(diǎn)匹配的化學(xué)特性的小分子藥物的結(jié)合。任選地，所述立體圖包括至少6個(gè)結(jié)合點(diǎn)。任選地，所述立體圖包括至少8個(gè)結(jié)合點(diǎn)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述量規(guī)組包括具有至少10，000個(gè)量規(guī)的量規(guī)組。任選地，所述量規(guī)組包括具有至少50，000個(gè)量規(guī)的量規(guī)組。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述量規(guī)包括排列于立體構(gòu)型中的部分以及其中選擇的所述量規(guī)跨越空間化學(xué)構(gòu)型的虛擬空間。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述量規(guī)跨越的虛擬空間的各點(diǎn)基本上被至少兩個(gè)量規(guī)覆蓋。任選地，所述量規(guī)跨越的虛擬空間的各點(diǎn)基本上被至少三個(gè)量規(guī)覆蓋。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，至少O. 5%的所述量規(guī)與所述靶點(diǎn)結(jié)合。任選地， 至少I(mǎi) %的所述量規(guī)與所述靶點(diǎn)結(jié)合。任選地，至少3%的所述量規(guī)與所述靶點(diǎn)結(jié)合。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，至少50%的所述量規(guī)是通過(guò)將部分添加到少于 100個(gè)骨架的組中而限定的。任選地，至少50%的所述量規(guī)是通過(guò)將部分添加到少于50個(gè)骨架的組中而限定的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，至少所述的量規(guī)組使用少于15種不同的化學(xué)部分定義所述量規(guī)的化學(xué)行為。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，至少所述的量規(guī)組使用少于10種不同的化學(xué)部分定義所述量規(guī)的化學(xué)行為。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述試驗(yàn)是功能性試驗(yàn)?；蛘呋蛄硗獾?，所述測(cè)試是結(jié)合測(cè)試。或者或另外地，所述測(cè)試是細(xì)胞測(cè)試?；蛘呋蛄硗獾?，所述測(cè)試是流通測(cè)試 (flow-through assay)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述功能性測(cè)試在靶點(diǎn)的天然底物的存在下進(jìn)行。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述靶點(diǎn)包括蛋白，該蛋白包括適于嚙合 (engage)底物的生物化學(xué)活性區(qū)域。任選地，所述化學(xué)活性區(qū)域包含包括所述生物化學(xué)活性區(qū)域的區(qū)域?；蛘呋蛄硗獾兀龌瘜W(xué)活性區(qū)域包括所述蛋白的控制區(qū)域。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分析包括分析至少60個(gè)量規(guī)的成功結(jié)合?；蛘呋蛄硗獾?，分析包括分析至少10個(gè)量規(guī)的成功結(jié)合?；蛘呋蛄硗獾?，分析包括分析至少100 個(gè)量規(guī)的成功結(jié)合。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，鑒別包括鑒別至少40個(gè)不同的構(gòu)型?；蛘呋蛄硗獾兀b別包括鑒別至少10個(gè)不同的構(gòu)型?；蛘呋蛄硗獾兀b別包括鑒別至少100個(gè)不同的構(gòu)型。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括比較所述圖譜與先導(dǎo)物數(shù)據(jù)庫(kù)；以及從所述數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇先導(dǎo)物，進(jìn)一步用于響應(yīng)所述先導(dǎo)物和所述圖譜間的相似或缺乏相似?；蛘呋蛄硗獾?，該方法包括比較所述圖譜與先導(dǎo)物數(shù)據(jù)庫(kù)；以及從所述數(shù)據(jù)庫(kù)中排除先導(dǎo)物，進(jìn)一步用于響應(yīng)所述先導(dǎo)物和所述圖譜間的相似或缺乏相似?；蛘呋蛄硗獾兀摲椒ò?gòu)建與所述圖譜相似的先導(dǎo)物。任選地，構(gòu)建包括使用所述量規(guī)或者用于限定所述量規(guī)的骨架進(jìn)行構(gòu)建。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括比較所述構(gòu)型與先導(dǎo)物數(shù)據(jù)庫(kù)；以及從所述數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇進(jìn)一步響應(yīng)所述先導(dǎo)物與所述構(gòu)型間相匹配的先導(dǎo)物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括基于所述構(gòu)型構(gòu)建先導(dǎo)物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括選自至少一個(gè)所述量規(guī)作為用于藥物發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括比較具有相似的結(jié)合幾何結(jié)構(gòu)的量規(guī)結(jié)合以獲得空間抵觸的數(shù)據(jù)；以及分析所述空間抵觸的數(shù)據(jù)以提供關(guān)于所述靶點(diǎn)的幾何信息。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了鑒別靶點(diǎn)中多種化學(xué)-立體構(gòu)型存在的方法，包括使用已知其頂點(diǎn)的化學(xué)-立體構(gòu)型的許多量規(guī)測(cè)試靶點(diǎn)，以提供許多測(cè)試結(jié)果；確定一系列空間，每一空間對(duì)應(yīng)各構(gòu)型頂點(diǎn)的每一組化學(xué)行為；根據(jù)所述空間顯示所述結(jié)果以產(chǎn)生群集；以及從所述群集中鑒別所述靶點(diǎn)中構(gòu)型的存在。任選地，顯示包括伸展響應(yīng)伸展函數(shù)的指示。任選地，所述伸展函數(shù)取決于量規(guī)結(jié)合至所述靶點(diǎn)的估算能。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了從一組亞形狀重新構(gòu)建靶點(diǎn)化學(xué)結(jié)合構(gòu)型的空間形狀的方法，每個(gè)亞形狀顯示部分所述的結(jié)合構(gòu)型，包括從所述的亞形狀選擇基準(zhǔn)(base)；選擇具有至少沿著一個(gè)側(cè)面相互匹配并沿著另一側(cè)面匹配所述基準(zhǔn)的性質(zhì)的至少兩個(gè)亞形狀；將所述亞形狀積累到所述的基準(zhǔn)中；以及重復(fù)所述選擇和所述積累直到使用或無(wú)法使用所有的亞形狀，從而提供所述靶點(diǎn)的結(jié)合構(gòu)型的形狀。任選地，該方法包括變化地重復(fù)所述選擇、積累并重復(fù)使用不同的選擇亞形狀的順序。任選地，該方法包括對(duì)于許多不同的基準(zhǔn)選擇重復(fù)所述的選擇基準(zhǔn)以及所述變化地重復(fù)。任選地，該方法包括根據(jù)共用的亞組成的形狀聚類(lèi)許多這樣的形狀。任選地，該方法包括基于所述聚類(lèi)選擇亞組成的形狀作為最終的形狀。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述亞形狀包括三角形?；蛘呋蛄硗獾?所述亞形狀限定了在其頂點(diǎn)的化學(xué)行為并且如果該化學(xué)行為在其頂點(diǎn)匹配那么就認(rèn)為其中的兩個(gè)側(cè)邊匹配。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，如果其長(zhǎng)度相似那么就認(rèn)為兩個(gè)側(cè)邊匹配。還根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案提供了選擇用于產(chǎn)生部分篩選庫(kù)的骨架的方法， 包括提供潛在的骨架分子，其包括許多可能的附著點(diǎn)以附著化學(xué)部分；測(cè)定分子的剛性；以及排除所述的潛在的骨架分子，其響應(yīng)所述骨架的剛性缺乏。任選地，所述的剛性缺乏是絕對(duì)的?？蛇x擇地，所述的剛性缺乏是相對(duì)于其它潛在的骨架而言的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括基于其大量環(huán)選擇骨架。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括確定許多的量規(guī)分子，這些量規(guī)分子是通過(guò)向所述的潛在的骨架分子上增加化學(xué)部分而產(chǎn)生的；確定所述分子給已存在的庫(kù)部分增加了怎樣的空間化學(xué)構(gòu)型；以及如果其給所述的庫(kù)部分增加了一個(gè)或多個(gè)重要的空間化學(xué)構(gòu)型，選擇所述的潛在的骨架分子。任選地，該方法包括基于所述骨架增加的大量構(gòu)型選擇骨架?；蛘呋蛄硗獾?， 所述重要的立體構(gòu)型不是以前提供的或相重疊的構(gòu)型。還根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案提供了選擇加入篩選庫(kù)的量規(guī)分子的方法，包括提供一組化學(xué)分子和至少部分篩選庫(kù)；從所述的化學(xué)分子組中選擇潛在的量規(guī)分子；測(cè)定所述潛在的量規(guī)分子的剛性；以及排除所述的潛在的量規(guī)分子，其響應(yīng)所述量規(guī)分子的剛性缺乏。任選地，所述的剛性缺乏是絕對(duì)的。可選擇地，所述的剛性缺乏是相對(duì)于其它潛在的骨架而言的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括確定所述的部分篩選庫(kù)在化學(xué)構(gòu)形空間的跨越；確定至少所述潛在分子的至少一個(gè)空間化學(xué)構(gòu)型；以及如果其給所述的篩選庫(kù)增加了至少一個(gè)重要的空間化學(xué)構(gòu)型，選擇所述的潛在量規(guī)分子。任選地，提供一組分子包括使用化學(xué)部分選擇性附著其上的單一骨架產(chǎn)生所述分子?；蛘呋蛄硗獾?，提供一組分子包括提供化學(xué)庫(kù)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，如果所述量規(guī)增加了至少一個(gè)以前沒(méi)有提供過(guò)或不與已有構(gòu)型相重疊的空間化學(xué)構(gòu)型，那么選擇此量規(guī)。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了創(chuàng)建至少部分篩選庫(kù)的方法，包括選擇可加入化學(xué)部分的量規(guī)分子；測(cè)定許多潛在的量規(guī)，其可通過(guò)向所述骨架附著化學(xué)部分而創(chuàng)建；以及選擇化學(xué)構(gòu)型基本上不重疊的所述量規(guī)亞組。任選地，該方法包括排除增加超過(guò)六個(gè)空間化學(xué)構(gòu)型的潛在量規(guī)。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了減少篩選庫(kù)的方法，包括
對(duì)于至少部分所述庫(kù)中的每一分子，基本上測(cè)定由該分子提供的一定等級(jí) (certain order)結(jié)合點(diǎn)的所有空間化學(xué)構(gòu)型；以及除去增加多余的空間化學(xué)構(gòu)型的許多分子。任選地，所述一定等級(jí)是三。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了減少篩選庫(kù)的方法，包括對(duì)于至少部分所述庫(kù)中的每一分子，基于能量考慮計(jì)算所述分子的結(jié)合概率；以及去除至少一些結(jié)合概率低于閾值的分子。任選地，使用反向地依賴(lài)分子柔韌性的規(guī)則計(jì)算所述結(jié)合概率。或者或另外地，至少基于分子的溶解度估算所述結(jié)合概率。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了針對(duì)預(yù)定的靶分子任務(wù)設(shè)計(jì)篩選庫(kù)的方法，包括；確定由所述庫(kù)直接確定的結(jié)合點(diǎn)間所需的距離范圍；確定由所述庫(kù)的量規(guī)分子提供的測(cè)量間所需的重疊；確定相互區(qū)別的一組所需的結(jié)合類(lèi)型；以及產(chǎn)生許多量規(guī)，所述量規(guī)各自限定許多結(jié)合類(lèi)型及其間的距離，以便所述量規(guī)覆蓋具有所述的所需重疊的空間化學(xué)構(gòu)型空間，該空間包括所述距離和所述結(jié)合類(lèi)型。任選地，許多化學(xué)部分的產(chǎn)生包括通過(guò)將化學(xué)部分附著于骨架而產(chǎn)生。或者或另外地，所述量規(guī)覆蓋三重(triplet)結(jié)合點(diǎn)的空間化學(xué)構(gòu)型空間?；蛘呋蛄硗獾?，所述預(yù)定的靶分子任務(wù)包括蛋白。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述重疊至少為二?？蛇x擇地，所述重疊至少為四?？蛇x擇地，所述重疊至少為六。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述量規(guī)基本上是剛性的?；蛘呋蛄硗獾兀龈采w考慮結(jié)合的固有柔韌性。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，產(chǎn)生包括由不同的量規(guī)產(chǎn)生基本上相同的構(gòu)型，從而提供至少部分所述重疊。任選地，產(chǎn)生包括提供至少兩個(gè)重復(fù)因子(!^petition factor)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，產(chǎn)生包括由不同的量規(guī)產(chǎn)生基本上不同的構(gòu)型， 由于其一定程度的柔韌性不同量規(guī)重疊，從而提供至少部分所述重疊。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括基于所述信息對(duì)于所述靶點(diǎn)產(chǎn)生一組藥物先導(dǎo)物。任選地，該方法包括從所述組中除去對(duì)于所述靶點(diǎn)已知的藥物先導(dǎo)物。依據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，還提供了由上述方法之一產(chǎn)生的先導(dǎo)物集合。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了藥物先導(dǎo)物，包括許多基本上剛性的骨架分子部件；至少將所述骨架分子部件相連的連接單元；以及許多附著于所述骨架的部分。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了篩選庫(kù)，包括通過(guò)將化學(xué)部分附著于少于50種骨架分子而產(chǎn)生至少10，000種分子。任選地， 少于20種骨架用于產(chǎn)生所述的至少10，000種分子。或者或另外地，所述骨架包括至少一個(gè)如下骨架分子噻吩、IH-吡咯、呋喃、苯、吡唆、嘧唆、吡嗪、6H-噻吩并[2，3-b]吡咯、1， 6-二氫-吡咯并[2，3-b]吡咯、IH-吲哚、噻吩并[2，3-d]嘧啶、6，7-二氫-吡唑并[l，5_a]嘧啶、喹啉、異喹啉、喹喔啉、3，4-二氫-苯并[e][l，4] 二氮革-5-酮、3，8-二氫-4H-吡咯并[2,3-e] [1,4] 二氮革-5-酮、3，4-二氫-噻吩并[2，3_e] [1,4] 二氮革 _5_ 酮、3，6-二氫-4H-吡咯并[3，2-e] [1,4] 二氮革-5-酮、5H，IlH-二苯并[b，f] [1，5] 二氮雜辛英 _6， 12-二酮、1，4_ 二氫-10H-1，4，10-三氮雜-苯并[a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯_5，11-二酮、 4札10!1-1-硫雜-4，10-二氮雜-苯并[a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯_5，11-二酮、二吡咯并 [1,2-c ;2’，l’-e]咪唑-5-酮、1，4，7，9-四氫 _1，4，6，9_ 四氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯-5，10- 二酮、4，7,9-三氫-I-硫雜-4，6，9-三氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯-5， 10-二酮、2，4，9，三氫-I λ *4*，6-二硫雜-4，9-二氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯_5， 10-二酮、6，9-二氫-5H-1-硫雜-5，8，9三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]甘菊環(huán)-4-酮、3，10，二氫-4H_[1,4] 二氮革并[5,6-b] Π引哚-5-酮、3,6-二氫-4H_[1,4] 二氮草并[6,5_b] 口引哚-5-酮、7，8-二氫-1H-1，7，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]茚-6-酮、8，9-二氫-3H-3，6， 9-三氮雜-芳庚并[e]茚-10-酮、7，8_ 二氫-1H-1，5，8-三氮雜-芳庚并[f]茚-9酮、 8,9- 二氫-5,6,9,11-四氮雜-芳庚并[b]萘-10-酮、3,4- 二氫[1,4] 二氮革并[5,6_b] 喹啉-5-酮、8，9-二氫-4，8，11-三氮雜-芳庚并[e]萘_7_酮、11H-10，11-二氮雜-苯并 [b]荷、α -輕基酸、α -氛基酸、cohels、雙環(huán)[2. 2. 2]羊燒、2_甲撐基-2, 3_ 二氫苯并[1， 4] 二噁烯、6，7-二氫-2H-吡嗪并[l，2-a]嘧啶、9H-芴、1，4-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、
1-氮雜-雙環(huán)[2.2. 2]辛烷、吡啶并[2，3-d]嘧啶、5-甲撐基-1，5-二氫-吡咯-2-酮、苯并[4，5]咪唑并[l，2-a]嘧啶、1，4-二氫-苯并[4，5]咪唑并[l，2_a]嘧啶、4，10-二氫-1， 4a，10-三氮雜-菲-9-酮、1，5- 二氫-咪唑并[1，2_a]嘧啶-5-酮、1，2，3，5-四氫-咪唑并[l，2-a]嘧啶、噻唑并[3，2-a]噻吩并[2，3_d]嘧啶-5-酮、I，9-二硫雜_4a，10-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-4-酮、5，6-二氫-I-硫雜-5，7，8，9a-四氮雜-環(huán)戊二烯并[e]甘菊環(huán)-4-酮、6,10-二氫-5H-1-硫雜-5, 7, IOa-三氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)_4-酮、4,5_二氫-3-硫雜-4, 5a, 10-三氮雜-環(huán)戍二烯并[a]荷、8H_1_硫雜環(huán)戍二烯并[a]卻、3_硫雜-4，5a，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]芴、6，7，9，11-四氫_10_硫雜-6，9-二氮雜-茚并 [1,2-a]甘菊環(huán)-5，8-二酮、2，3，6，7，12，12&-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]_l， 4-二酮、5，10-二氫-4H-2，3a，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]芴、5H-吡啶并[4, 3-b]吲哚、 IlH-中氮茚并[l，2-b]喹啉-9-酮、I，2-二氫-2，4a，9-三氮雜-蒽-3，10-二酮、6H-異吲哚并[2,1-a] 口引哚、1，5-二氫-苯并[b][l，4] 二氮簞 _2_ 酮、5，10-二氫-二苯并[b，e] [1,4] 二氮萆-11-酮、5，11-二氫-苯并[e]吡啶并[3，2_b] [1,4] 二氮萆-6-酮、4，9-二氫-3-硫雜-4,9-二氮雜苯并[f]甘菊環(huán)-10-酮、苯并[g]喹喔啉、批嗪并[2,3-b]喹喔啉、吡啶并[2，l-b]喹唑啉-11-酮、I-硫雜_4a，9-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘_4_酮、
2-甲撐基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，至少4個(gè)所述骨架確切地具有單環(huán)?；蛘呋蛄硗獾?，至少4個(gè)所述骨架確切地具有兩個(gè)環(huán)。或者或另外地，至少4個(gè)所述骨架確切地具有三個(gè)環(huán)?；蛘呋蛄硗獾?，至少4個(gè)所述骨架確切地具有四個(gè)環(huán)?；蛘呋蛄硗獾?，所述庫(kù)包括至少50，000種這樣所生成的分子。或者或另外地，所述庫(kù)包括至少100，000種這樣所生成的分子。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述骨架包括至少三個(gè)所述的如下骨架分子?；蛘呋蛄硗獾?，所述骨架包括至少十個(gè)所述的如下骨架分子。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述生成的分子基本上是剛性的?；蛘呋蛄硗獾?， 所述分子跨越結(jié)合點(diǎn)類(lèi)型空間幾何模式的構(gòu)型空間，包括至少25%的存在于蛋白中的模式。任選地，所述分子跨越至少50%的模式。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述分子跨越限定至少4個(gè)截然不同的結(jié)合點(diǎn)化學(xué)類(lèi)型的空間。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述分子跨越限定至少5個(gè)截然不同的結(jié)合點(diǎn)化學(xué)類(lèi)型的空間。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了篩選庫(kù)，包括通過(guò)將化學(xué)部分附著于少于一個(gè)下列骨架分子而產(chǎn)生至少100種分子噻吩、 IH-吡咯、呋喃、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、6H-噻吩并[2，3-b]吡咯、1，6-二氫-吡咯并[2，3_b] 吡咯、IH-吲哚、噻吩并[2，3-d]嘧啶、6，7-二氫-吡唑并[l，5-a]嘧啶、喹啉、異喹啉、喹喔琳、3,4- _■氧-苯并[e] [1,4] _■氣革 _5-麗、3,8_ _■氧-4H-卩比略并[2, 3~e] [1,4] _. 氮革-5-酮、3，4-二氫-噻吩并[2,3-e] [1,4] 二氮革_5_酮、3，6-二氫-4H-吡咯并[3， 2-e] [1,4] 二氮革-5-酮、5H，IlH-二苯并[b，f] [1,5] 二氮雜辛英 _6，12-二酮、1，4-二氫-10H-1，4，10-三氮雜-苯并[a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯_5，11-二酮、4H，10H-1-硫雜_4， 10-二氮雜-苯并[a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯_5，11-二酮、二吡咯并[l，2_c ;2’，1’ -e] 咪唑-5-酮、1，4，7，9-四氫-1，4，6，9-四氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯_5，10-二酮、 4，7，9-三氫-I-硫雜-4，6，9-三氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯-5，10-二酮、2，4，9， 三氫-I λ *4*，6- 二硫雜-4，9- 二氮雜-雙環(huán)戊二烯并[a，e]環(huán)辛烯_5，10- 二酮、6，9- 二氫-5H-1-硫雜-5,8,9 二氮雜-環(huán)戍二烯并[a]甘菊環(huán)-4-酮、3,10, 二氫_4Η_[1,4] 二氮革并[5,6-b]卩引哚-5-酮、3，6_ 二氫-4H-[1，4] 二氮革并[6，5_b] 口引哚-5-酮、7，8-二氫7,10-二氮雜-環(huán)戍二烯并[e]卻-6-酮、8,9-二氫-3H-3,6,9-二氮雜-芳庚并[e]茚-10-酮、7，8_ 二氫-1H-1，5，8-三氮雜-芳庚并[f]茚-9 酮、8，9-二氫-5，6， 9，11-四氮雜-芳庚并[b]萘-10-酮、3，4_ 二氫[1，4] 二氮萆并[5，6-b]喹啉-5-酮、8，
9-二氫-4，8，11-三氮雜-芳庚并[e]萘-7-酮、11H-10，11-二氮雜-苯并[b]荷、α-羥基酸、α _氛基酸、cohels、雙環(huán)[2. 2. 2]羊燒、2-甲撐基-2, 3- 二氧苯并[1，4] 二B,惡稀、6,
7-二氫-2H-吡嗪并[l，2-a]嘧啶、9H-芴、1，4-二氮雜-雙環(huán)[2.2. 2]辛烷、1_氮雜-雙環(huán) [2. 2. 2]辛烷、吡啶并[2，3-d]嘧啶、5-甲撐基-1，5-二氫-吡咯-2-酮、苯并[4，5]咪唑并[1,2-a]嘧啶、1，4-二氫-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶、4，10-二氫-1，4a，10-三氮雜-菲-9-酮、1，5_二氫-咪唑并[l，2-a]嘧啶-5-酮、1，2，3，5-四氫-咪唑并[l，2_a]嘧啶、噻唑并[3，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酮、I，9-二硫雜-4a，10-二氮雜-環(huán)戊二烯并 [b]荷-4-酮、5,6- 二氫-I-硫雜-5, 7,8,9a-四氮雜-環(huán)戍二烯并[e]甘菊環(huán)_4_酮、6,
10-二氫-5H-1-硫雜-5,7, IOa-三氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)_4_酮、4，5- 二氫-3-硫雜-4， 5a，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]芴、8H_1_硫雜環(huán)戊二烯并[a]茚、3_硫雜_4，5a，10-三氮雜_環(huán)戍二烯并[a]荷、6, 7,9,11-四氫-10-硫雜-6,9- 二氮雜_卻并[1，2_a]甘菊環(huán)-5,
8-二酮、2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]_l，4-二酮、5，10-二氫-4H-2，3a，10-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]芴、5H-吡啶并[4，3_b]吲哚、IlH-中氮茚并[I,2-b]喹啉-9-酮、I，2-二氫-2，4a，9-三氮雜-蒽-3，10-二酮、6H-異吲哚并[2,1-a]吲哚、 I，5-二氫-苯并[b] [1,4] 二氮萆-2-酮、5，10-二氫-二苯并[b,e] [1,4] 二氮萆-II-酮、 5，11- 二氧-苯并[e]卩比唳并[3, 2~b] [1,4] 二氣草-6-麗、4,9- 二氧-3-硫雜-4,9- 二氣雜苯并[f]甘菊環(huán)-10-酮、苯并[g]喹喔啉、吡嗪并[2，3-b]喹喔啉、吡啶并[2，l-b]喹唑啉-I I-酮、I-硫雜_4a，9-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-4-酮、2-甲撐基-4H-苯并[1，4] 噻嗪-3-酮。任選地，所述的分子利用至少一種下述骨架產(chǎn)生噻吩、IH-吡咯、呋喃、苯、吡啶、 嘧啶、吡嗪、6H-噻吩并[2，3-b]吡咯、1，6-二氫-吡咯并[2，3-b]吡咯、IH-吲哚、噻吩并 [2，3-d]嘧啶、6，7-二氫-吡唑并[l，5-a]嘧啶、喹啉、異喹啉、喹喔啉、3，4-二氫-苯并[e] [I，4] _■氣革-5-麗、3,8- _-氫-4H-批略并[2, 3-e] [1,4] _-氣草-5-麗、3,4- _-氫-BH 吩并[2，3-e][l，4] 二氮革-5-酮、3，6-二氫-4H-吡咯并[3，2_e][l，4] 二氮萆 _5_ 酮、 5H，11H-二苯并[b，f] [1,5] 二氮雜辛英-6，12-二酮、1,4-二氫-10H-1，4，10-1，4，10-三氮雜-苯并[a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯_5，11-二酮、4!1，10!1-1-硫雜-4，10-二氮雜-苯并 [a]環(huán)戊二烯并[e]環(huán)辛烯_5，11-二酮、二吡咯并[l，2_c ;2’，1’ _e]咪唑_5_酮。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述的至少100種分子包括至少300種分子?；蛘呋蛄硗獾?，使用單一的所述骨架產(chǎn)生所述庫(kù)的所述的至少100個(gè)分子。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了包含一組至少10，000種基本上剛性的分子的篩選庫(kù)。任選地，所述組包含至少50，000種基本上剛性的分子。任選地，所述組包含至少100，000種基本上剛性的分子。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，一般地，所選的所述組對(duì)于蛋白靶具有至少O. 1% 庫(kù)的預(yù)期結(jié)合率。任選地，所述結(jié)合率至少為O. 5%。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述組用于提供對(duì)于綜合的靶點(diǎn)具有均勻命中機(jī)率的分子，對(duì)于整個(gè)組而言其命中機(jī)率在I : 100的比例內(nèi)。任選地，所述比例在I : 10 內(nèi)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述組跨越空間化學(xué)構(gòu)型的空間，每一個(gè)這樣的構(gòu)型限定其間具有距離的多個(gè)的結(jié)合點(diǎn)，該組在指定的距離范圍基本上覆蓋該空間內(nèi)所有可能的構(gòu)型。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了篩選庫(kù)，包括許多的至少5，000種量規(guī)分子，每一個(gè)這樣的分子限定至少一個(gè)結(jié)合類(lèi)型點(diǎn)的空間構(gòu)型，其中基本上這樣的構(gòu)型空間內(nèi)的每一點(diǎn)均被至少兩個(gè)不同的量規(guī)分子覆蓋。任選地，每一點(diǎn)被至少兩個(gè)基本上相同的空間構(gòu)型覆蓋?；蛘呋蛄硗獾?，每一點(diǎn)被至少兩個(gè)基本上不同的空間構(gòu)型覆蓋。或者或另外地，所述空間是由頂點(diǎn)的結(jié)合類(lèi)型和頂點(diǎn)間的距離所限定的三角形空間。任選地，所述空間包括4埃至8埃的距離(埃=10_1(1米)。或者或另外地，所述空間包括2埃至10埃的距離。或者或另外地，所述空間包括至少5種不同的結(jié)合類(lèi)型。任選地，所述空間包括至少7種不同的結(jié)合類(lèi)型。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述空間包括全方向的結(jié)合類(lèi)型?；蛘呋蛄硗獾?， 所述空間包括方向性的結(jié)合類(lèi)型。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述空間內(nèi)的所述每一點(diǎn)基本上被至少三個(gè)量規(guī)覆蓋。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，基本上所有的量規(guī)包括所述空間的許多構(gòu)型。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了獲得關(guān)于靶點(diǎn)結(jié)合行為的信息的方法，包括提供一組基本上剛性的化學(xué)量規(guī)，大量的所述量規(guī)預(yù)期與所述靶點(diǎn)結(jié)合；使所述靶點(diǎn)與所述量規(guī)組的許多量規(guī)反應(yīng)；以及物理分子結(jié)合量規(guī)的所述靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)。任選地，物理分析包使用NMR分析?；蛘呋蛄硗獾兀锢矸治霭ㄊ褂肵-射線晶體學(xué)分析。或者或另外地，物理分析包括使用與量規(guī)組的結(jié)合分析?；蛘呋蛄硗獾兀摲椒òㄌ摂M的疊加許多通過(guò)所述物理分析獲得的結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還提供了構(gòu)建先導(dǎo)物的方法，包括提供一組基本上剛性的化學(xué)量規(guī)；使所述量規(guī)與所述量規(guī)組的許多量規(guī)反應(yīng)；測(cè)試所述量規(guī)與所述靶點(diǎn)的結(jié)合以獲得許多測(cè)試結(jié)果；以及基于所述測(cè)試結(jié)構(gòu)構(gòu)建先導(dǎo)物。任選地，構(gòu)建先導(dǎo)物包括將許多在所述測(cè)試中已發(fā)現(xiàn)結(jié)合的量規(guī)連接在一起?；蛘呋蛄硗獾?，構(gòu)建先導(dǎo)物包括修飾現(xiàn)有分子使其具有與所述測(cè)試發(fā)現(xiàn)的結(jié)合區(qū)相對(duì)應(yīng)的化學(xué)部分。
附圖
簡(jiǎn)介將參照下面對(duì)示例性實(shí)施方案的描述并連同附圖對(duì)本發(fā)明非限制性實(shí)施方案進(jìn)行描述。這些附圖通常不按照比例顯示且任何測(cè)量?jī)H意在解釋而非必要地限制。在附圖中， 在超過(guò)一個(gè)附圖中出現(xiàn)的同一結(jié)構(gòu)、要素或部分在它們出現(xiàn)的所有附圖中優(yōu)選使用相同或相似的數(shù)字標(biāo)記，其中圖I是包括許多結(jié)合點(diǎn)的靶蛋白的示意圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)例的藥物發(fā)現(xiàn)方法的流程圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)例的靶點(diǎn)測(cè)量方法的流程圖；圖4A是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)例的示例性量規(guī)的示意圖；圖4B顯示圖4A的量規(guī)與圖I的靶蛋白相互作用；圖5是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)例確定與靶點(diǎn)相連接的三角形的方法的流程圖
圖6A是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)例由圖5的結(jié)果確定結(jié)合區(qū)的空間布局的方法的流程圖；以及圖6B是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)例由圖5的結(jié)果確定結(jié)合區(qū)空間布局的可替換方法的流程圖。示例性實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明I.概述2.藥物發(fā)現(xiàn)的示例性過(guò)程3.過(guò)程詳述3. I靶點(diǎn)的測(cè)量4.示例性測(cè)試
4. I功能性測(cè)試
4. 2結(jié)合測(cè)試
5.量規(guī),概論
5. I示例性量規(guī)
5. 2測(cè)量中部分的數(shù)目
5. 3量規(guī)中化學(xué)部分的數(shù)目
5. 4化學(xué)部分的類(lèi)型
5. 5組中測(cè)量的重疊
6.重新構(gòu)建
6. I三角形的提取
6. 2布局構(gòu)型重新構(gòu)建
6. 3重新構(gòu)建的變化
6. 4可替換的重新構(gòu)建方法
7.分析
7. I概述
7. 2重新構(gòu)建的檢驗(yàn)
7. 3結(jié)合強(qiáng)度
7. 4鍵間的相互作用
7. 5幾何分析
7. 6空間抵觸的測(cè)定
7. 7控制區(qū)域的鑒別
7. 8其他的圖譜分析
8.在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用
8. I概述
8. 2藥物的生成
8. 3先導(dǎo)物的生成
8. 4先導(dǎo)物的描述
8. 5先導(dǎo)物搜尋
8. 6先導(dǎo)物的排除
8. 7靶點(diǎn)描繪
8. 8靶點(diǎn)適宜度檢測(cè)
8. 9靶點(diǎn)的分割
8. 10藥物和先導(dǎo)物的分析和強(qiáng)化
8. 11藥物的選擇
8. 12藥物的強(qiáng)化
8. 13藥物失敗分析和再設(shè)計(jì)
8. 14與分析相關(guān)的其它藥物發(fā)現(xiàn)
8. 15流線型的發(fā)現(xiàn)過(guò)程
8. 16效用的生成
9.示例性的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用9. I 概述9. 2基于篩選的藥物設(shè)計(jì)9. 3另一種基于篩選的藥物設(shè)計(jì)9. 4基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)9. 5配基的模裝配10.示例性非-發(fā)現(xiàn)應(yīng)用11.使用在先信息12.重復(fù)測(cè)量13.量規(guī)，物理性質(zhì)13. I 概述13. 2 骨架13. 3量規(guī)的體積幾何學(xué)13. 4 柔韌性13. 5量規(guī)長(zhǎng)度13. 6環(huán)境穩(wěn)定性13. 7量規(guī)的獨(dú)特性以及邊和三角形的重疊13. 8量規(guī)質(zhì)量和大小14.特定的和一般的量規(guī)組設(shè)計(jì)14. I跨越庫(kù)大小的例子14. 2量規(guī)亞組的選擇14. 3量規(guī)庫(kù)的設(shè)計(jì)14. 4庫(kù)構(gòu)建的方法14. 5骨架的選擇方法14. 6量規(guī)選擇的方法14. 7量規(guī)的合成14. 8混合庫(kù)的設(shè)計(jì)14. 9確保庫(kù)的可靠性14. 10在庫(kù)設(shè)計(jì)期間人的互動(dòng)15.實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例15. I 實(shí)驗(yàn) I15. 2 實(shí)驗(yàn) 216.合成部分16. I苯、吡啶6元環(huán)骨架16. 2吲哚并[2,3-b]喹啉6，6，5，6環(huán)狀骨架16. 3異吲哚并吲哚和異吲哚并吲哚酮6，5，5，6四環(huán)狀骨架16. 3. I異吲哚并吲哚16. 4單原子骨架16. 5苯二氮草6，7 二環(huán)骨架
16. 6哌嗪并喹啉-6，6，6三環(huán)骨架
16. 7吡咯-5元環(huán)骨架
16. 8噻吩和相關(guān)骨架
16. 8. 15，5 二環(huán)骨架
16. 8. 25，6-二環(huán)骨架
16. 8. 35，8，55，8，6 三環(huán)和 5,5,8,65,5,8,5 四環(huán)骨架
16. 8. 45，7 二環(huán)骨架
16. 8. 55,6,5,6四環(huán)和5，6，5三環(huán)骨架
16. 8. 65-6-5-6 四環(huán)骨架
16. 8. 75-6-5三環(huán)骨架
I.概述
許多生物分子，比如酶的高特異性是由于該分子中存在的結(jié)合區(qū)特定空間排列而引起的。據(jù)信對(duì)于能與酶良好相互作用的底物分子，其必需與特定的空間排列相匹配(至
少部分匹配)。在藥學(xué)工業(yè)中，可通過(guò)發(fā)現(xiàn)與底物分子的形狀和化學(xué)親和力相似的小分子而利用該親和力。在典型的藥物發(fā)現(xiàn)方法中，這樣的小分子通過(guò)數(shù)百萬(wàn)個(gè)小分子的試驗(yàn)而發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)有一定親和力的分子，化學(xué)微調(diào)這一“先導(dǎo)物”直至發(fā)現(xiàn)更佳的結(jié)合。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，描繪了特定的空間排列，并將該圖譜用于輔助藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程，最終用于發(fā)現(xiàn)新的有用的小分子藥物。應(yīng)注意到，該結(jié)合區(qū)的空間幾何結(jié)構(gòu)一般是三維的。在如下的描述中，分子被稱(chēng)為靶點(diǎn)以及空間排列被稱(chēng)為靶點(diǎn)區(qū)域或藥效團(tuán)。但是， 如將要指明的，根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施方案的描繪方法和/或其衍生方法不僅可用于藥物發(fā)現(xiàn)(例如，開(kāi)發(fā)除草劑和靶抗體)。這樣，除非另有指明，為了方便使用所用的術(shù)語(yǔ)，其并不是限制至所需范圍。圖I是包括許多結(jié)合區(qū)102 (和108)的靶蛋白100的示意圖。如圖所示，結(jié)合區(qū) 102排列在靶點(diǎn)區(qū)域104內(nèi)，其目的是用來(lái)接受蛋白底物。在一些蛋白中，有意義的靶點(diǎn)區(qū)域是蛋白控制區(qū)域106(具有結(jié)合區(qū)108)，當(dāng)結(jié)合時(shí)，其改變了蛋白行為(例如，改變接受底物的蛋白區(qū)域的構(gòu)型)?？赡艿兀谠摰鞍淄獍l(fā)現(xiàn)許多非功能結(jié)合區(qū)域110。盡管如下描述集中于發(fā)現(xiàn)影響酶蛋白的小分子，靶點(diǎn)100可以是任何生物分子， 其生物學(xué)行為可以通過(guò)結(jié)合其它分子而如所期望地被影響。例如，靶點(diǎn)100可以是DNA、 RNA、信號(hào)蛋白比如激素、結(jié)構(gòu)激素、生長(zhǎng)因子、其它蛋白、抗體、細(xì)胞受體、離子通道、細(xì)胞因子、絡(luò)合物、膜、毒劑(生物的或合成的)、小和大分子藥物以及碳水化合物中的一種或多種。非生物應(yīng)用還包括，例如用于洗滌和工業(yè)應(yīng)用的評(píng)價(jià)酶。此外，探尋分子不必是小分子， 對(duì)于某些應(yīng)用，例如可以是肽、蛋白、抗體或金屬絡(luò)合物。根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施方案，通過(guò)進(jìn)行靶點(diǎn)區(qū)域的多重幾何和/或化學(xué)親和測(cè)量然后關(guān)聯(lián)該測(cè)量提供靶點(diǎn)區(qū)域104的三維模型，從而進(jìn)行靶點(diǎn)區(qū)域104(或106)的描繪。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，使用一系列選擇性量規(guī)分子進(jìn)行測(cè)量。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所選的量規(guī)具有某些鍵幾何性質(zhì)和/或某些化學(xué)親和力，具有任選的小范圍的柔韌性。在一組量規(guī)中，使用較大量的特定的量規(guī)任選提供大范圍的幾何參數(shù)、大小和/或親和力。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，各量規(guī)分子同時(shí)進(jìn)行多重測(cè)量，在不同量規(guī)分子進(jìn)行的測(cè)量中有重疊。任選提供一處理步驟，其中來(lái)自量規(guī)的組合測(cè)量是相互關(guān)聯(lián)，以獲得各測(cè)量的說(shuō)明然后用于重新構(gòu)建三維圖譜。其它的次要信息任選用于處理和/或用于分析和/或使用該處理的結(jié)果。這樣的次要信息的各種例子描述如下。2.藥物發(fā)現(xiàn)的示例性過(guò)程圖2是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的藥物發(fā)現(xiàn)200的流程表。在202處，提供了用于開(kāi)發(fā)藥物的靶點(diǎn)100。任選地，在204處，選擇測(cè)量靶點(diǎn)100的量規(guī)亞組?？蛇x擇地， 單一組的量規(guī)用于所有靶點(diǎn)。在206處，量規(guī)用于測(cè)量相互作用區(qū)102和/或108的空間布局圖。在208處，根據(jù)測(cè)量結(jié)果重新構(gòu)建靶點(diǎn)100的活性和/或控制區(qū)域的至少部分的模型。在210和212處，確定與該測(cè)量相匹配的一個(gè)或多個(gè)分子。在214處，進(jìn)一步處理該匹配分子以提供藥物。本方法的更多細(xì)節(jié)描述如下?？蛇x擇的方法也在下面進(jìn)行了描述。3.過(guò)程詳述3. I靶點(diǎn)的測(cè)量圖3是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的靶點(diǎn)測(cè)量方法300的流程圖。在302處， 將一些的靶點(diǎn)100和一種或多種量規(guī)合并于容器中，可以允許孵化(304)以便量規(guī)可結(jié)合于靶點(diǎn)100的相互作用區(qū)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該靶點(diǎn)還與底物或其它分子一起孵化。進(jìn)行這樣的孵化的原因很多，例如，加強(qiáng)靶點(diǎn)上的構(gòu)型改變以輔助溶解、保持靶點(diǎn)存活和/或作為部分功能性測(cè)試。該靶點(diǎn)可以是相對(duì)純的，例如純化的復(fù)制DNA片斷。可選擇地，該靶點(diǎn)在更加天然的環(huán)境中提供，例如在活細(xì)胞中或與相關(guān)分子一起提供(例如，其相互作用可能是未知的)。任選地，多種重疊量規(guī)(即，其中的重疊可以測(cè)量相同或相似的空間幾何性質(zhì))在同一測(cè)試中一起孵化。在306處，任選測(cè)定量規(guī)與靶點(diǎn)100結(jié)合的程度。所用方法可以取決于所測(cè)試的類(lèi)型，下面提供了其各種例子。或者或另外地，在308處，測(cè)定了對(duì)靶點(diǎn)100功能的作用，下面提供了各種例子。應(yīng)該指明，適于檢測(cè)測(cè)試分子與靶分子結(jié)合的測(cè)驗(yàn)是藥物開(kāi)發(fā)中所公知的，并有許多測(cè)驗(yàn)適用于本發(fā)明，甚至可能無(wú)需修改?？梢允褂貌煌牧恳?guī)和/或不同的條件(310)重復(fù)該測(cè)試過(guò)程，比如溶劑、溫度和 pH?？梢允褂貌煌臈l件，例如，測(cè)定結(jié)合的強(qiáng)度和/或補(bǔ)償難獲得的量規(guī)，例如強(qiáng)化靶點(diǎn) 100上的構(gòu)象變化。該重復(fù)可取決于一個(gè)或多個(gè)量規(guī)的初步結(jié)合結(jié)果和/或可取決于初步的測(cè)試或測(cè)試失敗。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該測(cè)試為1-100微摩濃度的量規(guī)。然而，也可使用其它的濃度。該濃度取決于例如量規(guī)的溶解度和/或與量規(guī)相關(guān)的各種毒性或其它作用。在許多例子中，所用濃度將取決于測(cè)試的靈敏度。靶點(diǎn)的純度可以是或不是重要的，例如，取決于量規(guī)對(duì)雜質(zhì)的親和力和/或該測(cè)試對(duì)雜質(zhì)的靈敏度。4.示例性測(cè)試4. I功能性測(cè)試
本領(lǐng)域已知許多類(lèi)型的功能性測(cè)試方法。一般地，給所處理的靶點(diǎn)提供其常規(guī)底物(對(duì)于蛋白而言)，并使用酶活性測(cè)量法測(cè)定量規(guī)相對(duì)于基線或?qū)φ瘴锊糠值墓δ苄Ч?自動(dòng)平行測(cè)試裝置，比如Tecan (瑞士)、Zymark(USA)或Cybio(DE)可對(duì)例如不同量規(guī)和/ 或單獨(dú)量規(guī)-靶點(diǎn)匹配的更佳統(tǒng)計(jì)學(xué)平行地進(jìn)行多功能測(cè)試。功能性測(cè)試可以在多種水平上，例如，在分子、細(xì)胞或生物體水平上進(jìn)行。一般地， 任何已知功能性測(cè)試可以用于測(cè)試量規(guī)的功能。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，該量規(guī)象靶點(diǎn)配基作用并競(jìng)爭(zhēng)或影響靶點(diǎn)功能。這些作用可以為各種類(lèi)型，例如，該量規(guī)可以在正常底物的假定結(jié)合處結(jié)合，該量規(guī)可以在底物結(jié)合物處附近結(jié)合但仍然阻礙底物的結(jié)合，如果該量規(guī)較大(適于結(jié)合測(cè)試)和/或該量規(guī)行為是激動(dòng)的而非拮抗的，該量規(guī)可以以不阻礙底物但卻增強(qiáng)靶點(diǎn)與底物的親和力的方式結(jié)合。例如，可使用復(fù)制法測(cè)試DNA靶點(diǎn)(例如，觀察是否抑制或增強(qiáng)了復(fù)制)。可選擇地，在測(cè)驗(yàn)結(jié)合后通過(guò)測(cè)定該靶點(diǎn)與DNA芯片的相互作用測(cè)試DNA靶點(diǎn)。這樣的DNA芯片典型地包括其上以已知的模式裝配許多短的DNA片段的基質(zhì)，所選片段可結(jié)合(例如特異性和互補(bǔ)地)于所探尋DNA的序列部分和/或匹配非線性DNA片段部分。結(jié)合于DNA芯片上各種短DNA片段的類(lèi)型和/或相對(duì)機(jī)率預(yù)期取決于量規(guī)與DNA分子結(jié)合的程度和/或區(qū)域。例如，量規(guī)可阻礙DNA分子的一定部分與DNA芯片片段的匹配。在另一個(gè)例子中，量規(guī)可迫使DNA分子中的構(gòu)象變化，其變化將干預(yù)與一個(gè)DNA芯片片段的結(jié)合但其可能允許與以前不適宜DNA芯片片段的結(jié)合。4. 2結(jié)合測(cè)試在結(jié)合測(cè)試中，直接測(cè)量量規(guī)與靶點(diǎn)的結(jié)合。但是應(yīng)當(dāng)指出，結(jié)合試驗(yàn)可能比功能試驗(yàn)具有更少的指示性，這是由于量規(guī)可以結(jié)合于靶點(diǎn)區(qū)域之外并提供關(guān)于靶點(diǎn)區(qū)域的無(wú)用信息。此外，結(jié)合試驗(yàn)的靈敏度可能較低，因?yàn)榻Y(jié)合的探測(cè)靈敏度通常較低且典型的結(jié)合率也是相當(dāng)?shù)偷?。然而，有時(shí)候，例如如果量規(guī)與底物相互作用或如果靶點(diǎn)功能未知就無(wú)法進(jìn)行功能性試驗(yàn)，或者如果該試驗(yàn)要求活細(xì)胞則可能難以進(jìn)行功能試驗(yàn)或需要耗費(fèi)大量時(shí)間。此外，量規(guī)可能結(jié)合于活性區(qū)域而該結(jié)合并不影響其功能，如特定功能試驗(yàn)所測(cè)量的那樣。本領(lǐng)域已知并可使用各種類(lèi)型的結(jié)合試驗(yàn)，例如如Ramakrishna Seethala和 Prabhavathi B. Fernandes所編寫(xiě)的 the Handbook of Drug Screening 在Drugs and the Pharmaceutical Sciences,卷 114, New York, NY Marcel Dekker, 2001 中所描述的，該文獻(xiàn)在此公開(kāi)作為參照。功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)均可以以多種方法進(jìn)行，現(xiàn)代技術(shù)是機(jī)器人操作試驗(yàn)以及流通分析的新興技術(shù)(例如，使用DNA芯片)。應(yīng)指出已可應(yīng)用100，000次的測(cè)試系統(tǒng)，這意味著在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可一步(天)完成使用量規(guī)庫(kù)的篩選。任選地，這用于消除對(duì)清洗篩選靶點(diǎn)間的量規(guī)傳送系統(tǒng)的需要。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該結(jié)合測(cè)試(功能性測(cè)試的)包括修飾量規(guī)，例如在量規(guī)上附加熒光物質(zhì)。取決于附著點(diǎn)，這可以導(dǎo)致一些量規(guī)中構(gòu)象的變化和/或?qū)е驴臻g抵觸?？梢灶A(yù)期至少在許多時(shí)候量規(guī)間的重疊將克服這一問(wèn)題。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，該量規(guī)是不變化的，或者以非物質(zhì)方式變化。例如，對(duì)于NMR結(jié)合試驗(yàn)或X-射線晶體衍射法結(jié)合試驗(yàn)而言，要求不需要變化。在基于放射性的試驗(yàn)中，放射性同位素可用于量規(guī)中。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，非放射性同位素(半自旋同位素)用于制造量規(guī)，以提供結(jié)合探測(cè)和/或較好的分析NMR數(shù)據(jù)。在這些試驗(yàn)中，未結(jié)合的量規(guī)可以與靶點(diǎn)分開(kāi)，例如，使用本領(lǐng)域已知方法，例如，如果靶點(diǎn)與表面相連，通過(guò)洗滌將除去未連接的量規(guī)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，量規(guī)的結(jié)合對(duì)靶點(diǎn)具有非功能性影響，其可被檢測(cè)或測(cè)量，例如，影響附著于量規(guī)或靶點(diǎn)的熒光尾部的振動(dòng)頻率。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，量規(guī)以相似于靶點(diǎn)的配體的方式結(jié)合于靶點(diǎn)。可使用如本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)(例如， NMR、IR)以分析靶點(diǎn)/量規(guī)的結(jié)合結(jié)構(gòu)。任選地，一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)合量規(guī)或其它底物，使用量規(guī)組測(cè)量靶點(diǎn)/配體的結(jié)合結(jié)構(gòu)。在一些結(jié)合測(cè)試中，可同時(shí)或可能分別測(cè)試許多不同標(biāo)記的量規(guī)，例如通過(guò)向共同使用的不同量規(guī)附著不同的熒光標(biāo)記物和/或?qū)Σ煌牧恳?guī)使用不同的放射性同位素。任選地，結(jié)合測(cè)試(和/或功能性測(cè)試)可以包括改變各種環(huán)境參數(shù)，例如溫度、 PH和/或其它環(huán)境變量，例如以確定結(jié)合強(qiáng)度。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，結(jié)合試驗(yàn)用于確定靶點(diǎn)活性區(qū)域外量規(guī)結(jié)合的基線水平。在一個(gè)例子中，特定量規(guī)與蛋白內(nèi)α螺旋的結(jié)合度可從靶點(diǎn)類(lèi)似物中獲知。但與靶點(diǎn)的總體結(jié)合卻包括與蛋白質(zhì)非螺旋部分和/或靶點(diǎn)的靶區(qū)域結(jié)合。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，已指明預(yù)期大量命中物和/或提供量規(guī)間的重疊。結(jié)果，由于低結(jié)合率所引起的噪音可能不是較嚴(yán)重的問(wèn)題，采用較低的質(zhì)量和/或較快的試驗(yàn)。在一個(gè)例子中，基于用于測(cè)驗(yàn)的量規(guī)間的重復(fù)三角形測(cè)量，聯(lián)合兩個(gè)測(cè)驗(yàn)的界線結(jié)果O5.量規(guī)，概論5. I示例性量規(guī)圖4Α是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的示例性量規(guī)400的示意圖。量規(guī)400包括骨架402和分別通過(guò)鍵404、408、412和420附著于骨架402的四個(gè)化學(xué)部分406、410、414和422。這僅是示例性量規(guī)，因?yàn)樗羞@些要素的性質(zhì)均可以改變， 例如如下所述。特別地，一種或多種化學(xué)部分類(lèi)型、化學(xué)部分?jǐn)?shù)目、鍵的類(lèi)型、化學(xué)部分和骨架間的距離、骨架的類(lèi)型和連接骨架的位置可能因?yàn)椴煌牧恳?guī)、量規(guī)組和/或本發(fā)明的實(shí)施方案而改變。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，配合許多化學(xué)部分以定義測(cè)量。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，量規(guī)的目的是檢測(cè)與那些化學(xué)部分相結(jié)合的相互作用區(qū)，這些化學(xué)部分限定了在各化學(xué)部分間測(cè)量的距離。測(cè)量與靶分子的匹配可以通過(guò)量規(guī)的結(jié)合而顯示。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，測(cè)量的基本單位是由所有部分的亞組所限定的三角形(或其他的幾何形狀)。如下所述，三角形具有特定的性質(zhì)使其適于一些實(shí)施方案。一般地，如果在一次測(cè)量中一個(gè)量規(guī)包括超過(guò)一定數(shù)目的化學(xué)部分(例如，對(duì)于線性測(cè)量超過(guò)兩個(gè)化學(xué)部分，對(duì)于三角形超過(guò)三個(gè)化學(xué)部分)，可以由單一量規(guī)提供多于一次的測(cè)量。這樣，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中表明，在單一量規(guī)中限定了許多不同的三角形測(cè)量。在一些實(shí)施方案中有時(shí)，一個(gè)量規(guī)將包括唯一的一次測(cè)量，例如量規(guī)400僅包括單一的四-點(diǎn)測(cè)量而非四次三角形測(cè)量。下面描述了確定各種可能的測(cè)量中哪種是實(shí)際上結(jié)合的示例性方法。一個(gè)三角形幾何結(jié)構(gòu)由虛線416、418和420顯示，其定義了量規(guī)400的化學(xué)部分對(duì)間的距離。如上所指出的，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，量規(guī)的目的是檢測(cè)以虛線416、 418和420 (例如，三角形側(cè)邊)所限定的距離處與那些化學(xué)部分(406、410、414)相結(jié)合的相互作用區(qū)。假定量規(guī)400僅包括化學(xué)部分406、410和414，那么量規(guī)400與靶點(diǎn)100的結(jié)合可用以指示三個(gè)相互作用位點(diǎn)，其適于結(jié)合化學(xué)部分406、410和414的類(lèi)型適當(dāng)?shù)厥欠謩e由量規(guī)400所限定的距離。因?yàn)榱恳?guī)400限定多個(gè)三角形，量規(guī)400的結(jié)合顯示由部分所限定的至少一個(gè)三角形結(jié)合。圖4B顯示與靶點(diǎn)100在相互作用區(qū)45、452和454相互作用的量規(guī)400。沒(méi)有顯示非相互作用的化學(xué)部分和其余的量規(guī)。5. 2測(cè)量中部分的數(shù)目如所指明的，每一組許多的化學(xué)部分限定了測(cè)量。盡管在一些實(shí)施方案的測(cè)量中， 本發(fā)明容納包括不同測(cè)量混合的兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)和/或其它數(shù)目的化學(xué)部分和/或量規(guī)組，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所用的基本上測(cè)量是具有三個(gè)化學(xué)部分的三角形。使用三角形可以提供一個(gè)或多個(gè)以下潛在的好處(a)三角形限定了穩(wěn)定的空間關(guān)系，當(dāng)從結(jié)合結(jié)果在靶點(diǎn)區(qū)域的三維空間內(nèi)"構(gòu)建"模型時(shí)，其適用作單元組件。(b)與四-邊測(cè)量(例如)相比具有較少的可能三角形。這樣，產(chǎn)生包括覆蓋全部空間的測(cè)量的庫(kù)所耗費(fèi)的時(shí)間較少。此外，由于在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中合意地提供測(cè)量間的重疊，如果其測(cè)量數(shù)較少，這樣的重疊測(cè)量更易于提供。化學(xué)的限制可能阻止高級(jí)測(cè)量量規(guī)庫(kù)的構(gòu)建。(C)三角形總是位于平面內(nèi)(例如，三個(gè)點(diǎn)限定一個(gè)面)，其可能在數(shù)學(xué)上適用于重新構(gòu)建方法。(d)對(duì)于一些應(yīng)用，三角形代表最低數(shù)目的結(jié)合點(diǎn)，這些結(jié)合點(diǎn)將導(dǎo)致與靶點(diǎn)活性區(qū)域的可測(cè)量結(jié)合。典型的藥物包括六個(gè)或更多的結(jié)合點(diǎn)，經(jīng)常多至十個(gè)或更多。相反地， 高級(jí)測(cè)量可能過(guò)強(qiáng)烈地結(jié)合。在其他的應(yīng)用，當(dāng)然在測(cè)量中最佳的化學(xué)部分?jǐn)?shù)目可能更高或更低?？蛇x擇地，例如使用包括兩個(gè)部分的測(cè)量限定行?；蛘呋蛄硗獾?，例如使用四價(jià)或更高價(jià)的測(cè)量，以限定更加獨(dú)特的相互作用區(qū)的構(gòu)型。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在量規(guī)組和/或在重新構(gòu)建中，可能使用不同價(jià)測(cè)量的混合，例如2-點(diǎn)、3-點(diǎn)、4-點(diǎn)和5-點(diǎn)測(cè)量， 其可以是或不是平面的。5. 3量規(guī)中化學(xué)部分的數(shù)目在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，量規(guī)中部分的數(shù)目在四至十之間，但是，也可使用較小(例如，三)或更大的數(shù)目。一些骨架可能受不同的化學(xué)部分?jǐn)?shù)目、化學(xué)部分的位置和 /或可能的化學(xué)部分組合的限制。如果化學(xué)部分限定不同的三角形測(cè)量，較大數(shù)目的化學(xué)部分通常是合適的。相反地，具有多個(gè)附著點(diǎn)的量規(guī)和/或具有許多化學(xué)部分的量規(guī)可能更傾向于化學(xué)部分間的空間抵觸和/或其它相反的相互作用，其抑制了結(jié)合。盡管骨架自身具有化學(xué)性質(zhì)并可被認(rèn)為具有化學(xué)部分，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，這些性質(zhì)可被忽視，例如在庫(kù)設(shè)計(jì)期間和/或結(jié)合結(jié)果分析期間?？商鎿Q地，可以例如僅在分析期間和/或庫(kù)設(shè)計(jì)期間考慮骨架的性質(zhì)。5. 4化學(xué)部分的類(lèi)型
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇化學(xué)部分以反映預(yù)期藥物與靶點(diǎn)結(jié)合的鍵的類(lèi)型。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，基于它們的化學(xué)行為選擇化學(xué)部分。如果幾個(gè)化學(xué)部分顯示了特定行為，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，僅選擇這些化學(xué)部分中最小的那個(gè)。 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可與若干不同的結(jié)合部位相結(jié)合的多目的化學(xué)部分，用于代替只與一種靶點(diǎn)部位相結(jié)合的化學(xué)部分。所選擇的化學(xué)部分的特異性取決于例如化學(xué)部分的總數(shù)、它們的大小以及化學(xué)加工的可控制性。應(yīng)指出，一些化學(xué)部分是有方向性的，而一些則是無(wú)方向性的。當(dāng)可得到的時(shí)候，非方向性的鍵可能優(yōu)于有方向性的鍵。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施方案中，進(jìn)行了粗分辨水平和高分辨水平兩個(gè)水平的測(cè)量。更加特定的化學(xué)部分可能用于高分辨水平的測(cè)量期間。下面描述了任選地減少本發(fā)明的一些實(shí)施方案中所用的化學(xué)部分?jǐn)?shù)目的其它的細(xì)節(jié)和方法。下面列出了一種或多種可附著于量規(guī)的化學(xué)部分a.氫鍵供體。有方向性的鍵。b.氫鍵受體。有方向性的鍵。c.正電荷。非方向性的鍵。d.負(fù)電荷。非方向性的鍵。e.芳環(huán)。有方向性的鍵。f.疏水基。通常非方向性，然而有時(shí)，例如環(huán)系，可能是有方向性的，優(yōu)選垂直于環(huán)平面的方向。不同的化學(xué)部分均可用于本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，例如，同時(shí)提供一個(gè)或多個(gè)鹵素、羰基、磷酸酯和硫酸酯鍵。應(yīng)指出，不同的化學(xué)部分在它們的化學(xué)親和力方面差異很大或者差異較小甚至可以忽略。在一些示例性量規(guī)組中，化學(xué)部分的親合力間的輕微差異用于微調(diào)鍵類(lèi)型間的測(cè)量差別。至于有方向性的鍵，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，假定該鍵具有充分的空間柔韌性使得較少數(shù)目(例如，七個(gè))的不同的有方向性的鍵足以覆蓋所有可能的鍵方向。可選擇地，可使用較小或較大數(shù)目的鍵方向。任選地，量規(guī)庫(kù)中有代表不同數(shù)目方向的不同的有方向性的鍵。方向的角分布可能是例如均勻的或不均勻的，取決于例如鍵型?？梢源嬖谌舾刹煌叽绲氖杷I。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇了兩種不同的大小并由不同的化學(xué)部分表示。還可同時(shí)使用芳環(huán)，其作為過(guò)大的疏水部分。或者或另外地，芳環(huán)的芳香鍵與其它環(huán)和/或幾種氫鍵相匹配。上述選擇的化學(xué)部分和方向?qū)е?5個(gè)獨(dú)特的部分，其可附著于骨架。示例性的化學(xué)部分組描述如下。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，使用了上述化學(xué)部分的亞組。該應(yīng)用由氫鍵供體和/或受體轉(zhuǎn)動(dòng)的柔韌性組成。雖然這樣的柔韌性一般降低了化學(xué)鍵合的概率，但是用于氫鍵部分的氫原子的質(zhì)量足夠地低，以至對(duì)于一些量規(guī)和測(cè)試而言，概率的降低無(wú)法實(shí)質(zhì)地影響該測(cè)量方法的結(jié)果?；蛘呋蛄硗獾兀试S芳環(huán)的轉(zhuǎn)動(dòng)柔韌性。盡管芳環(huán)的質(zhì)量較大，但該環(huán)大的鍵區(qū)域補(bǔ)償了由允許環(huán)的轉(zhuǎn)動(dòng)柔韌性所引起的鍵強(qiáng)度的降低。或者或另外地，一些極性鍵可能由單一化學(xué)部分表示，比如0H，其既可作為氫鍵供體又可作為受體。
任選地，例如如果化學(xué)信息可以無(wú)缺失的收集，可使用更常規(guī)的化學(xué)部分并在庫(kù)中跨越較小數(shù)目的三角形。5. 5組中測(cè)量的重疊在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)提供許多三角形跨越三角形空間整體，各三角形的參數(shù)具有充分的自由度(例如，鍵長(zhǎng)、化學(xué)親和力)，以便結(jié)合點(diǎn)的每個(gè)三角形排列可以預(yù)計(jì)與一個(gè)三角形相連至可測(cè)量的程度。任選地，在三角形空間內(nèi)各三角形的覆蓋范圍與其它三角形的覆蓋范圍相重疊，以保證該空間沒(méi)有未覆蓋的部分。如下面更詳細(xì)的說(shuō)明，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，設(shè)計(jì)量規(guī)庫(kù)使得結(jié)合點(diǎn)的每個(gè)可能三角形排列出現(xiàn)(或在參數(shù)內(nèi)部匹配)于多于一個(gè)的量規(guī)中。有時(shí)，無(wú)法提供精確的全等三角形，代替以大略全等的三角形(例如，相似的部分、邊長(zhǎng))。這些全等三角形在三角形空間中可能具有同樣或不同的覆蓋范圍。例如，假定提供了化學(xué)部分相同、邊長(zhǎng)如下的兩個(gè)三角形(3，4，5)和(3. 1，3. 9，5.2)(單位為埃)。這些三角形可以覆蓋例如從(23， 4)到(4,5,6)部分的三角形空間。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，至少一些三角形空間由一組具有重疊覆蓋范圍的三角形跨越。例如，對(duì)于三角形空間的相同部分，提供的三角形為(2，3，4. 5)和(2. 5，3. 5， 5.3), 二者有重疊但覆蓋范圍不同的。盡管重疊可用于多種理由，例如，如下所述，其增加了庫(kù)的大小。當(dāng)提供重疊時(shí)，所用的重新構(gòu)建方法任選考慮重疊。6.重新構(gòu)建根據(jù)需要對(duì)許多量規(guī)重復(fù)過(guò)程300 (圖3)，測(cè)得的量規(guī)400與靶點(diǎn)100的親合力任選用于重新構(gòu)建相互作用區(qū)域102的空間分布的模型。示例性的方法描述如下。在特定靶分子的示例性(理論的)描繪過(guò)程中，使用了 75，000量規(guī)庫(kù)，預(yù)期約400 個(gè)量規(guī)將與靶點(diǎn)結(jié)合。由于在庫(kù)中三角形的重復(fù)和/或由于在示例性庫(kù)中非全等三角形的覆蓋范圍的重疊，由靶點(diǎn)區(qū)域所限定并與量規(guī)結(jié)合的三角形的實(shí)際數(shù)目較小。在一個(gè)(理論的)例子中，由靶點(diǎn)區(qū)域所限定并與量規(guī)結(jié)合的“實(shí)際”三角形的數(shù)目為100個(gè)不同的三角形?？紤]例如一個(gè)10-點(diǎn)藥效團(tuán)，這樣的藥效團(tuán)可以包括例如10*9*8/6個(gè)三角形，其為120個(gè)三角形。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，不是鑒別所有的三角形，例如，由于兩三角形間的高相似性(在判別能力以下)或由于缺乏結(jié)合(例如，由于空間抵觸)。該10點(diǎn)結(jié)構(gòu)當(dāng)然可以使用少于100%的三角進(jìn)行重新構(gòu)建，特別是缺失的三角形是隨機(jī)缺失時(shí)。例如，50%的三角形是足夠的。然而，實(shí)際的情形更加寬容。典型的藥效團(tuán)可包括20個(gè)點(diǎn)，其中典型地僅需要8 至10個(gè)點(diǎn)以提供較好的結(jié)合。這樣，包括8-10個(gè)正確點(diǎn)的任何藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)均可用作藥物生成的良好起點(diǎn)。還可利用更少的鑒別點(diǎn)，例如如下所述。盡管各種方法可用于重新構(gòu)建該布局，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中使用兩步法。首先，據(jù)測(cè)試結(jié)果估計(jì)“實(shí)際”三角形，任選使用聚類(lèi)運(yùn)算法。然后，使用這些三角形發(fā)現(xiàn)適宜的布局，任選使用基于搜尋運(yùn)算法或聚類(lèi)運(yùn)算法進(jìn)行評(píng)分。在其它實(shí)施中，可使用單一步驟的方法或多步法。6. I三角形的提取
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該過(guò)程的步驟分兩部分，然而，在其它的實(shí)施中， 這一步驟為單一部分或兩個(gè)以上的部分。一部分是確定匹配的三角形測(cè)量。這一部分可能非?，嵥?，例如，由于各量規(guī)包括多重三角形的事實(shí)。然而，量規(guī)間三角形的重復(fù)可以有助于區(qū)分。該過(guò)程另一個(gè)任選的部分是確定所涉及的實(shí)際距離，而非測(cè)量所限定的距離。例如，兩化學(xué)部分間的實(shí)際距離可能是4. 3埃，而結(jié)合三角形測(cè)量的距離是4和5埃。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，從結(jié)合結(jié)果中估計(jì)實(shí)際距離4. 3埃是合適的。任選地，通過(guò)在不同三角形測(cè)量的覆蓋范圍內(nèi)的重疊而提供。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該過(guò)程的兩部分提供于單一化合物過(guò)程，例如使用聚類(lèi)?？蛇x擇地可以使用二步法。任選地，使用估計(jì)值和實(shí)際距離的迭代法，其中測(cè)量結(jié)合用于估計(jì)實(shí)際距離，而實(shí)際距離用于改善先前測(cè)量結(jié)合的估計(jì)值。圖5是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案斷定與靶點(diǎn)相連接的三角形的方法500的流程圖；在502處，為各種三角形限定了空間(由三角形部分所定義)。各這樣的空間具有三維，每一維度代表三角形一邊的長(zhǎng)度。在504處，在區(qū)域空間內(nèi){x，y，Z}進(jìn)行了注釋?zhuān)绻@示包括具有長(zhǎng)度邊(x，y，z} 的三角形類(lèi)型的量規(guī)與靶點(diǎn)結(jié)合。應(yīng)該注意到對(duì)于兩個(gè)不同的骨架，可能難以生成精確匹配的三角形。相反，三角形也許是幾乎匹配的，例如具有稍微不同的邊長(zhǎng)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，使用二進(jìn)制輸入試驗(yàn)結(jié)果，即或者結(jié)合或者不結(jié)合。可選擇地，例如如果觀察到共形的變化(conformal change)或活性和/或結(jié)合的測(cè)量， 那么結(jié)合強(qiáng)度可由連續(xù)的或階梯式的振幅代表，使用命中物注釋。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，如果單一量規(guī)包括多重三角形，應(yīng)在各相關(guān)空間內(nèi)標(biāo)記命中物?；蛘呋蛄硗獾?，如果單一三角形可匹配兩個(gè)不同類(lèi)型的三角形，例如由于在化學(xué)部分親和力間重疊，也在多重空間內(nèi)進(jìn)行標(biāo)記。任選地，標(biāo)記的幅度歸一化為由量規(guī)標(biāo)記的空間的數(shù)目?；蛘呋蛄硗獾兀诟骺臻g內(nèi)提供不同的振幅，響應(yīng)鍵連的先驗(yàn)概率。在506處,命中物注釋由空間伸展函數(shù)(spatial spread function)替代。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，伸展函數(shù)代表三角形以伸展所表示的不同距離形成鍵的概率?；蛘呋蛄硗獾兀?，如果兩個(gè)部分在它們親和力中重疊，該伸展是在各空間之間?？蛇x擇地，該命中物指示最初提供為伸展函數(shù)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該伸展定義為
Ax2 這里ΛΧ是邊長(zhǎng)間的差異，σχ是表示彎曲分子以便形成鍵的困難的特征值。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，σ X是X的函數(shù)，例如οχ = a-Jx。在示例性應(yīng)用中，參數(shù)“a”是 1.414。也許，在空間內(nèi)該伸展函數(shù)是不均勻的，例如，反映鍵的不均勻特征。任選地，至少一些伸展函數(shù)起源于經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)與具有已知模型的靶點(diǎn)在鍵之間具有受控制距離的結(jié)合量規(guī)?；蛘呋蛄硗獾?，這樣的經(jīng)驗(yàn)性測(cè)試用于其它目的，例如，用以確定鍵長(zhǎng)中的柔韌性、化學(xué)部分的多重化學(xué)親合性和/或伸展函數(shù)的對(duì)稱(chēng)性。任選地，靶點(diǎn)也根據(jù)它們的柔韌性分類(lèi)。 任選地，在迭代過(guò)程中，一旦估計(jì)出了模型，就估計(jì)和/或判斷靶點(diǎn)的柔韌性，例如形成表格，并用于校正所用的伸展函數(shù)。然后組合伸展命中物，例如通過(guò)加法，并在結(jié)果中尋找峰值(508)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，基于它們的形狀選擇峰值?；蛘呋蛄硗獾兀谒鼈兺ㄟ^(guò)閾值的幅度選擇峰值。這一閾值可以代表例如需要連接的三角形的數(shù)目，以顯示可能的匹配。對(duì)于所有空間，這一閾值可能相同或者不同。任選地，基于聚類(lèi)統(tǒng)計(jì)學(xué)，例如從早先的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)表中選擇該閾值和/或作出判斷的方法?；蛘呋蛄硗獾兀x擇該閾值以便尋找最小數(shù)目的匹配。 任選地，如果有許多匹配的亞閾值，不同的量規(guī)組用于連接過(guò)程。已指出在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，對(duì)于任何給定的三重結(jié)合點(diǎn)通常有約12個(gè)或者更多個(gè)三角形預(yù)期可以結(jié)合。例如，較短的邊和較長(zhǎng)的邊預(yù)期與具有它們間中間距離的一對(duì)結(jié)合區(qū)相結(jié)合。此外，各三角形類(lèi)型可以出現(xiàn)多次，例如，在一些組中出現(xiàn)三次。在一些組中，三角形空間內(nèi)的各(或一些) 三角形點(diǎn)由24個(gè)三角形-8個(gè)三角形樣式所覆蓋，這些樣式在不同的組合中有較長(zhǎng)和較短邊，如果各三角形提供三次，那么出現(xiàn)3次。其它的重疊可由不明確的部分提供。任選地，通過(guò)分析空間和量規(guī)間的相關(guān)，還可尋找一些四-點(diǎn)幾何匹配(或更高的)。6. 2布局構(gòu)型重新構(gòu)建圖6A是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施方案，從圖5的方法的結(jié)果中確定結(jié)合區(qū)空間布局的方法600的流程圖。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該方法包括構(gòu)建所有的根據(jù)已鑒別的三角形可以構(gòu)建的構(gòu)型(例如，三維形狀)并使用評(píng)分法排列構(gòu)型，最終選擇最高分的構(gòu)型。在602處，可以從圖5中所發(fā)現(xiàn)的三角形中構(gòu)建構(gòu)建所有可能的構(gòu)型?？蛇x擇地， 構(gòu)建所有可能構(gòu)型的計(jì)算機(jī)模型，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，特別地(ad hoc)生成所述構(gòu)型。例如，連同如下所述的評(píng)分法，只有當(dāng)其可能具有有用的分?jǐn)?shù)時(shí)，可以構(gòu)造該構(gòu)型， 或推進(jìn)其構(gòu)造。例如，一旦構(gòu)型方案的分?jǐn)?shù)低于迄今所發(fā)現(xiàn)的最高分，那么忽略那些較低的方案。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，構(gòu)造法為逐漸地組建結(jié)構(gòu)。例如，只有當(dāng)邊長(zhǎng)和/ 或部分與結(jié)構(gòu)上部分對(duì)的邊長(zhǎng)匹配時(shí)，才給存在的構(gòu)型增加一三角形。為了兩邊的匹配可以限定大小差異的閾值。或者或另外地，可以限定化學(xué)部分間匹配的閾值。任選地，化學(xué)部分要求在匹配邊的末端匹配或具有重疊的化學(xué)行為。這樣的閾值應(yīng)取決于部分的長(zhǎng)度和/ 或種類(lèi)和/或量規(guī)和/或靶點(diǎn)的其它性質(zhì)。已指出使用不同于第二量規(guī)的結(jié)合法可將第一量規(guī)結(jié)合于特定的結(jié)合區(qū)，只要該結(jié)合區(qū)支持兩種結(jié)合法。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，構(gòu)型的構(gòu)建是從一列可用的(鍵)三角形中相繼選擇三角形，直到所有的三角形至少使用一次。使用過(guò)的三角形可以留在列中以重復(fù)使用。 可選擇地，可使用模型組建該構(gòu)型，根據(jù)亞組成和最終的三角形而構(gòu)建各模型。在604處,給各構(gòu)型計(jì)算分?jǐn)?shù)。這一分?jǐn)?shù)任選是試探值(heuristic value),該值顯示源自于靶點(diǎn)構(gòu)型的測(cè)試結(jié)果的合理性。可以使用各種評(píng)分方法。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，評(píng)分方法基于構(gòu)型中三角形特定的連接和/或三角形自身處于正確的第一位置的概率。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分?jǐn)?shù)是對(duì)各共用的三角形邊進(jìn)行評(píng)分的產(chǎn)物。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，兩個(gè)三角形共用的三角形邊的分?jǐn)?shù)是兩個(gè)三角形雙方結(jié)合于同一對(duì)結(jié)合區(qū)的估計(jì)概率。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分?jǐn)?shù)是上述伸展函數(shù)對(duì)于X、y和 Z軸的產(chǎn)物?；蛘呋蛄硗獾兀墒褂闷渌^簡(jiǎn)單的評(píng)分法，例如僅基于邊大小差異的評(píng)分法。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該分?jǐn)?shù)不取決于三角形的缺乏。例如，如果生成的構(gòu)型包括沒(méi)有適當(dāng)?shù)牧恳?guī)匹配的三點(diǎn)構(gòu)型，不認(rèn)為該構(gòu)型不正確，也不減少分?jǐn)?shù)?？蛇x擇地，可能響應(yīng)在構(gòu)型中發(fā)現(xiàn)的或在任何匹配量規(guī)上未發(fā)現(xiàn)的三角形的存在而減少該分?jǐn)?shù)， 例如，基于它們的計(jì)數(shù)。或者或另外地，可基于直觀推斷例如描述典型的布局的規(guī)則而排除一些構(gòu)型。或者或另外地，先前的信息用于排除一些構(gòu)型，例如局部模型或與靶點(diǎn)結(jié)合良好的分子知識(shí)。在606處，具有最高分?jǐn)?shù)的結(jié)構(gòu)被選為靶點(diǎn)結(jié)合區(qū)的圖譜布局。正如所指出的那樣，602-606可能作為反復(fù)的搜尋和構(gòu)建方法而進(jìn)行，例如使用特別組建的結(jié)構(gòu)隨著搜尋的進(jìn)行并顯示了高于閾值分?jǐn)?shù)的結(jié)構(gòu)(及其從屬)。本領(lǐng)域已知許多適宜的搜索法，例如，本領(lǐng)域的圖搜索和本領(lǐng)域的博奕樹(shù)搜索(例如，對(duì)于象棋程序)。6. 3重新構(gòu)建的變化在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，一個(gè)靶點(diǎn)可能有若干個(gè)活性區(qū)域。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該重新構(gòu)建允許重新創(chuàng)建不相交的構(gòu)型結(jié)構(gòu)，各不相交的部分代表一個(gè)靶點(diǎn)區(qū)域圖譜。任選地，即使對(duì)于單一有效區(qū)域也需要這樣的重新構(gòu)建，如果與不相交的部分相互連接的足夠多的三角形(例如，量規(guī)部分)無(wú)法相連(因?yàn)楦鞣N原因)和/或無(wú)法應(yīng)用于量規(guī)組，這樣連續(xù)的結(jié)構(gòu)無(wú)法從所匹配的三角形中重新構(gòu)建。任選地，上述重新構(gòu)建允許三角形在重新構(gòu)建的構(gòu)型中僅出現(xiàn)一次。即使三角形在實(shí)際構(gòu)型中實(shí)際上出現(xiàn)兩次(或更多)，那么冗余的相似三角形通常仍將能重新構(gòu)建該結(jié)構(gòu)?；蛘呋蛄硗獾兀试S三角形出現(xiàn)不止一次，然而，這可能影響評(píng)分，例如減少分?jǐn)?shù)?？蛇x擇地，使用如下所述的迭代試驗(yàn)方法以阻擋部分靶點(diǎn)(例如，以適當(dāng)?shù)目贵w或者小分子藥物)并觀察是否該三角形仍匹配。任選地，允許用戶干預(yù)，例如，以觀察最終結(jié)構(gòu)或若干候選結(jié)構(gòu)。例如，如果無(wú)法進(jìn)行測(cè)定，就需要人們基于例如人經(jīng)驗(yàn)和判斷和/或關(guān)于各種類(lèi)型的靶點(diǎn)的附加信息在各選項(xiàng)中選擇、推動(dòng)某些匹配和/或構(gòu)型部分和或根據(jù)考慮除去某些可能性。應(yīng)注意聚類(lèi)和/或形狀重新構(gòu)建方法的一個(gè)可能的輸出是交互過(guò)程和/或進(jìn)一步藥物開(kāi)發(fā)的輸入。例如，應(yīng)用上述方法可以表明哪里缺乏形成完整結(jié)果的更精確的資料和 /或在可能的解決方案中哪里是模糊的。應(yīng)注意由于單一應(yīng)用三角形，所得結(jié)構(gòu)可能具有鏡像(例如，對(duì)稱(chēng)的)模糊。任選地，通過(guò)使用至少一個(gè)4-或更高的-點(diǎn)數(shù)測(cè)量解決了這一模糊，任選地僅在一個(gè)可能的結(jié)合中構(gòu)造或選擇?；蛘呋蛄硗獾?，空間抵觸的影響用于區(qū)別兩個(gè)可能性?；蛘呋蛄硗獾?，在先信息用于區(qū)別它們。6. 4可替換的重新構(gòu)建方法圖6B是流程圖620的可選擇的構(gòu)建方法，根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案對(duì)于形狀的重新構(gòu)建使用聚類(lèi)。在622處，從所發(fā)現(xiàn)的三角形組中選擇三角形，發(fā)現(xiàn)其在圖5的測(cè)驗(yàn)和群集中結(jié)合。這一三角形用作構(gòu)造結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。在624處，從剩余的所發(fā)現(xiàn)的三角形中選擇一對(duì)三角形，以便該兩個(gè)三角形彼此共用一條邊，同時(shí)每一三角形也共用部分該結(jié)構(gòu)的一條邊(例如，該結(jié)構(gòu)的兩條邊可能是或不是相同的三角形邊，取決于例如實(shí)際操作)。當(dāng)將該三角形對(duì)加至該結(jié)構(gòu)時(shí)，該結(jié)構(gòu)增長(zhǎng)一個(gè)空間點(diǎn)。重復(fù)624(626)直到無(wú)法加入三角形對(duì)。這就完成了一個(gè)潛在的結(jié)構(gòu)。在624處經(jīng)常有若干可能的選擇，例如，選擇三角形對(duì)和/或判斷將它們?cè)黾拥胶翁?。?28處，通過(guò)624和626的三角形對(duì)及其位置的各可能選擇而完成可能的結(jié)構(gòu)樹(shù)。這一過(guò)程可能為演繹的方法，例如，通過(guò)每次進(jìn)行多重線索推導(dǎo)出可使用的多重三角形對(duì)和/ 或可附加在不同位置的這樣的對(duì)。在630處，通過(guò)選擇所有可能的三角形作為基礎(chǔ)依次(或平行)重復(fù)622-628?？蛇x擇地，可以使用從三角形產(chǎn)生所有可能的結(jié)構(gòu)的其它方法。任選地，使用刪除法，例如，如果一種結(jié)構(gòu)顯然不適合或無(wú)法利用大百分?jǐn)?shù)的三角形(例如，30^^50^^70%或者任何較小的、中間的或更高的值)，除去該結(jié)構(gòu)。通常，允許忽略的三角形數(shù)目越大，其將越易于提供結(jié)構(gòu)(例如，即使低于噪聲情況)。然而，該結(jié)構(gòu)將由試驗(yàn)結(jié)果限制并較不可靠。在632處，在所生成的潛在結(jié)構(gòu)中尋找所有的亞結(jié)構(gòu)。任選地，只尋找一些亞結(jié)構(gòu)，例如，只尋找最大的或一定大小以上的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所應(yīng)用的方法是用于尋找最可能結(jié)構(gòu)的最大似然算法。在634處，聚類(lèi)這些亞結(jié)構(gòu)，各點(diǎn)代表一種結(jié)構(gòu)，在其中尋找亞結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，限定聚類(lèi)空間的每一三角形類(lèi)型(例如，三角形上部分的類(lèi)型)且該空間由三角形的各邊跨越該空間。這樣，例如，在空間內(nèi)標(biāo)記20點(diǎn)結(jié)構(gòu)的一個(gè)10點(diǎn)亞結(jié)構(gòu)，該空間包括相同數(shù)目的部分類(lèi)型作為亞結(jié)構(gòu)，該空間內(nèi)的區(qū)域由各點(diǎn)的三個(gè)Cartesian 區(qū)確定(例如，對(duì)于10點(diǎn)亞結(jié)構(gòu)有30量綱)。各種取向任選通過(guò)選擇一定三角形處理， 該三角形將為有方向性的基本上三角形。或者或另外地，以旋轉(zhuǎn)對(duì)稱(chēng)的方式(或這樣的分析)使用結(jié)構(gòu)標(biāo)記該空間以便可比較不同取向的結(jié)果。示例性的算法描述于R. Nussinov, H.J. ffolfson, " Efficient Detection of Three Dimensional Structural Motifs in Biological Macromolecules by Computer Vision Techniques " , PNAS, volume 88, pp. 10495-10499, December 1991，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。在636處，選擇最佳的亞結(jié)構(gòu)。假定，如果亞結(jié)構(gòu)足夠共有且足夠大，那么其是正確有用的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，應(yīng)用閾值處理以?xún)H選擇結(jié)構(gòu)和群集超過(guò)最小尺寸的那些亞結(jié)構(gòu)。也可使用其它選擇法，例如評(píng)分、例如基于相配的三角形對(duì)的積累分值 (這一相配可以是構(gòu)建期間的閾值，例如使用預(yù)置閾值)。可選擇地，使用尋找大的共有亞結(jié)構(gòu)的其它方法。應(yīng)注意，盡管聚類(lèi)分析方法可能產(chǎn)生沒(méi)有使用全部三角形且不完整的結(jié)構(gòu)，藥物團(tuán)的完整圖譜對(duì)本發(fā)明的許多實(shí)施方案例如對(duì)于生成和尋找先導(dǎo)物并非是不可缺少的。7.分析7. I 概述上述測(cè)量和重新構(gòu)建靶點(diǎn)區(qū)域的過(guò)程可用于提供大量的信息。該信息的質(zhì)量和類(lèi)型可能不同。下面是可用于分類(lèi)這樣的信息的參數(shù)示例性類(lèi)型。(a)完整性。該信息可能是完整的或是不完整的，例如，完整的靶點(diǎn)區(qū)域模型或僅部分區(qū)域的模型。
(b)實(shí)際的或者統(tǒng)計(jì)的。實(shí)際信息的例子是精確的模型。統(tǒng)計(jì)信息的例子是一組可能模型的一組相對(duì)的概率。(C)獨(dú)立性。信息可獨(dú)立于其它信息，例如是精確的模型，或者其可以是依賴(lài)性的， 例如其精確值取決于附加信息的參數(shù)模型。此外，使用上述方法取得的信息可用作不同過(guò)程的部分信息。(d)證實(shí)。該信息可由其它信息支持或其可立足于自身甚至與其它信息相抵觸。(e)肯定性。該信息可以是肯定的，在于它顯示了存在何物是合適的，或者是否定的，在于它主要用于除去某些可能性。雖然所儲(chǔ)存的信息可能是關(guān)于結(jié)合區(qū)的，有時(shí)，該信息也關(guān)于非結(jié)合區(qū)的靶點(diǎn)的幾何結(jié)構(gòu)。如下所述，例如幾何結(jié)構(gòu)將會(huì)影響藥物先導(dǎo)物的有用性。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該分析用于獲得關(guān)于量規(guī)自身的信息，例如，它們的相對(duì)結(jié)合親和力和/或它們的化學(xué)行為(例如，PH依賴(lài)性)。這樣的信息可能是一般性的， 或可能是關(guān)于目標(biāo)組，例如因蛋白族的不同而不同，在同一族內(nèi)相同。人們可以理解，這樣廣泛改變的信息可經(jīng)許多分析方法和許多應(yīng)用所檢驗(yàn)，其中一些方法和應(yīng)用描述如下。特別地，一些示例性分析方法的目的是儲(chǔ)存關(guān)于靶點(diǎn)區(qū)域的進(jìn)一步信息并用于誤差檢測(cè)和分析，一些示例性應(yīng)用被整合為藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的一部分。有時(shí)，將分析結(jié)果整合到重新構(gòu)建中作為幾何的和/或化學(xué)的信息?；蛘呋蛄硗獾?，該信息與重新構(gòu)建和/或靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián)，例如以類(lèi)似于用作藥物先導(dǎo)物的方式。這一方式通常取決于用以存儲(chǔ)信息的數(shù)據(jù)庫(kù)的類(lèi)型。7. 2重新構(gòu)建的檢驗(yàn)在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，確定了錯(cuò)誤的尺寸和/或布局的類(lèi)型。在一個(gè)例子中，分析重新構(gòu)建的布局以產(chǎn)生所用量規(guī)組的理論結(jié)合值。這些理論結(jié)合值和實(shí)際結(jié)合值之間的差異可用以顯示不精確的部分布局和/或顯示布局和/或重新構(gòu)建過(guò)程總體的錯(cuò)誤程度。或者或另外地，應(yīng)用物理驗(yàn)證，例如通過(guò)應(yīng)用附加測(cè)試方法和/或測(cè)試庫(kù)以在可選擇物間選擇或用于檢驗(yàn)。7. 3結(jié)合強(qiáng)度在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分析所生成的布局以估計(jì)靶點(diǎn)區(qū)域中結(jié)合點(diǎn)的相對(duì)結(jié)合強(qiáng)度。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，塑造重新構(gòu)建的布局模型并計(jì)算量規(guī)組的理論結(jié)合值。實(shí)際結(jié)合值的變化可以由靶點(diǎn)區(qū)域親和力的減少或增加而引起。這樣的判斷在本質(zhì)上通常是統(tǒng)計(jì)學(xué)的，因?yàn)橛性S多變量影響結(jié)合率。然而，可以預(yù)期如果鍵的長(zhǎng)度和類(lèi)型已知且可以確定量規(guī)在靶點(diǎn)區(qū)域中的精確位置(例如，及其作用結(jié)果)，那么至少可提供結(jié)合強(qiáng)度的統(tǒng)計(jì)分析。任選地，通過(guò)分析性能已知的分子或通過(guò)比較不同但相似的量規(guī)-三角形的結(jié)合而提供基線。7. 4鍵間的相互作用在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該分析用于確定不同結(jié)合點(diǎn)間的相互作用。例如， 這樣的分析可比較一個(gè)結(jié)合點(diǎn)對(duì)一些量規(guī)結(jié)合的貢獻(xiàn)，與預(yù)期的(例如，基于能量和其它算法)和/或與該結(jié)合點(diǎn)對(duì)另一不同的量規(guī)結(jié)合的表觀貢獻(xiàn)相比。這可顯示，例如，結(jié)合于一個(gè)相互作用區(qū)對(duì)相鄰相互作用區(qū)的親和力的影響。任選地，在靶點(diǎn)內(nèi)使用電荷分配模型估計(jì)和/或塑造這樣的相互作用的模型。7. 5幾何分析為了某些目的并具有一定程度的準(zhǔn)確度，所確定的布局可以被認(rèn)為是靶點(diǎn)區(qū)域的模型。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分析靶點(diǎn)區(qū)域的幾何結(jié)構(gòu)。通過(guò)測(cè)定沒(méi)有結(jié)合或以較低親和力結(jié)合(在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，如果結(jié)合的幾何結(jié)構(gòu)相似，認(rèn)為該較低親和力歸因于空間抵觸)的量規(guī)以提供附加信息。這可輔助進(jìn)一步限定靶點(diǎn)區(qū)域的幾何結(jié)構(gòu)。 應(yīng)注意，可由布局的幾何結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)一些空間的抵觸。任何沒(méi)有其它明顯理由并且本該與所確定的幾何結(jié)構(gòu)相匹配的失敗的結(jié)合，可認(rèn)為是由于沒(méi)有限定重要結(jié)合點(diǎn)的預(yù)定問(wèn)題所引起的。下面進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，幾何分析用于確定區(qū)域104(例如，圖4B中所示的箭頭440)入口的大小。洞口處的小孔和/或確定的部分可以排除某些藥物大小和/或類(lèi)型的可能性。或者或另外地，幾何分析用于靶點(diǎn)的分類(lèi)，例如，基于可作用的底物的大小。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)靶點(diǎn)區(qū)域104中部分的化學(xué)分析支持幾何分析(例如，對(duì)于底物的測(cè)定)。幾何結(jié)構(gòu)的測(cè)定可用于判斷使用怎樣的小分子和/或量規(guī)的標(biāo)記法(例如，如果入口小，不使用大的熒光標(biāo)識(shí)物)。應(yīng)該理解為有時(shí)更易于重新構(gòu)建靶點(diǎn)區(qū)域的幾何結(jié)構(gòu)，而非其化學(xué)結(jié)合模式，反之亦然。7. 6空間抵觸的測(cè)定在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，空間抵觸是在分析處理中檢測(cè)的和/或用于提供關(guān)于靶點(diǎn)的其它幾何的和/或化學(xué)的信息。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，在結(jié)合過(guò)程中通過(guò)比較不同量規(guī)與同樣三角形的親合力而測(cè)定空間抵觸。這一比較任選考慮了一個(gè)或多個(gè)入孔大小、量規(guī)的化學(xué)行為、結(jié)合幾何結(jié)構(gòu)和/或其它結(jié)合區(qū)的匹配程度。例如，當(dāng)量規(guī)和靶分子鄰近或者潛在的重疊減少結(jié)合親合力時(shí)導(dǎo)致空間抵觸。如已知的量規(guī)形狀和，在本發(fā)明一些實(shí)施方案中相對(duì)剛性的，空間抵觸可能預(yù)期由量規(guī)和/或骨架自身非_參與的部分所引起。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，空間抵觸用于生成接近靶點(diǎn)的與量規(guī)原子抵觸的區(qū)域的圖譜，這樣可能顯示靶點(diǎn)被占領(lǐng)(例如，被原子、電子場(chǎng))的部分，其表面上不引起顯著程度的與任何量規(guī)的結(jié)合相互作用。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該圖譜用于提供關(guān)于靶點(diǎn)100活性區(qū)域的形狀的進(jìn)一步信息?；蛘呋蛄硗獾兀搱D譜用于幫助藥物研制，例如可濾除具有同樣的空間抵觸的潛在藥物。任選地，可僅通過(guò)匹配本應(yīng)該當(dāng)卻沒(méi)有良好結(jié)合的藥物幾何結(jié)構(gòu)與量規(guī)幾何結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)一定水平的過(guò)濾。幾何的和/或化學(xué)的親合性分析也可用于確定靶點(diǎn)的天然底物的形狀，例如，如果沒(méi)有清楚地認(rèn)識(shí)和/或確定底物的哪一部分被區(qū)域104嚙合。7. 7控制區(qū)域的鑒別在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，分析結(jié)合結(jié)果和/或重新構(gòu)建以檢測(cè)靶點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)控制區(qū)域。一般地，控制區(qū)域不與靶點(diǎn)的“主要”底物結(jié)合，相反與個(gè)別的激素或其它調(diào)節(jié)物分子結(jié)合。這一次級(jí)結(jié)合典型地影響靶點(diǎn)區(qū)域的結(jié)合行為。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)它們的大小和它們與主要的靶點(diǎn)區(qū)域布局重新構(gòu)建的不相交而鑒別控制區(qū)域?；蛘呋蛄硗獾?，通過(guò)與量規(guī)對(duì)(或在各種分子存在下，任選之前或在檢測(cè)控制區(qū)域存在之后)的試驗(yàn)結(jié)合以檢測(cè)量規(guī)內(nèi)結(jié)合依賴(lài)性而鑒別控制區(qū)域?；蛘呋蛄硗獾?，通過(guò)重新構(gòu)建的布局形狀鑒別控制區(qū)。或者或另外地，通過(guò)在重新構(gòu)建中不需要的和/或不合適的剩余的量規(guī)結(jié)合檢測(cè)控制區(qū)域的存在。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，取決于與控制區(qū)域的結(jié)合是合適的或是不合適的，控制區(qū)域的不同鑒別可用作篩選潛在的藥物先導(dǎo)物。7. 8其他的圖譜分析根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，靶點(diǎn)的圖譜或模型可經(jīng)分析以獲得其它信息。例如，如上所指出的，控制區(qū)域或活性區(qū)域的結(jié)合點(diǎn)的距離可影響所開(kāi)發(fā)的藥物類(lèi)型。例如， 結(jié)合于控制區(qū)域的藥物可能對(duì)靶點(diǎn)具有增強(qiáng)的影響，例如激動(dòng)作用。結(jié)合于控制區(qū)域或活性區(qū)域附近或活性區(qū)域內(nèi)部的分子，可以導(dǎo)致靶點(diǎn)對(duì)信號(hào)較不敏感和/或無(wú)反應(yīng)例如拮抗劑作用。這樣，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，靶點(diǎn)上結(jié)合區(qū)域的位置用于幫助確定所研發(fā)的藥物預(yù)期具有何種療效。在另一個(gè)例子中，靶點(diǎn)外的結(jié)合區(qū)域可用于增強(qiáng)藥物設(shè)計(jì)。所構(gòu)建的(或發(fā)現(xiàn)的) 藥物可包括結(jié)合于靶點(diǎn)區(qū)域內(nèi)的部分和結(jié)合于靶點(diǎn)區(qū)域外的部分。雖然結(jié)合于靶點(diǎn)區(qū)的分子可提供所需的療效，但結(jié)合區(qū)域的組合提供了大于各區(qū)域分別提供的結(jié)合強(qiáng)度。或者或另外地，與兩個(gè)分離區(qū)域結(jié)合的分子可以導(dǎo)致靶分子構(gòu)象的改變或阻止這樣的改變。8.在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用8. I 概述藥物發(fā)現(xiàn)是發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物的長(zhǎng)期昂貴的過(guò)程。該過(guò)程起始于鑒別被藥物影響的靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)潛在的影響該靶點(diǎn)的藥物，然后確定是否任何的潛在藥物是安全且可依賴(lài)的。通常，如果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)適宜的藥物，就需使用各種方法修飾藥物候選物以使其更加合適。 藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程困難的一個(gè)原因是難以知曉何種分子將影響靶點(diǎn)。如下所述，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于至少部分地降低這一難度。藥物發(fā)現(xiàn)困難的另一原因是潛在藥物的許多未預(yù)料的副作用，致使它們不適宜和/或不可預(yù)期。同樣，如下所述，本發(fā)明的一些方法可用于至少部分地降低這一難度。典型地，藥物發(fā)現(xiàn)方法致力于解決兩個(gè)問(wèn)題。一是有無(wú)/何種藥物分子強(qiáng)烈地結(jié)合并影響靶分子。二是如何確保這些藥物分子具有合適的ADMET特性(ADMET表示吸收、分布、代謝、排泄、毒性)從而在臨床試驗(yàn)中獲得成功。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，此處描述的方法、材料和/或裝置用于選擇、設(shè)計(jì)和/或瞄向潛在的藥物分子，這些藥物分子具有已知的或被認(rèn)為可改善ADMET特性的化學(xué)特性。Lipinski規(guī)則是一個(gè)例子。應(yīng)理解為通過(guò)知曉分子的哪些部分與結(jié)合相關(guān)以及哪些不相關(guān)(假定，例如通過(guò)比較分子與靶點(diǎn)模型)， 人們可方便地修飾(或預(yù)先計(jì)劃)潛在的藥物先導(dǎo)化合物以緊密地結(jié)合和/或達(dá)到任何較好明確的性質(zhì)。一般地，上述方法以及尤其是靶點(diǎn)的各種模型可用于選擇構(gòu)建圖譜的分子或研究方法并可排除無(wú)用的分子或方法。上述測(cè)量過(guò)程的應(yīng)用還可如下描述，例如使用其它描繪步驟以校正理論。如所期望的，藥物發(fā)現(xiàn)的不同方法(已有的或新的)可通過(guò)使用本發(fā)明的示例性實(shí)施方案受到不同的影響。應(yīng)理解為，本發(fā)明的各種實(shí)施方案應(yīng)以自動(dòng)的方式執(zhí)行。然而，由于考慮到昂貴的成本，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該應(yīng)用為半自動(dòng)的，例如使用改變發(fā)現(xiàn)過(guò)程的方法，例如通過(guò)添加過(guò)濾步驟或候選物生成步驟，同時(shí)仍允許人的判斷，例如，判斷是否達(dá)到了某些歸納的模糊標(biāo)準(zhǔn)。在一些例子中，使用人的智慧控制整個(gè)過(guò)程的各種步驟，例如，人工進(jìn)行描繪和/或排除先導(dǎo)物。改變閾值和重復(fù)進(jìn)行的步驟是留給人進(jìn)行判斷的例子。8. 2藥物的生成一個(gè)相對(duì)新的藥物發(fā)現(xiàn)類(lèi)型實(shí)際上是藥物生成，設(shè)計(jì)具有合適的功能的新分子。 在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，上述靶點(diǎn)的化學(xué)的和/或幾何圖譜用于輔助此過(guò)程。例如可通過(guò)顯示藥物的活性部分必需具有的形狀(或限制可能形狀的范圍)而輔助合成。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，藥物合成包括從庫(kù)中取出量規(guī)并進(jìn)行修飾，例如替換部分，以便它們更好的匹配靶點(diǎn)。有時(shí)，替換部分具有相同的親和力但不同的連接強(qiáng)度，例如選擇NH2或OH作為氫鍵供體，并選擇疏水部分的最佳尺寸。應(yīng)理解為基于強(qiáng)度的化學(xué)部分分類(lèi)還可用于庫(kù)的構(gòu)建，例如，提供氫鍵供體的多重強(qiáng)度或多重尺寸或疏水部分。一個(gè)可能的應(yīng)用是獲得部分間結(jié)合強(qiáng)度的較好均一性。另一個(gè)是提供具有較高精確性的庫(kù)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，用于藥物合成的骨架和/或分子部分作為靶點(diǎn)描繪過(guò)程的結(jié)果而構(gòu)建。例如，通過(guò)分析靶點(diǎn)的幾何結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了跨越(與附著部分一起)大部分靶點(diǎn)空間的一組骨架。該特定的骨架可以由例如亞骨架構(gòu)建或從化學(xué)庫(kù)中選擇，例如使用與下面描述的尋找?guī)熘械牧恳?guī)相似的方法。例如基于在一族靶點(diǎn)或在一列普通的靶點(diǎn)中化學(xué)部分怎樣群集的統(tǒng)計(jì)分析，可選擇化學(xué)部分組或化學(xué)部分群集組。任選地，在描繪許多靶點(diǎn)的過(guò)程中收集統(tǒng)計(jì)信息。任選地，所選靶點(diǎn)是預(yù)期的其它靶點(diǎn)的例示。當(dāng)然應(yīng)預(yù)期到，使用這樣的合成方法有時(shí)無(wú)法產(chǎn)生最佳的藥物，但所合成的藥物可能是藥物優(yōu)化的良好起點(diǎn)。8. 3先導(dǎo)物的生成通常先導(dǎo)物的生成較藥物合成更簡(jiǎn)單，其中生成了并不期望是合適的藥物的先導(dǎo)物，然后使用本領(lǐng)域已知的方法提高和修飾。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，為了合成為藥物先導(dǎo)物，使用圖譜描述潛在的分子。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，圖譜用作一組限制條件并進(jìn)行搜尋以發(fā)現(xiàn)符合限制條件的分子。其它的限制條件可以是，例如已知的合成方法、 用作起點(diǎn)的基本上分子。可使用的示例性軟件為MSI (USA)銷(xiāo)售的LUDI。LUDI系統(tǒng)通過(guò)將基本上的化學(xué)組分連接在一起而進(jìn)行操作，從而獲得所需的藥效團(tuán)-匹配或其它分子。然后可以合成潛在的分子并開(kāi)發(fā)成藥物，如本領(lǐng)域已知的。在一個(gè)可選擇的方法中，潛在的藥物分子可通過(guò)將量規(guī)庫(kù)的分子或其它具有適宜的化學(xué)部分或結(jié)構(gòu)的分子連接在一起而構(gòu)建，使所得分子比單一量規(guī)具有更高的親和力。 然后優(yōu)化這一分子，例如除去不必要的化學(xué)部分和/或添加化學(xué)部分以提供各種所需的性質(zhì)。任選地，使用骨架附著量規(guī)，而非相互間直接相連。任選地，分析連接怎樣的量規(guī)(例如，使用群集)，可以獲得連接的片斷的所需大小和/或化學(xué)性質(zhì)的較好估計(jì)。例如，連接在一起的兩量規(guī)的選擇可基于附加的(或其它量規(guī))實(shí)際結(jié)合例如，2、4、5、6或更多的量規(guī)。 對(duì)于結(jié)合的每一組這樣的量規(guī)，選擇用于連接的最佳量規(guī)或其它分子。或者或另外地，特異性較高的量規(guī)用于確定量規(guī)的幾種可能三角形測(cè)量中的哪種實(shí)際地連接。通過(guò)例如從存在的量規(guī)除去化學(xué)部分(或使用本領(lǐng)域已知的任何方法產(chǎn)生這樣的量規(guī))可以生成這樣的特異性較高的量規(guī)。這樣的特異性較高的量規(guī)還可用于本發(fā)明的其它實(shí)施方案，例如以改善群集統(tǒng)計(jì)。但是通常，由于這樣量規(guī)的數(shù)目可能相對(duì)較大，當(dāng)有限制可能的量規(guī)范圍的方法時(shí)可以使用這些量規(guī)。可選擇地，創(chuàng)建大量的更加特定的量規(guī)例如具有1、2、3或4個(gè)三角形的量規(guī)，以用作量規(guī)庫(kù)或量規(guī)庫(kù)的一部分。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的知識(shí)用于正確地定位連接物和/或選擇不與靶點(diǎn)空間抵觸的合適的連接物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇量規(guī)用于連接而非實(shí)際構(gòu)建模型。相反，選擇實(shí)際結(jié)合量規(guī)并連接于一起?？蛇x擇地，該模型用于判斷連接哪些量規(guī)以及怎樣連接。這一模型還可用于其它的先導(dǎo)物-連接方案，例如如背景技術(shù)中所描述的，以引導(dǎo)選擇連接哪些片段、提供怎樣的連接長(zhǎng)度、在哪里附著和/或附著于什么方向。任選地，從量規(guī)逐步構(gòu)建先導(dǎo)物，并測(cè)試每一步以觀察是否實(shí)現(xiàn)了預(yù)期的行為?；蛘呋蛄硗獾兀媸褂么颂幪峁┑哪Ｐ?，而使用不同類(lèi)型的模型，例如與量規(guī)結(jié)合的靶點(diǎn)模型，例如使用X-射線結(jié)晶圖譜法和/或NMR所產(chǎn)生。例如，每一次使用許多量規(guī)均可生成一次的這一模型可用于判斷當(dāng)從量規(guī)創(chuàng)建先導(dǎo)物時(shí)提供怎樣的連接距離和類(lèi)型?；蛘呋蛄硗獾兀稍O(shè)計(jì)并構(gòu)建在結(jié)晶模型所顯示的一些或全部結(jié)合區(qū)域中具有結(jié)合點(diǎn)的新分子，例如對(duì)于兩個(gè)、三個(gè)或更多的量規(guī)。一般地，這一類(lèi)型的方法假定一旦知曉結(jié)合靶點(diǎn)-量規(guī)對(duì)的構(gòu)型，就無(wú)需精確的模型，因?yàn)榭商峁?shí)際的順應(yīng)信息?；蛘呋蛄硗獾兀绱颂幩赋龅?，可由鍵靶點(diǎn)組成測(cè)量。8. 4先導(dǎo)物的描述在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，圖譜用于描述一種或多種分子特性，這些分子預(yù)期作用于靶點(diǎn)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，考慮一種或多種生成的特性(a)相互作用區(qū)布局的幾何結(jié)構(gòu)；
(b)相互作用區(qū)的親和力；
(C)活性區(qū)域入口的大小；
(d)潛在控制區(qū)域的鑒別；
(e)合成能力；以及
(f)伸延性，例如可附著的其它部分的伸延性。典型地，分子需要至少五或六個(gè)鍵以在靶點(diǎn)中形成足夠強(qiáng)的停留，從而在納摩爾濃度影響靶點(diǎn)。精確的數(shù)目取決于例如相互作用區(qū)的親和力。單一靶點(diǎn)通常將提供大量可能的特性。這些特性可能與庫(kù)不相匹配，例如使用本領(lǐng)域已知的方法。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，使用匹配于特定搜尋軟件和/或庫(kù)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的模式以生成這些特性。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，提供了通過(guò)藥效團(tuán)的搜尋，例如MDL的 ISIS庫(kù)中已知的方法(當(dāng)搜尋3D庫(kù)時(shí))。8. 5先導(dǎo)物的搜尋在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，圖譜用于在已知分子庫(kù)中搜尋可能的匹配?？赡艿兀谝阎奶摂M掃描技術(shù)中，圖譜用于代替靶點(diǎn)分析模型。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，預(yù)處理庫(kù)以便以用于測(cè)量靶點(diǎn)的布局模型和/或量規(guī)的化學(xué)部分和幾何結(jié)構(gòu)描述庫(kù)中分子?；蛘呋蛄硗獾?，預(yù)處理現(xiàn)有庫(kù)獲得關(guān)于其內(nèi)容的量規(guī)相容性描述，例如，基于測(cè)量量規(guī)每一分子被定義為參變的模型。應(yīng)指出，這一描述可能不是一-對(duì)-一的描繪，例如，由于化學(xué)部分化學(xué)行為間的重疊，同一分子可使用兩組不同的化學(xué)部分進(jìn)行描述。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，基于它們?cè)谒栉恢冒ɑ蚰軌虬ǖ拇罅炕瘜W(xué)部分而鑒別潛在的先導(dǎo)物，如圖譜所示。在一個(gè)例子中，對(duì)3點(diǎn)或更高的(例如，4、5、6、7或更多)匹配進(jìn)行這一搜尋。在另一個(gè)例子中，測(cè)驗(yàn)庫(kù)中各分子在所需位點(diǎn)所包括的化學(xué)部分的數(shù)目和附著點(diǎn)附著缺少的化學(xué)部分的可行性。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，一個(gè)接一個(gè)的添加缺少的化學(xué)部分直至創(chuàng)建了適宜的藥物先導(dǎo)物(例如，足夠強(qiáng)的結(jié)合)。示例性的搜尋是通過(guò)MDL的ISIS庫(kù)進(jìn)行的。搜尋的可能類(lèi)型包括仔細(xì)檢查所搜尋庫(kù)中所有可用的3D結(jié)構(gòu)、將它們分為藥效團(tuán)點(diǎn)的組和/或亞組并尋找該搜尋所限定的容許范圍內(nèi)的合適物。8. 6先導(dǎo)物的排除在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，上述方法的結(jié)果用于排除表現(xiàn)不適宜的先導(dǎo)物。 在一個(gè)例子中，如果上面模型暗示缺少結(jié)合和/或有空間抵觸，那么排除該先導(dǎo)物(或先導(dǎo)物族)。在另一個(gè)例子中，假定如果先導(dǎo)物是合適的，先導(dǎo)物上化學(xué)部分的一個(gè)三角形(或其它數(shù)目)相對(duì)應(yīng)的量規(guī)預(yù)計(jì)與靶點(diǎn)結(jié)合。如果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣的量規(guī)或數(shù)據(jù)分析暗示量規(guī)中三個(gè)部分的三角形結(jié)合概率不易于發(fā)生，排除該先導(dǎo)物，或進(jìn)行其它篩查?；蛘呋蛄硗獾?，一些規(guī)的匹配也可預(yù)示先導(dǎo)物是不合適的。在一個(gè)例子中，本領(lǐng)域工作者使用用于確定是否一定先導(dǎo)物易于被優(yōu)化(合理地)的信息。例如，可預(yù)期，通過(guò)直接添加或除去特定的化學(xué)部分(例如，通常被認(rèn)為是分子中主要類(lèi)型的小變化)可顯著改善親和力(通常需要至少3-4個(gè)數(shù)量級(jí))。通過(guò)知曉應(yīng)該或可以進(jìn)行怎樣的改變(例如，哪里需要添加額外的點(diǎn)，哪些信息可由本發(fā)明的實(shí)施方案提供)，人們可判斷是否可對(duì)一個(gè)特定的先導(dǎo)物進(jìn)行所需的改變，例如使其推定的附著點(diǎn)位于正確的位置。特定的量規(guī)(例如，結(jié)合的)將顯示所需的改變可以是怎樣的。這些方法還可用于排除某些在先導(dǎo)物強(qiáng)化過(guò)程中提供的先導(dǎo)物修飾。應(yīng)指出，一些先導(dǎo)物排除方法不需要所能提供的所有可能的量規(guī)和/或三角形測(cè)量。相反，即使部分庫(kù)仍適用于例如排除某些先導(dǎo)物。在一個(gè)例子中，使用部分-跨越的庫(kù)產(chǎn)生部分圖譜(例如，部分空間、不相交和/或不完全連接的點(diǎn))，其可用于排除一些先導(dǎo)物和/或顯示其它先導(dǎo)物潛在的穩(wěn)定性以及用于搜尋。此外，即使單一量規(guī)的結(jié)合或結(jié)合失敗可能顯示先導(dǎo)物的穩(wěn)定性或缺乏穩(wěn)定性。一般地，由于此時(shí)涉及所有化學(xué)過(guò)程的不確定性，無(wú)法基于單一結(jié)合測(cè)試作出判斷。8. 7靶點(diǎn)描繪在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在發(fā)現(xiàn)過(guò)程中測(cè)試量規(guī)結(jié)合。在一個(gè)例子中，該結(jié)合用于檢驗(yàn)關(guān)于先導(dǎo)物的理論或假設(shè)。例如，如果一定先導(dǎo)物預(yù)期是適宜的，幾個(gè)特定量規(guī)中至少之一可預(yù)期結(jié)合。先導(dǎo)物可基于例如這樣的目標(biāo)結(jié)合的情形而排序?；蛘呋蛄硗獾兀?作為開(kāi)發(fā)過(guò)程的結(jié)果可重新描繪一部分布局。例如，該開(kāi)發(fā)過(guò)程可顯示布局結(jié)構(gòu)的抵觸事件。在另一個(gè)例子中，可能需要較高分辨率地描繪部分布局，從而例如更精確地確定兩部分間的距離。有時(shí)，不同于使用全部的量規(guī)組，基于它們最易于結(jié)合(或不結(jié)合)于特定的合意布局部分而選擇量規(guī)。例如，如果需要測(cè)定布局上兩點(diǎn)間的距離，那么選擇較不易于結(jié)合于該布局其它點(diǎn)的量規(guī)。在另一個(gè)例子中，所用的化學(xué)部分更加具體，例如，具有更加限定的化學(xué)行為指令和/或具有更大的方向性。這可能需要使用不同的骨架。也許每一個(gè)用于這樣的描繪的量規(guī)具有較少的三角形，例如一個(gè)至三個(gè)，從而減少意外的結(jié)合機(jī)率?；蛘呋蛄硗獾兀x擇量規(guī)以便立體抵觸阻止在不需要區(qū)域的結(jié)合。有時(shí)，這些量規(guī)不在用于最初測(cè)定布局的基本上的描繪庫(kù)中。有時(shí)，所需量規(guī)經(jīng)特別合成而不是從現(xiàn)有庫(kù)中選擇。8. 8靶點(diǎn)適宜度檢測(cè)在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，圖譜用于測(cè)定一個(gè)靶點(diǎn)作為藥物靶點(diǎn)的適宜性。 適宜性的值可以是例如二進(jìn)制或可以分級(jí)(離散的或連續(xù)的)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，適宜性的值不是標(biāo)量，例如而是矢量，每一矢量要素顯示適宜性的不同方面。相似性的結(jié)構(gòu)可用于顯示先導(dǎo)物和潛在藥物的適宜性。使用靶點(diǎn)適宜度檢測(cè)的一個(gè)例子是存在許多潛在靶點(diǎn)時(shí)。例如，在一些疾病中，有可能在許多靶蛋白間進(jìn)行選擇，或在蛋白合成鏈(例如，DNA轉(zhuǎn)錄、蛋白鏈創(chuàng)建、蛋白折疊、 蛋白后加工和蛋白解聚)中選擇不同的部分。一些這樣的潛在靶點(diǎn)可能時(shí)不適宜的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，可分析圖譜以檢測(cè)這樣的適宜性，例如，通過(guò)排除具有太大活性區(qū)域的靶點(diǎn)(對(duì)于一些處理類(lèi)型)。靶點(diǎn)區(qū)域的大小可從布局的幾何結(jié)構(gòu)而獲知?；蛘呋蛄硗獾兀哂刑^(guò)一般活性的(非特異性)靶點(diǎn)區(qū)域的靶點(diǎn)可被認(rèn)為是不適宜的，這可通過(guò)例如分析所測(cè)定的靶點(diǎn)布局的特異性而確定?；蛘呋蛄硗獾?，由于其活性區(qū)域的親和力非常弱(例如，可能需要具有許多結(jié)合點(diǎn)的大藥物分子)，該靶點(diǎn)可被認(rèn)為是不適宜的?；蛘呋蛄硗獾?，與看家蛋白相似的靶點(diǎn)可能被認(rèn)為是不適宜的。這一相似性可通過(guò)比較該靶點(diǎn)的布局與已知看家蛋白的布局而確定。與任何人類(lèi)蛋白的相似性可以輔助提前確定潛在的副作用。在先導(dǎo)物分級(jí)中，可基于先導(dǎo)物妨礙看家蛋白的機(jī)率評(píng)價(jià)先導(dǎo)物，其任選可通過(guò)核對(duì)先導(dǎo)物與看家蛋白的模型布局的結(jié)合而確定。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，提供了看家蛋白布局的數(shù)據(jù)庫(kù)。這樣的數(shù)據(jù)庫(kù)可使用本領(lǐng)域已知的方法提供?；蛘呋蛄硗獾?，至少部分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)系統(tǒng)地描繪看家蛋白而提供?；蛘呋蛄硗獾兀谧饔糜谠摰鞍椎牡孜锏慕Y(jié)構(gòu)知識(shí)，通過(guò)產(chǎn)生“最差例”靶點(diǎn)區(qū)域幾何結(jié)合構(gòu)或活性區(qū)域可能的幾何結(jié)構(gòu)范圍而提供至少部分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)。這樣的最差例靶點(diǎn)區(qū)域還可用作在先信息以輔助判斷幾種重新構(gòu)建中哪一種是正確的。8. 9靶點(diǎn)的分隔在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，圖譜用于鑒別潛在的“精確”靶點(diǎn)的靶點(diǎn)部分，且藥物開(kāi)發(fā)的方法可以基于其上。盡管該靶點(diǎn)整體是藥物影響的對(duì)象，但其可受許多方式的影響，例如，不同藥物可阻礙活性區(qū)域的不同部分。或者或另外地，一些藥物可引起構(gòu)象改變?；蛘呋蛄硗獾兀恍┧幬锟膳c靶點(diǎn)上的控制區(qū)域相互作用?；蛘呋蛄硗獾兀恍┧幬锟梢允羌?dòng)劑而另一些為拮抗劑?；蛘呋蛄硗獾?，一些結(jié)合區(qū)域可適用作平臺(tái)(例如，作為附著距靶點(diǎn)區(qū)域較近的分子的基底)而非直接的活性。結(jié)合區(qū)域可基于效果的類(lèi)型分類(lèi)，其效果可根據(jù)結(jié)合于那些區(qū)域的分子推斷。這一分類(lèi)可以是例如人工的?；蛘呋蛄硗獾?，例如基于靶點(diǎn)模板的結(jié)構(gòu)，可提供自動(dòng)分類(lèi)(例如，其顯示對(duì)于一定類(lèi)型的蛋白，該蛋白的各區(qū)域可能由怎樣的作用)。任選地，鑒別可改變靶點(diǎn)的潛在控制區(qū)域?？赡艿?，基于結(jié)合測(cè)試中的結(jié)合鑒別這樣的控制區(qū)域。任選地，靶點(diǎn)模型用于評(píng)價(jià)潛在控制區(qū)的結(jié)合是否可導(dǎo)致構(gòu)象改變，例如基于蛋白不同的相鄰部分上相互作用區(qū)的接近。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，基于具有與藥物相互作用潛能的亞區(qū)域，例如基于它們的幾何結(jié)構(gòu)將活性區(qū)域分為不同的“精確靶點(diǎn)”?；蛘呋蛄硗獾?，基于選擇與相似的看家蛋白亞區(qū)域不同的這樣的亞區(qū)域而進(jìn)行分割(例如，分割成特別的共有的結(jié)合區(qū)域)。8. 10藥物和先導(dǎo)物的分析和強(qiáng)化在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，上述布局用于分析現(xiàn)有藥物或藥物先導(dǎo)物例如以輔助改善或重新裝配藥物或輔助篩選。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，該布局用于確定靶點(diǎn)上許多復(fù)雜的靶點(diǎn)區(qū)域的哪些與藥物相互作用或許多可能的靶點(diǎn)中哪一靶點(diǎn)可與給定藥物相互作用。該方法可用于例如分析作用機(jī)理尚不清楚的藥物的效果。在另一個(gè)例子中，分析該藥物以確定藥物的哪一部分與靶點(diǎn)結(jié)合。這可用作修飾藥物的過(guò)程基礎(chǔ)，其中保留藥物的結(jié)合部分并修飾藥物的其它部分。或者或另外地，當(dāng)修飾藥物時(shí)，注意不能扭曲藥物的活性部分使得其無(wú)法結(jié)合或扭曲藥物整體從而導(dǎo)致空間抵觸。應(yīng)指出，單一藥物可能與兩個(gè)不同靶點(diǎn)以合適的方式相互作用，各靶點(diǎn)與不同的可能重疊的藥物部分相互作用。這樣的藥物活性任選通過(guò)比較藥物結(jié)構(gòu)與靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)而確定。有時(shí)，藥物(或蛋白底物)的精確空間和化學(xué)性質(zhì)未知。但是，通過(guò)確定與藥物結(jié)合的靶點(diǎn)布局，可估計(jì)藥物(或底物)活性部分的空間和化學(xué)布局。在另一個(gè)例子中，該布局用于確定合成副產(chǎn)物的藥物活性。當(dāng)使用特定過(guò)程制備藥物時(shí)，也產(chǎn)生了各種副產(chǎn)物，一些具有有益活性而一些具有無(wú)益活性。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，比較這樣的副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與靶點(diǎn)和看家蛋白的靶點(diǎn)區(qū)域以試圖估計(jì)它們可能導(dǎo)致怎樣的副作用。假定特定過(guò)程所產(chǎn)生的副產(chǎn)物的類(lèi)型和含量均可確定，基于如此估計(jì)的副產(chǎn)物的活性，任意地選擇或排除藥物的制造過(guò)程。或者或另外地，這樣的比較可用于輔助改善制備方法和/或判斷使用哪些合成參數(shù)。該測(cè)驗(yàn)還可用于常規(guī)目的，例如許可或不許可的普通藥物。8. 11藥物的選擇在許多時(shí)候，可能有許多的藥物可治療同一疾病。藥物影響哪一靶點(diǎn)(和看家蛋白和/或其它人類(lèi)蛋白)以及其怎樣相互作用的知識(shí)可用于在可選擇的治療中進(jìn)行選擇， 從而防止副作用、預(yù)防或控制藥物-相互作用，和/或可用于選擇對(duì)于某些疾病的治療，這些疾病沒(méi)有選定明確的藥物例如外來(lái)熱帶病以及一些病毒疾病。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，靶點(diǎn)的布局用于選擇許多可用的藥物或表明最適合與靶點(diǎn)相互作用藥物先導(dǎo)物。對(duì)于藥物，這可允許選擇可替換的治療協(xié)議。此外有時(shí)，相互作用方法的知識(shí)將輔助選擇那些使得藥物最為有效和/或具有最小副作用的給藥次數(shù)和/或相關(guān)的方案和/或藥物組合物?；蛘呋蛄硗獾兀幬镌O(shè)計(jì)為與許多靶點(diǎn)相互作用。例如，與多靶點(diǎn)(例如，相同或不同疾病或綜合征的)或靶點(diǎn)區(qū)域部分相互作用的先導(dǎo)物可被獎(jiǎng)以較高的分?jǐn)?shù)用于進(jìn)一步的推進(jìn)或引導(dǎo)?？赡芟嚓P(guān)的應(yīng)用是發(fā)現(xiàn)舊藥的新用途和/或輔助確定怎樣修飾舊藥從而使其具有新用途。例如，當(dāng)搜尋匹配模板的先導(dǎo)物時(shí)，還可通過(guò)藥物數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋，以觀察哪一藥物具有由建模過(guò)程所預(yù)言的提供良好結(jié)合的結(jié)構(gòu)。一般地，現(xiàn)有藥物具有其它的性質(zhì) (ADMET)。
8. 12藥物的強(qiáng)化如上所指出的，相互作用方法和/或與靶點(diǎn)區(qū)域相互作用困難的知識(shí)可輔助修飾先導(dǎo)物使其稱(chēng)為藥物?；蛘呋蛄硗獾兀@樣的知識(shí)可用于增強(qiáng)現(xiàn)有藥物和/或修飾藥物以與涉及現(xiàn)有靶點(diǎn)的靶點(diǎn)相互作用。通過(guò)比較兩靶點(diǎn)的布局，例如，可以確定藥物中可能有益的改變?；蛘呋蛄硗獾?，靶點(diǎn)區(qū)域的布局可用于評(píng)價(jià)藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合問(wèn)題(例如，太強(qiáng)或太弱)和/或確定藥物修飾對(duì)這樣的結(jié)合行為的影響。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，潛在的藥物結(jié)合時(shí)，針對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確定是否存在可理論上添加的部分，在結(jié)合區(qū)域哪一點(diǎn)將與另一點(diǎn)結(jié)合。或者或另外地，藥物的強(qiáng)化包括強(qiáng)化藥物使其匹配多于一個(gè)靶點(diǎn)，或許多靶點(diǎn)的變異體，例如包括一部分結(jié)合一種變異體而一部分結(jié)合于另一變異體，例如，在HIV中一些蛋白具有兩種主要的變異體和無(wú)數(shù)的亞變異體。這一強(qiáng)化可干預(yù)藥物的其它性質(zhì)，但折衷考慮是有效的?；蛘呋蛄硗獾?，藥物可設(shè)計(jì)為結(jié)合于許多靶點(diǎn)或變異體共有的結(jié)合點(diǎn)的亞組，例如，分析許多靶點(diǎn)模型以確定共有的結(jié)合點(diǎn)。然后任選應(yīng)用假定只有這些結(jié)合點(diǎn)存在的各種藥物發(fā)現(xiàn)的方法。蛋白藥物的實(shí)際測(cè)試可在多個(gè)靶點(diǎn)上進(jìn)行，從而確保藥物的各種修飾沒(méi)有使其無(wú)法結(jié)合于其中的一個(gè)靶點(diǎn)。或者或另外地，當(dāng)進(jìn)行修飾時(shí)，應(yīng)確定是否修飾后的藥物將結(jié)合于共有的結(jié)合區(qū)和/或有無(wú)立體抵觸。應(yīng)指出，可能有其它的動(dòng)機(jī)以發(fā)現(xiàn)僅結(jié)合于可能的結(jié)合點(diǎn)亞組的藥物，例如，如果預(yù)期結(jié)合點(diǎn)之一變異和/或即使妨礙分子結(jié)合于一個(gè)結(jié)合點(diǎn)仍要允許藥物有效。8. 13藥物失敗分析和再設(shè)計(jì)通常，藥物將推向市場(chǎng)然后失敗。此處描述的方法可有效地確定失敗的原因然后可能輔助挽救該藥物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，產(chǎn)生了藥物靶點(diǎn)和/或其它被認(rèn)為與藥物相互作用的蛋白(例如，基于副反應(yīng)的類(lèi)型)的布局。然后比較藥物與靶點(diǎn)以確定結(jié)合預(yù)正確靶點(diǎn)的失敗和/或與非靶點(diǎn)的無(wú)需的結(jié)合。應(yīng)理解為，雖然這樣的比較可以是理論上可能使用的其它方法，人們相信在有效地描繪靶點(diǎn)之前，由于時(shí)間和成本的限制，這樣大規(guī)模的對(duì)靶點(diǎn)活性區(qū)域建模是不切實(shí)際的。在本發(fā)明的可選擇的實(shí)施方案中指出，例如由于個(gè)體差異，藥物可能僅適用于部分人群。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，表達(dá)意外靶點(diǎn)和/或靶點(diǎn)的基因用于重新構(gòu)建模型或靶點(diǎn)樣本然后描繪該模型的活性區(qū)域。該結(jié)果可以顯示個(gè)體對(duì)藥物的敏感性和/或不同個(gè)體對(duì)藥物作用的抵抗?；蛘呋蛄硗獾?，該測(cè)驗(yàn)可用于測(cè)試病原體株，以確定對(duì)藥物的不同敏感性。有時(shí)，基因變異與已知的標(biāo)記物相關(guān)，例如對(duì)磺酸鹽的敏感性與G6ro缺陷對(duì)于磺酸鹽的缺陷有關(guān)，這樣就可以簡(jiǎn)單的將人群分為與藥物相容的類(lèi)別?？蛇x擇的，可在選擇用于人體的藥物之前應(yīng)用基因測(cè)試。8. 14與分析相關(guān)的其它藥物發(fā)現(xiàn)其它的分析方法還可強(qiáng)化藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程。例如，由于許多藥物與看家蛋白或與如果相互作用會(huì)導(dǎo)致不舒服感覺(jué)的蛋白相互作用，它們具有副作用。例如包括GI蛋白和肝蛋白。一些藥物靶點(diǎn)已知與這樣的蛋白相似。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，生成這樣的潛在副作用生成物的模型。如果表明潛在的藥物先導(dǎo)物與這些被禁止的模型相結(jié)合那么排除該先導(dǎo)物(或給予較低的分?jǐn)?shù))?；蛘呋蛄硗獾?，分析具有已知副作用的藥物以確定它們所連接的蛋白，且這一蛋白和/或特定的結(jié)合區(qū)用于限定潛在藥物的結(jié)合抑制。在另一個(gè)分析例子中，分析潛在的藥物分子以觀察是否它們作為底物結(jié)合于某些酶。這樣的結(jié)合可顯示藥物失效的速度或其排泄?；蛘呋蛄硗獾兀@樣的結(jié)合可用于鑒別前藥，通過(guò)它們與某些酶比如肝酶的相互作用而活化。此時(shí)，藥物可包括兩組活性區(qū)域，一組用于活化藥物，另一組用于將藥物結(jié)合于其靶點(diǎn)。任選地，通過(guò)向藥物分子的適宜區(qū)域添加結(jié)合部分或量規(guī)可確保結(jié)合于蛋白酶(或其它操縱蛋白)。在另一個(gè)例子中，分析一組完全已知受相同蛋白或分子影響的靶分子從而確定它們具有相同的結(jié)合幾何結(jié)構(gòu)以與該分子結(jié)合。這可以幫助例如微調(diào)該分子以更加選擇性地結(jié)合，例如通過(guò)添加將干預(yù)其它靶分子和/或輔助結(jié)合于特定靶分子的化學(xué)部分。8. 15流線型的發(fā)現(xiàn)過(guò)程如可理解的，發(fā)現(xiàn)過(guò)程典型地包括穿過(guò)各種死胡同。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，靶點(diǎn)的描繪用于選擇易于失敗的發(fā)現(xiàn)過(guò)程部分并防止試用。一些例子(其中一些描述于該申請(qǐng)的其它地方)包括撤消似乎不適于改善的靶點(diǎn)、鑒別易于具有副作用的靶點(diǎn)和清除庫(kù)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)從庫(kù)中除去預(yù)期低結(jié)合機(jī)率和/或似乎與其它分子重復(fù)的先導(dǎo)物而清除現(xiàn)有的庫(kù)。例如，非常柔韌的分子不易于結(jié)合?？梢怨烙?jì)結(jié)合的機(jī)率，例如使用基于分子自由度的能量考量。8. 16效用的生成雖然許多蛋白和分子被編入目錄，但其中許多并沒(méi)有已知的效用。確定蛋白或分子的準(zhǔn)確效用可能需要非常大的花費(fèi)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，以如下的方式可大規(guī)模地研究分子和蛋白的效用。一定分子可能具有作為量規(guī)或作為先導(dǎo)物或藥物的效用。 在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，將現(xiàn)有的靶點(diǎn)區(qū)域布局例如10、50、100、1000或任何更小的、更大的或之間的數(shù)目與分子相匹配以觀察是否易于結(jié)合。預(yù)期需要這樣的分子將證明有潛在的效用。一般地，更多的匹配需要更多的工作，但增加了成功的可能。蛋白的描繪以相似的方式提供了其活性區(qū)域形狀、潛在的底物和/或可能影響其的潛在藥物的指示。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)測(cè)定其底物發(fā)現(xiàn)蛋白的效用。任選地，對(duì)該蛋白活性區(qū)域布局與已知底物和蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較。在此方式中，庫(kù)以及個(gè)別藥物和蛋白可被稱(chēng)為具有預(yù)期的效用。例如，該蛋白可以是任一如下的蛋白家族GPCR’ S、蛋白酶、蛋白激酶、離子通道信使蛋白或活有機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的任一類(lèi)型的蛋白或其它大分子。9.示例性的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用9. I 概述在此部分中將描述現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)方法，以及考慮到此處描述的方法可能的修改。雖然已知許多藥物發(fā)現(xiàn)的許多途徑，下面的兩種主要途徑通常包含現(xiàn)存的方法。9. 2基于篩選的藥物設(shè)計(jì)此開(kāi)發(fā)方法是通過(guò)靶點(diǎn)篩選大量作用該靶點(diǎn)的分子然后嘗試強(qiáng)化任何的匹配從而產(chǎn)生藥物。其過(guò)程如下(a)提供用于篩選的通用化合物庫(kù)，其與所有靶蛋白同等相關(guān)。這樣的庫(kù)的典型大小大致以每十年一個(gè)數(shù)量級(jí)的速度不斷增長(zhǎng)。目前的典型大小為I百萬(wàn)-I千萬(wàn)。該庫(kù)通常由各公司獨(dú)立擁有且維持。
(b)針對(duì)所選靶點(diǎn)篩選公司的庫(kù)。尋找展示了至少弱活性(有意義的活性的典型濃度1-100 μ M)的化合物，該活性為與靶點(diǎn)相關(guān)的所需類(lèi)型。(C)如果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)命中物，該過(guò)程到此結(jié)束。顯然地，這是常常發(fā)生的情況，可能高于70%。如果發(fā)現(xiàn)命中物，啟動(dòng)優(yōu)化期，該期的終產(chǎn)品預(yù)期是對(duì)靶點(diǎn)具有強(qiáng)活性(典型地濃度ηΜ)的化合物。在如下的兩種方法之一或其組合中使用該過(guò)程I.只有一個(gè)命中物或所有命中物均是一個(gè)分子母體的變異時(shí)，合成大量的該命中物的類(lèi)似物。這一組化合物有時(shí)被稱(chēng)為“核心庫(kù)”。這些化合物也針對(duì)靶蛋白進(jìn)行篩選。其目的是通過(guò)鑒別原來(lái)命中物上提高活性的化學(xué)部分及位置，確定提高原來(lái)命中物活性的優(yōu)化方向，這一過(guò)程被稱(chēng)為QSAR(定量構(gòu)效關(guān)系)開(kāi)發(fā)。2.如果許多化學(xué)組被確定為命中物，進(jìn)行確定可能的藥效團(tuán)(直接涉及命中物與靶點(diǎn)結(jié)合的分子結(jié)構(gòu))的計(jì)算過(guò)程。這不僅可顯示優(yōu)化的方向，還顯示了特定的分子起點(diǎn) (既從物理的觀點(diǎn)又從化學(xué)的觀點(diǎn))的可行性。(d)藥物樣性質(zhì)一般是該過(guò)程的副產(chǎn)物。通常選擇起始篩選庫(kù)中具有藥物樣性質(zhì)的分子。在優(yōu)化過(guò)程中，只有小部分信息是有效的以至在直接控制下很少能同時(shí)滿足藥物樣需求且提高了活性。從該過(guò)程得到的最終藥物候選物與起始篩選庫(kù)中的命中化合物極為相近。(e)測(cè)試。測(cè)試藥物候選物，例如在活的動(dòng)物模型體內(nèi)然后在人體內(nèi)，以確定其效能。許多藥物候選物此時(shí)失敗了，或者由于缺乏任何修飾的基礎(chǔ)而徹底失敗。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，上述發(fā)明方法可用于改善上面的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程， 例如一種或多種(a)命中率。如上所述，多數(shù)情況中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的命中物。通過(guò)產(chǎn)生該靶點(diǎn)的圖譜，可更好的選擇用于篩選的先導(dǎo)物。根據(jù)非常弱的活性以及與圖譜匹配情況的聯(lián)合指示，即使親和力非常弱的先導(dǎo)物也可選用于進(jìn)一步的改善。或者或另外地，將設(shè)計(jì)量規(guī)庫(kù)的方法用于分子庫(kù)，以減少重復(fù)并輔助確保覆蓋結(jié)合空間，例如，可通過(guò)分析該庫(kù)以確定三角形空間內(nèi)的量規(guī)和/或此空間內(nèi)不均勻分布的先導(dǎo)物。此外，可確定過(guò)度重疊?；蛘呋蛄硗獾兀煞治鲈搸?kù)以確定不易于結(jié)合的分子，例如，由于它們過(guò)度的柔韌性和未知的結(jié)合參與者。或者或另外地，如果在該期內(nèi)進(jìn)行篩選，可基于它們較少的相互重疊而為各期選擇分子?；蛘呋蛄硗獾兀辽僭谠撨^(guò)程的第一期，可忽略一些結(jié)合結(jié)果，例如具有高柔韌性的分子可能添加太多的噪音(以多種方式與許多分子結(jié)合)因此被忽略?；蛘呋蛄硗獾?，結(jié)合的量規(guī)自身可用作先導(dǎo)物(并可預(yù)期許多這樣的結(jié)合)。與公司庫(kù)相比量規(guī)庫(kù)常常較小，并可加入相對(duì)小的障礙限制。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中， 來(lái)自“舊”庫(kù)的結(jié)果將用作優(yōu)化的起點(diǎn)(如前)但將在從使用量規(guī)篩選所得的信息指引下進(jìn)行優(yōu)化。可能地，量規(guī)庫(kù)結(jié)合測(cè)試使用相互作用的先導(dǎo)物在靶點(diǎn)上進(jìn)行。這一類(lèi)型的測(cè)試可用于測(cè)定是否先導(dǎo)物(或庫(kù)中的分子)與活性區(qū)域相互作用(例如，基于是否以及其影響量規(guī)庫(kù)結(jié)合的程度)。該測(cè)試與使用其它結(jié)合先導(dǎo)物和/或不結(jié)合先導(dǎo)物的測(cè)試相比較。先導(dǎo)物化學(xué)的效果可通過(guò)在存在一種或多種化學(xué)相似但不相互作用的先導(dǎo)物的存在下核對(duì)該測(cè)驗(yàn)而確證。(b)過(guò)程引導(dǎo)。如果以對(duì)靶點(diǎn)繪圖且已知先導(dǎo)物起點(diǎn)，有許多方法強(qiáng)化先導(dǎo)物以生成藥物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，靶點(diǎn)幾何學(xué)和/或化學(xué)行為的知識(shí)用于輔助直接的修飾過(guò)程、使用虛擬物替換實(shí)物實(shí)驗(yàn)和/或輔以選除(可能地)無(wú)用先導(dǎo)物。此外，應(yīng)指出，先導(dǎo)修飾物的各種組合生成可經(jīng)僅選擇那些對(duì)靶點(diǎn)布局和/或基于先導(dǎo)物的三維結(jié)構(gòu) (例如，通過(guò)核對(duì)哪些先導(dǎo)物和先導(dǎo)修飾物顯示了哪些三角形)有意義的(或最有意義的) 先導(dǎo)物而簡(jiǎn)化。任選地，由確定的布局和先導(dǎo)物的實(shí)際結(jié)合活性所預(yù)示的結(jié)果之間的不匹配可用于校正布局、更好的理解先導(dǎo)物的化學(xué)性質(zhì)和/或預(yù)示可能有希望的其它先導(dǎo)物。(C)藥物恢復(fù)。即使藥物在最終的測(cè)試期失敗了，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中， 上面方法可用于確定失敗的原因和/或提供重新涉及藥物的指導(dǎo)。9. 3另一種基于篩選的藥物設(shè)計(jì)最近,化學(xué)基因組學(xué)(chemical genomics)非常流行。其基于這樣的思想，代替首先發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)然后發(fā)現(xiàn)作用的化合物，應(yīng)用相反的過(guò)程首先對(duì)于整體細(xì)胞測(cè)試篩選化合物， 尋找表型結(jié)果(例如，癌細(xì)胞的選擇性死亡)。然后一旦發(fā)現(xiàn)活性化合物，就尋找靶點(diǎn)。此方法一個(gè)可能的優(yōu)勢(shì)在于在多個(gè)靶點(diǎn)中平行進(jìn)行，其中許多靶點(diǎn)甚至可能未知。然而，現(xiàn)存的篩選庫(kù)無(wú)法保證發(fā)現(xiàn)命中物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，使用此處描述的量規(guī)庫(kù)并預(yù)期有許多與細(xì)胞相互作用的量規(guī)。雖然此相互作用可能較弱，可預(yù)期這樣的相互作用的數(shù)量并不少。9. 4基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)此方法假定使用模擬分子過(guò)程的準(zhǔn)確模型軟件。其過(guò)程如下(a)獲得靶蛋白準(zhǔn)確詳細(xì)的三維結(jié)構(gòu)。通常是通過(guò)X-射線結(jié)晶學(xué)或NMR分析(均為實(shí)驗(yàn)性的)。還存在計(jì)算機(jī)途徑，但一般不夠準(zhǔn)確。(b)鑒別蛋白結(jié)構(gòu)中的活性位點(diǎn)(對(duì)于新的不熟悉的靶點(diǎn)不總是直接地)(C)鑒別活性位點(diǎn)中的相關(guān)結(jié)合點(diǎn)，也稱(chēng)為藥效團(tuán)點(diǎn)。其是可發(fā)生弱(非共價(jià))結(jié)合的位點(diǎn)。潛在的配基必需同時(shí)滿足一定數(shù)量(通常是6個(gè)或更多)的這種位點(diǎn)才能達(dá)到 nM的親和力。(d)設(shè)計(jì)“適合”活性位點(diǎn)的分子，既有合適的幾何學(xué)性質(zhì)又滿足足夠的藥效團(tuán)點(diǎn)。 該期和以前的各期均使用“對(duì)接”或分子機(jī)理型模擬軟件進(jìn)行。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，此處描述的創(chuàng)造性方法可用于改善上述藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程，例如一種或多種(a)連接結(jié)構(gòu)。在許多情況下，蛋白的3D結(jié)構(gòu)自身明顯具有較少用途。許多經(jīng)驗(yàn)表明很難僅基于這一(例如，幾何學(xué)的)信息設(shè)計(jì)強(qiáng)的結(jié)合物。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，應(yīng)該注意到，靶點(diǎn)與結(jié)合配基的3D結(jié)構(gòu)中存在有用的信息。雖然起先并不知道這樣的配基，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，使用與靶點(diǎn)結(jié)合的量規(guī)代替這樣的配基，預(yù)期會(huì)發(fā)現(xiàn)大量這樣的靶點(diǎn)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，應(yīng)用量規(guī)結(jié)合過(guò)程然后構(gòu)建連接有不同量規(guī)的靶點(diǎn)模型(例如使用NMR或X-射線結(jié)晶圖譜)，可能進(jìn)行多次。具有連接的量規(guī)的靶點(diǎn)區(qū)的形狀預(yù)期可用于使用本領(lǐng)域已知的方法設(shè)計(jì)強(qiáng)結(jié)合物?？赡艿?，例如可修飾已知的方法，以聯(lián)合由不同量規(guī)的不同結(jié)合區(qū)導(dǎo)致的不同構(gòu)型的結(jié)果。任選地，提供的多結(jié)合量規(guī)(例如，5、10、25、50、100或任何更小的、之間的或更大的數(shù)目)將輔助確定靶點(diǎn)的結(jié)合模式，還可能通過(guò)提供部分結(jié)合模式增強(qiáng)對(duì)結(jié)合模式的理解。通常，提供多個(gè)量規(guī)，意味著更多的工作，但是可提高分析的準(zhǔn)確性。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，連接的結(jié)構(gòu)由許多量規(guī)的組合產(chǎn)生，例如通過(guò)與作為參考的靶點(diǎn)的重疊。這一重疊可獲得靶點(diǎn)結(jié)合區(qū)域的整體模型和/或完全結(jié)合的構(gòu)型，而非各量規(guī)可提供的一定部分。(b)比較。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，由模擬模型確定的活性區(qū)域的形狀與描繪過(guò)程所確定的形狀進(jìn)行比較。兩者間的差異可輔助校正描繪/重新構(gòu)建方法或校正模擬模型。任選地，該模擬模型用于在可選擇的重新構(gòu)建間選擇和/或輔助調(diào)整重新構(gòu)建，例如，通過(guò)輔助計(jì)算更準(zhǔn)確的距離和/或顯示在結(jié)合中起效的可能部分。(c)鑒別結(jié)合位點(diǎn)。一般地，建模軟件不夠準(zhǔn)確無(wú)法預(yù)測(cè)蛋白靶的結(jié)合點(diǎn)。也難以鑒別活性區(qū)域。對(duì)于新靶點(diǎn)尤其如此。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，上述方法通過(guò)實(shí)驗(yàn)性地鑒別潛在的結(jié)合點(diǎn)/模式例如使用量規(guī)庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試法而避免一個(gè)或兩個(gè)這些問(wèn)題。然后使用“對(duì)接”軟件對(duì)這些活性區(qū)域進(jìn)行較深入的分析，例如預(yù)測(cè)新化合物對(duì)特定靶點(diǎn)的親和力。9. 5配基的模裝配此方法的原理是從顯示親和力的部分構(gòu)建先導(dǎo)物,顯然Sunesis inc使用過(guò)這一方法。其過(guò)程如下(a)合成基本上分子片段的有限的庫(kù)，其包括“連接部分”(即分子上可輕易地實(shí)現(xiàn)連接的位點(diǎn))。這些典型地是早先鑒別為有藥學(xué)“意義的”小分子，且其必須包括標(biāo)準(zhǔn)“連接部分”。(b)針對(duì)靶蛋白篩選基本片段，尋找極其( ImM)低的親和力。此步驟典型地是有困難的。(C)通過(guò)它們的“連接部分”組成連接兩個(gè)或多個(gè)片段組從而獲得增加的親和力。 兩片段間的距離，即連接鏈的長(zhǎng)度，可以變化及優(yōu)化。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，此處所述的創(chuàng)造性方法可用于改善上面的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程，例如一個(gè)或多個(gè)(a)在本領(lǐng)域中目前沒(méi)有設(shè)計(jì)的基本上片段，該設(shè)計(jì)使用任何可視為詳盡的邏輯， 即，使用典型的規(guī)格差異(如在標(biāo)準(zhǔn)的篩選庫(kù)中)但卻沒(méi)有明確的列表。因此，很少發(fā)現(xiàn)命中物(對(duì)于一般的靶點(diǎn))，甚至少于一般的篩選庫(kù)，可能是由于預(yù)期的非常低的親和力，其產(chǎn)生了許多技術(shù)問(wèn)題(例如溶解度)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，基于跨越空間選擇一組片段。例如，片段可以是成對(duì)的(或三重的)化學(xué)部分，具有所選的用于跨越可能空間的距離和部分類(lèi)型。(b)在本領(lǐng)域中，幾何性質(zhì)，即兩弱結(jié)合部分間的正確距離和取向，與起始篩選結(jié)果完全無(wú)關(guān)。在連接期，只可以嘗試非常有限的幾何變化(即連接物的長(zhǎng)度)。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，量規(guī)庫(kù)的連接用于提供幾何的命中物(或完整的模型)，其輔助確定如何將片段連接在一起，將怎樣的片段連接在一起以及片段間設(shè)定的距離。這還可輔助確定連接片段時(shí)使用什么類(lèi)型的連接物。這還可用于合成合成包括連接量規(guī)的連接部分的新分子，由適宜的結(jié)構(gòu)隔離(例如，已知藥物上的變化)。10.示例性非-發(fā)現(xiàn)應(yīng)用上述測(cè)量方法還可用于藥物發(fā)現(xiàn)以外的應(yīng)用。對(duì)于一些應(yīng)用可能需要不同的量規(guī)組。
在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該測(cè)量方法用于評(píng)價(jià)毒性，例如，鑒別與某些藥物或潛在毒物有不良相互作用的看家蛋白。這可用于確定工業(yè)或家用化學(xué)制品的毒性。在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該測(cè)量方法通過(guò)例如鑒別抗體和/或某些物質(zhì)上的結(jié)合位點(diǎn)，而用于預(yù)測(cè)抗體對(duì)某些物質(zhì)和/或細(xì)胞的親和力。在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該測(cè)量方法用于描繪有機(jī)體例如病毒、立克次體、如重、原蟲(chóng)、阿米巴蟲(chóng)或細(xì)菌的外形。這可用于開(kāi)發(fā)疫苗。例如，由形狀不變的蛋白制得的疫苗通常更加有效。通過(guò)測(cè)定病原體外部結(jié)合區(qū)域中不改變的部分，其結(jié)果可輔助從病原體選擇特定的蛋白用于接種和/或輔助評(píng)價(jià)創(chuàng)制有用疫苗的變化。為了防止自免疫應(yīng)答，可描繪現(xiàn)有疫苗物質(zhì)的活性區(qū)域，以觀察是否該模式與體蛋白的類(lèi)似超過(guò)了一定限度。應(yīng)注意，這一匹配應(yīng)取決于個(gè)體遺傳物質(zhì)。除了完全測(cè)量外，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上面的方法用于確定相對(duì)測(cè)量，例如，在不同條件下用于測(cè)量蛋白的構(gòu)象變化。相同的(或不同的-例如，以匹配新的預(yù)期的測(cè)量)結(jié)合測(cè)試在不同的條件下可用于蛋白。可能地，更靈活的量規(guī)和/或更不穩(wěn)定的量規(guī)可用于此應(yīng)用中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，上面的測(cè)量方法用于發(fā)現(xiàn)新的農(nóng)業(yè)化學(xué)制品，比如殺蟲(chóng)劑和除草劑，通過(guò)影響已知僅對(duì)某些類(lèi)型的害蟲(chóng)或雜草其關(guān)鍵作用的蛋白?；蛘呋蛄硗獾?，開(kāi)發(fā)人工激素以匹配植物細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)。11.使用在先信息在一些例子中，上述過(guò)程被稱(chēng)為盲過(guò)程，其假定基本上沒(méi)有關(guān)于靶點(diǎn)知識(shí)的不確定起點(diǎn)。有時(shí)，存在關(guān)于靶點(diǎn)的在先信息，從各種途徑和/或通過(guò)對(duì)該靶點(diǎn)的先前測(cè)量收集到。這樣的在先信息可以以多種方式使用。下面是一些例子。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，在先信息足以建議一些選擇。使用量規(guī)庫(kù)、重新構(gòu)建或不重新構(gòu)建的結(jié)合測(cè)驗(yàn)可提供足夠的信息以在各種選擇間進(jìn)行選擇，例如在先導(dǎo)物的哪部分與靶點(diǎn)相互作用的可選擇模型間，或在兩靶點(diǎn)區(qū)域布局重新構(gòu)建間進(jìn)行選擇。任選地，結(jié)束時(shí)，量規(guī)組可減少至僅含那些能區(qū)別的和/或任一模型所需的量規(guī)。在另一個(gè)例子中，靶點(diǎn)的結(jié)晶學(xué)、NMR、IR圖譜和/或化學(xué)性質(zhì)用于上面的重新構(gòu)建過(guò)程，解決例如模糊和/或克服數(shù)據(jù)缺乏。在一個(gè)例子中，這些方法表明一個(gè)或多個(gè)量規(guī)實(shí)際上怎樣結(jié)合于靶點(diǎn)中。在另一個(gè)例子中，這些方法或其它先驗(yàn)知識(shí)用于強(qiáng)迫重新構(gòu)建一定結(jié)構(gòu)，而非在上面描述的基于評(píng)分的重新構(gòu)建之后。例如，強(qiáng)迫該結(jié)構(gòu)包括根據(jù)測(cè)試數(shù)據(jù)重新構(gòu)建時(shí)不會(huì)含有的一定亞形(例如，四面體部分)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果已知靶點(diǎn)部分，可與封閉已知部分的底物反應(yīng)，以至該測(cè)量?jī)H用于未知部分。可選擇地，已知部分相互作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)可用于輔助使位置部分的結(jié)合的統(tǒng)計(jì)學(xué)與結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)。例如，計(jì)算機(jī)模型或類(lèi)似靶點(diǎn)可用于估計(jì)哪些量規(guī)并以怎樣的強(qiáng)度結(jié)合于已知部分。在測(cè)試結(jié)果分析中，結(jié)合于已知區(qū)域的量規(guī)被忽略，且不用于此測(cè)試和/或在此分析中減少它們的結(jié)合強(qiáng)度。任選地，如果從考慮中移出一些規(guī)后將導(dǎo)致沒(méi)有一定大小的三角形和/或結(jié)合于未知區(qū)域的化學(xué)部分，那么就不移出該量規(guī)?；蛘?，庫(kù)以整體使用，例如，如上所述利用一次進(jìn)行100，000分析的同時(shí)篩選是一種當(dāng)前的技術(shù)。在另一個(gè)例子中，當(dāng)使用重復(fù)測(cè)量方法時(shí)，在先信息有助于洞察合適的起點(diǎn)。任選地，在先信息用作修飾結(jié)合過(guò)程的輸入，例如通過(guò)改變結(jié)合環(huán)境。
在另一個(gè)例子中，該在先信息用于設(shè)定在測(cè)量過(guò)程中使用的環(huán)境條件，例如，使用以前測(cè)試嘗試的信息以及相似的蛋白以顯示怎樣的環(huán)境條件易于提供結(jié)合和/或至少不阻礙結(jié)合。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，在先信息用于特定骨架、部分和/或量規(guī)的設(shè)計(jì)從而更好地測(cè)量特定的靶點(diǎn)。例如可特別地設(shè)計(jì)分子和/或通過(guò)選擇已知分子構(gòu)建子庫(kù)。 在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，根據(jù)因骨架中的變化而導(dǎo)致的三角形一邊的微小(例如， O. 5A)差異而為這樣的子庫(kù)選擇骨架。在常規(guī)的描繪過(guò)程中，這樣的差異可能是不重要的， 但在高分辨描繪中，對(duì)于一些靶點(diǎn)(比如，結(jié)合較弱處)卻可能是重要的。相似地，在更微細(xì)的分辨率下，一組量規(guī)可以提供覆蓋一定范圍大小和/或化學(xué)行為。12.重復(fù)測(cè)量在與使用在先信息相似的一些方法中，重復(fù)測(cè)量允許使用以前測(cè)量步驟的信息， 例如以更好地調(diào)整目前的步驟或排除某些可能性。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，代替一步測(cè)量過(guò)程，例如如在上面一些實(shí)施方案中所描述的，使用重復(fù)測(cè)量方法。在此方法的一個(gè)例子中，生成較低分辨率的重新構(gòu)建。然后使用相同或不同的量規(guī)庫(kù)進(jìn)行其它測(cè)試，并提供較高分辨率的重新構(gòu)建。較早的重新構(gòu)建可以用作，例如，該重新構(gòu)建過(guò)程的起點(diǎn)和/或用以輔助選擇用于該額外分析中的那些量規(guī)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，例如，當(dāng)進(jìn)行單一完整測(cè)試的成本很高和/或時(shí)間很長(zhǎng)時(shí)，使用這樣的重復(fù)方法。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，在第一組測(cè)量中，重復(fù)測(cè)量使用較第二則測(cè)量更柔韌的量規(guī)(下面進(jìn)行了解釋)。或者或另外地，不同亞組的量規(guī)用于不同組的測(cè)量。各期之間的差異可校正重新構(gòu)建，例如，相互作用區(qū)在此處?；蛘呋蛄硗獾?，例如兩結(jié)合區(qū)之間的距離或相互作用區(qū)的鍵角間的差異可以是精確的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，上面假定的疏水鍵的尺寸以及有方向性的鍵的覆蓋范圍在后來(lái)的重新構(gòu)建重復(fù)中更嚴(yán)格形成，例如，提供15種有方向性的鍵。然而，不是所有的測(cè)量均需要重新進(jìn)行。相反，只使用在模型中結(jié)合于相互作用區(qū)預(yù)計(jì)會(huì)改變的那些量規(guī)。本領(lǐng)域已知的各種尋找方法可用于輔助提供和/或確定測(cè)試和重新構(gòu)建過(guò)程的覆蓋范圍，例如，爬山式 (hill-climbing)。13.量規(guī)，物理性質(zhì)13. I 概述上面描述了量規(guī)的各種應(yīng)用，一些可使用全部的量規(guī)庫(kù)(例如，完全跨越并具有足夠的分辨率)，或者或另外地，一些可使用部分庫(kù)。在設(shè)計(jì)這樣的庫(kù)時(shí)可任選考慮幾個(gè)主題中的一種或多種。設(shè)計(jì)和/或選擇量規(guī)、兩股樣式和/或量規(guī)組時(shí)可任選使用的示例性的這樣的主題和考慮描述如下。應(yīng)注意一些主題與個(gè)別量規(guī)的性質(zhì)相關(guān)而一些主題與一組量規(guī)的性質(zhì)相關(guān)。完整量規(guī)組的設(shè)計(jì)(和/或選擇)可涵蓋多種主題和各種折衷，例如下述示例性量規(guī)組所示。這些主題在下面進(jìn)行了探討。一般地，應(yīng)指出，即使量規(guī)組中的一些量規(guī)是無(wú)用的，但這一般并不損害量規(guī)組整體的有用性。圖4A表示了示例性的量規(guī)400。典型的量規(guī)組包括大量的量規(guī)?？赡艿?，所有量規(guī)共用基本上的通用涉及，如下所述，但這并不是必要的。此外，可有許多適用于測(cè)量的量規(guī)、量規(guī)樣式和量規(guī)組。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，量規(guī)組中的大部分是基于少量基本上分子的排列，被稱(chēng)為骨架。在這一設(shè)計(jì)方法中，骨架包括許多附著點(diǎn)且各量規(guī)通過(guò)選擇骨架和在附著點(diǎn)安放不同的部分而創(chuàng)建。此方法潛在的好處是合成庫(kù)時(shí)需要差別較少的化學(xué)處理。另一個(gè)潛在的好處是例如在環(huán)境中用于測(cè)試時(shí)，所生成的庫(kù)具有更易于預(yù)測(cè)的化學(xué)行為、表現(xiàn)。 另一個(gè)潛在的好處是可獲得更易于預(yù)測(cè)和/或控制的化學(xué)部分之間的距離組。另一個(gè)潛在的好處是設(shè)計(jì)生成庫(kù)時(shí)的簡(jiǎn)便。另一個(gè)潛在的好處是更易于確保跨越庫(kù)或庫(kù)部分。另一個(gè)潛在的好處是使用此類(lèi)型的排列(可能對(duì)庫(kù)使用新骨架)特別支持生成缺少的或合適的測(cè)量。在一個(gè)例子中，例如，通過(guò)修飾現(xiàn)有的骨架生成具有特定距離的新量規(guī)。應(yīng)注意并不是在本發(fā)明的任一實(shí)施方案中均預(yù)期體現(xiàn)所有的這些優(yōu)勢(shì)。應(yīng)理解為對(duì)于任何給定的庫(kù)，一部分可基于骨架，而另一部分可使用其它方式生成，例如，使用本領(lǐng)域已知的各種分子構(gòu)造、設(shè)計(jì)和合成方法從現(xiàn)存分子庫(kù)中選擇和/或構(gòu)建，從而常規(guī)地創(chuàng)建具有特定性質(zhì)的分子。此外，整個(gè)庫(kù)可能都不是基于骨架的。應(yīng)理解為不是所有基于骨架的庫(kù)均提供所有的、部分的甚至僅一種上述潛在的好處。13. 2 骨架在圖4A中，所表示的量規(guī)400包括骨架402，四個(gè)部分在四個(gè)可能更有利的附著點(diǎn)附著其上。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇量規(guī)400以跨越化學(xué)部分間的距離范圍。 在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)在可用的各附著點(diǎn)內(nèi)改變化學(xué)部分的量規(guī)位置，對(duì)單一骨架固定不同的內(nèi)-化學(xué)部分距離。通過(guò)提供大量可能的骨架任選獲得較大范圍的可能值。但是應(yīng)指出，其本質(zhì)上不需要骨架。而且，應(yīng)預(yù)期至少對(duì)于本發(fā)明的一些實(shí)施方案，組合使用骨架創(chuàng)建庫(kù)可能更加經(jīng)濟(jì)。在圖4B中進(jìn)行了舉例說(shuō)明，其中量規(guī)表示為由其化學(xué)部分和化學(xué)部分間的距離限定的三角形，沒(méi)有參考任何骨架。但是，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，提供骨架并在其上構(gòu)建許多不同的量規(guī)。許多不同或相同的化學(xué)部分可選擇性附著于骨架上不同位置，使用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的組合化學(xué)方法，從而創(chuàng)建大量可能具有一般已知的化學(xué)性質(zhì)(例如，溶解性、蒸氣壓、穩(wěn)定性)的量規(guī)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，選擇骨架以便其伸展至或超出由化學(xué)部分所限定的三角形?？蛇x擇的或在一些例子中，骨架和/或一些化學(xué)部分妨礙結(jié)合，并可以導(dǎo)致立體抵觸。通過(guò)提供大量的骨架，對(duì)于一些量規(guī)可避免空間抵觸和/或確定該空間抵觸的原因。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，骨架的幾何性質(zhì)和/或化學(xué)性質(zhì)是有意義的。任選地，在量規(guī)組的設(shè)計(jì)中忽略提供結(jié)合三角形的骨架的參與?？蛇x擇地，在設(shè)計(jì)該組中注意骨架化學(xué)活性，例如以提供一個(gè)或多個(gè)量規(guī)。任選地，在重新構(gòu)建或分析中考慮骨架提供結(jié)合、排斥和/或妨礙鍵的效果?；蛘呋蛄硗獾?，在例如確定立體抵觸原因的分析中考慮骨架的幾何性質(zhì)?；蛘呋蛄硗獾?，三角形結(jié)合分析忽略任何可能不接觸靶點(diǎn)的連接三角形(例如， 基于量規(guī)幾何性質(zhì))。13. 3量規(guī)的體積幾何學(xué)公知三角形限定一個(gè)平面，其可以是或不是骨架(如果存在)的平面。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，當(dāng)選擇量規(guī)使其包含于庫(kù)內(nèi)時(shí)，該選擇應(yīng)使量規(guī)的附著點(diǎn)在平面中或具有其它所需的標(biāo)準(zhǔn)。平面排列具有防止包括多穩(wěn)定分子的潛在優(yōu)勢(shì)，其在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中是不需要，因?yàn)樗鼈兛赡苁狗治龌靵y和/或減少結(jié)合機(jī)率?？赡艿?，提供一組量規(guī)以覆蓋可能的非平面方向的范圍。在一些實(shí)施方案中，這比選擇顯示構(gòu)型變化的分子更令人滿意。還可使用其它方法例如通過(guò)分析各潛在量規(guī)而排除構(gòu)型變化的分子?；蛘呋蛄硗獾兀x擇量規(guī)以使該量規(guī)的維度或其中特定的三角形不改變，即使其它部分的量規(guī)顯示構(gòu)型變化。任選地，可通過(guò)使量規(guī)中一定三角形在能量上不易于結(jié)合而中和該三角形，例如，通過(guò)保證該三角形顯示構(gòu)型變化或增加一個(gè)或多個(gè)其化學(xué)部分的鍵的柔韌性。但是應(yīng)指出，由于例如量規(guī)的小尺寸或其對(duì)量規(guī)的其它化學(xué)部分和/或其它三角形可能的影響， 可能無(wú)法如此精確地修飾量規(guī)。13. 4 柔韌性量規(guī)的柔韌性可能對(duì)量規(guī)所提供的信息量以及量規(guī)與靶點(diǎn)的親和力之一或兩者產(chǎn)生不利的影響。然而由于熵值的原因，柔韌的分子卻更易于發(fā)現(xiàn)所連接的排列點(diǎn)，增加的柔韌性至少有時(shí)可減少分子結(jié)合的整體機(jī)率。此外，柔韌的分子的結(jié)合與剛性分子的結(jié)合相比提供了較不精確的信息。因此，盡管使用柔韌的量規(guī)可匹配更大量的相互作用區(qū)布局，但在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇至少相對(duì)剛性的量規(guī)用于量規(guī)庫(kù)，使得使用這些量規(guī)的測(cè)量更加精確。 任選地,基本上量規(guī)組中的所有量規(guī)都是基本上剛性的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，量規(guī)是平動(dòng)剛性的，這是因?yàn)榛瘜W(xué)部分之間的距離不會(huì)有較大的變化?；蛘呋蛄硗獾?，量規(guī)是轉(zhuǎn)動(dòng)剛性的，這是因?yàn)榛瘜W(xué)部分的相對(duì)方向不變化。任選地，例如通過(guò)選擇或多或少具體的化學(xué)部分將柔韌性擴(kuò)展至各化學(xué)部分的化學(xué)特異性。例如，可以選擇僅有一個(gè)官能團(tuán)(即， 對(duì)于疏水性選擇叔丁基或非芳香的環(huán)(例如環(huán)己烷)或?qū)τ跉滏I避免使用羥基(OH)(其既是供體又是受體))，或反之亦然。然而，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，提供了較小程度的柔韌性以例如確保量規(guī)間的重疊。在一個(gè)例子中，柔韌性的程度足以使靶點(diǎn)中的一對(duì)化學(xué)部分被量規(guī)中多對(duì)化學(xué)部分所匹配，它們間的距離不同。在本發(fā)明的例示實(shí)施方案中，設(shè)計(jì)量規(guī)以至靶點(diǎn)中化學(xué)部分間每一距離既被稍長(zhǎng)距離的量規(guī)所匹配又被稍短距離的量規(guī)所匹配?？上薅ㄈ犴g性的程度以至需要相對(duì)少量的能量以彎曲或伸展量規(guī)從而可匹配靶點(diǎn)中部分的布局。相應(yīng)的能量水平可取決于，例如，測(cè)試的靈敏度、量規(guī)的濃度和/或測(cè)試的環(huán)境。任選地，至少有少量的量規(guī)是柔韌的，例如以彌補(bǔ)無(wú)法得到的量規(guī)。例如，如此處所指出的，可為氫鍵參與者和/或芳香環(huán)提供轉(zhuǎn)動(dòng)柔韌性?；蛘呋蛄硗獾兀犴g的量規(guī)用于輔助提供粗糙水平的信息可在以后使用剛性量規(guī)進(jìn)行微調(diào)。任選地，減少的信息量(例如， 通過(guò)結(jié)合的減少和/和更低的精度)通過(guò)量規(guī)冗余和量規(guī)中三角形測(cè)量而彌補(bǔ)。應(yīng)指出，上述確定哪個(gè)三角形結(jié)合的特定方法為剛性三角形提供了顯著較大的權(quán)重。應(yīng)指出，在單一量規(guī)中，三角形可具有不同的剛性。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，Accelrys (以前的MSI)的Catalyst軟件用于評(píng)價(jià)量規(guī)的剛性。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，至少20 %、40 %、60 %、80 %或任何更小的、之間的或更大的百分比的量規(guī)是剛性的。一般地，如果使用更多剛性量規(guī)，更易于使用此處所述的方法進(jìn)行分析。但是，這樣的量規(guī)可能無(wú)法得到和/或可能因?yàn)楦鞣N原因需要使用非剛性分子，例如，如果這樣的分子與藥物相似或具有被認(rèn)為使它們更適于篩選的其它性質(zhì)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，基本上剛性的分子(或鍵)定義為具有單一熵的構(gòu)型以及，其中，除了氫原子，使用低于20kCal/Mole的能量沒(méi)有超過(guò)I埃的鍵的變化。本發(fā)明其它的實(shí)施方案可允許較低的剛性，例如應(yīng)用10kCal/Mole、15kCal/Mole、30kCal/Mole、 40kCal/Mole的能量允許較大的移動(dòng)，比如O. 8埃、I. 5埃、2?；蛉魏胃?、更小或之間的值。應(yīng)理解為完全剛性的分子一般是不可能的。相反，在權(quán)利要求書(shū)中使用了“基本上剛性”。由于分子變得較低剛性，它們的結(jié)合將更加困難且在它們的結(jié)合中可能特異性較差。 但是，較低剛性的分子可能更易于獲得和/或用于確證范圍等。典型地，剛性分子是那些所有單鍵或者是環(huán)的一部分或者附著“端”原子即在它們末端的一點(diǎn)的分子(例如，單獨(dú)的原子或簡(jiǎn)單的化學(xué)部分比如NH2，有時(shí)其旋轉(zhuǎn)是不利的)。 一旦環(huán)系過(guò)大，例如有時(shí)超過(guò)5或6個(gè)原子，該環(huán)變得柔韌。較大的環(huán)也可是剛性的，例如， 如果沒(méi)有超過(guò)2個(gè)相鄰的單鍵且這些單鍵的原子僅以單鍵參與(即如果環(huán)中的任何原子自身附著了連接非環(huán)中成員的另一原子，這也可使環(huán)部分剛化)。單共價(jià)鍵是自由轉(zhuǎn)動(dòng)的，除非其是環(huán)的一部分。13. 5量規(guī)長(zhǎng)度在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇量規(guī)的邊長(zhǎng)(即，化學(xué)部分的重心間的距離) 以覆蓋小分子藥物相互作用區(qū)和/或維度之間所預(yù)期的距離范圍。可選擇地，例如，對(duì)于非小分子藥物，可選擇與小分子藥物不同的范圍。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所選范圍在 2埃和12埃之間。在另一個(gè)例子中，該范圍約低于10?；虻陀?埃。或者或另外地，該范圍約大于3?；虼笥?埃。有時(shí)，“外部長(zhǎng)度”或“內(nèi)部長(zhǎng)度”可能是有用的，其從參與三角形的外部或內(nèi)部的化學(xué)部分定義。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇取樣以統(tǒng)一采取分子調(diào)節(jié)取樣分辨率所需的能量消耗。例如，如果第一三角形邊為X埃，第二三角形邊為y埃，第一邊所覆蓋距離的范圍需要同樣量的能量以修飾分子從而適合此范圍，第二邊所覆蓋的距離范圍同樣如此。一般地，這意味著如果分子較大，對(duì)于相同量的能量，結(jié)合范圍增加。任選地，所允許的能量的量是測(cè)試過(guò)程、所用靶點(diǎn)和/或量規(guī)的參數(shù)，例如以允許量規(guī)的可檢測(cè)的結(jié)合。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，由中等大小覆蓋該范圍，以便對(duì)于各對(duì)化學(xué)部分， 至少一個(gè)量規(guī)將匹配各內(nèi)-化學(xué)部分的距離。或者或另外地，至少兩個(gè)量規(guī)或量規(guī)邊的化學(xué)部分幾何學(xué)是相似的?？蛇x擇的，只有兩個(gè)量規(guī)邊匹配。不同的環(huán)境可規(guī)定不同數(shù)目的量規(guī)，例如，一些鍵可在一定溫度下顯示更強(qiáng)的柔韌性，在另一溫度下則不如此。由于三角形間變化的骨架的影響，量規(guī)取樣的距離可平滑的沿著該范圍或者其是可變化的以獲得不同的三角形邊長(zhǎng)，其變化是例如指數(shù)的和/或逐步的。應(yīng)指出，邊長(zhǎng)的一些組無(wú)法并入單一的三角形，因?yàn)槿切沃兴璧年P(guān)系，可稱(chēng)為，任何兩邊長(zhǎng)的和大于第三邊。13. 6環(huán)境穩(wěn)定性在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，在正常的生理?xiàng)l件下將量規(guī)應(yīng)用于靶點(diǎn)，生理?xiàng)l件包括控制的pH、溫度和離子含量。因此可選擇僅在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境中表現(xiàn)恰當(dāng)?shù)牧恳?guī)。但是，在一些實(shí)施方案中，測(cè)驗(yàn)范圍可能不匹配生理正常存在的生理?xiàng)l件。在一個(gè)特定的例子中，藥物所需的性質(zhì)可能是過(guò)熱溫度下的活性或者用于發(fā)熱病人而不能用于正常的生理溫度。一組特別的量規(guī)可用于非生理?xiàng)l件，例如使用其它量規(guī)代替一些量規(guī)?；蛘呋蛄硗獾?，可提供相對(duì)穩(wěn)定的量規(guī)組，它們?cè)趶V泛的環(huán)境中顯示了同樣的性質(zhì)?；蛘呋蛄硗獾?， 即使改變量規(guī)性質(zhì)，如果該改變已知且保留跨越，可調(diào)整重新構(gòu)建的方法(例如，三角形空間內(nèi)的區(qū)和/或振幅)以適應(yīng)環(huán)境的影響。另一個(gè)可能的環(huán)境變量是所用溶劑的類(lèi)型，因?yàn)橐恍┝恳?guī)可能在水中溶解度不大，因此測(cè)驗(yàn)時(shí)可使用非標(biāo)準(zhǔn)溶劑。在另一個(gè)例子中，在環(huán)境的微小變化中，比如鈣離子濃度的變化，靶點(diǎn)可顯示構(gòu)型變化，其需要進(jìn)行測(cè)量。量規(guī)對(duì)此變化不顯示與靶蛋白相同的敏感性?；蛘呋蛄硗獾?，在不同的環(huán)境中可設(shè)計(jì)或選擇量規(guī)進(jìn)行變化，這樣，例如，允許單一量規(guī)以進(jìn)行多種測(cè)量，各測(cè)量分別在不同的環(huán)境中進(jìn)行。13. 7量規(guī)的獨(dú)特性以及邊和三角形的重疊如上所暗示的，兩個(gè)不同量規(guī)邊長(zhǎng)可匹配特定的相互作用區(qū)構(gòu)型，例如，通過(guò)可結(jié)合于兩個(gè)不同部分的相互作用區(qū)和/或由于量規(guī)(和/或靶點(diǎn))中無(wú)法完全消除的柔韌性。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，控制量規(guī)測(cè)量間的重疊使其在量規(guī)空間內(nèi)基本上恒定。或者或另外地，最小化該重疊?？蛇x擇地，鼓勵(lì)至少最小量的重疊，例如以彌補(bǔ)各種可能性比如量規(guī)不連接或測(cè)試失敗，或者以提供額外的連接信息。應(yīng)指出，即使使用基本上剛性的量規(guī)，在相互作用中仍存在一定水平的固有的耐受性(tolerance)，以便總是可以提供某些自由度，雖然，可能以犧牲結(jié)合強(qiáng)度為代價(jià)。例如在聚類(lèi)期間，如果重疊程度已知，其效果可由上面的重新構(gòu)建的方法彌補(bǔ)?；蛘呋蛄硗獾?，如果預(yù)期的重疊程度沒(méi)有顯示預(yù)期的效果，那么應(yīng)懷疑該測(cè)量。但是，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，提供大的重疊程度，例如兩、三或更多因子的重復(fù)三角形。例如，通過(guò)使用具有非-正交親和力(在可檢測(cè)的范圍內(nèi))的化學(xué)部分和/ 或作為三角形間部分重疊的結(jié)果，可提供功能性重疊。但是，一般地，將不會(huì)重復(fù)精確相同的三角形，例如是由于骨架和/或骨架內(nèi)其它化學(xué)部分的效果之間的差異。因此，或者或另外地，對(duì)于偶然的重疊，在量規(guī)間重復(fù)一些或全部三角形。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，這一重疊用于彌補(bǔ)一些量規(guī)所顯示的立體抵觸和/或其它未預(yù)料的化學(xué)行為的影響。或者或另外地，基于量規(guī)的結(jié)合提供重復(fù)以輔助確定哪些三角形結(jié)合。 對(duì)于此影響，考慮到兩量規(guī)包括其它的三角形，可選擇量規(guī)使得量規(guī)間重疊較少。但是，其表明如果骨架有足夠大的差異，一個(gè)骨架中多數(shù)三角形與另一個(gè)骨架中多數(shù)三角形重疊的機(jī)率很小。這可輔助分布兩不同骨架和量規(guī)間的重疊，可選擇地，可使用相似的骨架，以至可以提供較大程度的相同量規(guī)的三角形重疊。應(yīng)指出，據(jù)量規(guī)可以有一定程度的柔韌性的事實(shí)提供部分重疊，因此相同的三角形排列的結(jié)合點(diǎn)可由不同大小的三角形所匹配。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該庫(kù)設(shè)計(jì)為各三角形排列點(diǎn)均可由至少一個(gè)較大的三角形和至少一個(gè)較小的三角形所匹配。這一重疊可以是額外的或代替重復(fù)類(lèi)型的重疊，其中基本上相同的三角至少提供兩次。任選地，控制特定骨架中化學(xué)部分的順序以解決預(yù)期的空間抵觸，例如，以確保至少一些三角形將不具有同其它三角形一樣的立體抵觸問(wèn)題?；蛘呋蛄硗獾兀哂邢嗤切蔚煌念A(yù)期立體抵觸的量規(guī)混合物可在單一測(cè)試中混合，以幫助避免立體抵觸問(wèn)題。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，雖然三角形重疊是普遍的且不是確切相同的，選擇庫(kù)中至少一些量規(guī)三角形,例如,20 %、40 %、60 %或任何較小的、之間的或更大的百分比，以至三角形空間內(nèi)三角形的分布形成相對(duì)離散的格，具有接近格點(diǎn)的三角形群集?？蛇x擇地，至少一些庫(kù)，例如20 %、40 %、60 %或任何較小的、之間的或更大的百分比，被選擇以至三角形空間的覆蓋相對(duì)均勻，具有較少的群集。如上面指出的，重疊可用于克服各種非結(jié)合的原因。但是，較高的重疊意味著較大的庫(kù)。應(yīng)指出重疊程度不必是均勻的。例如，一定三角形大小可能更加傾向于立體抵觸 (例如，如果它們?nèi)糜诖蟮墓羌?，此時(shí)可提供較大的重疊。任選地，群集方法考慮了重疊的程度，例如以測(cè)定閾值從而確定三角形是否結(jié)合。13. 8量規(guī)質(zhì)量和大小在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇具有最小質(zhì)量的量規(guī)。預(yù)期隨著質(zhì)量的增加， 量規(guī)是更加高能的并更不易于結(jié)合?；蛘呋蛄硗獾?，較高的質(zhì)量常常意味著更大的體積和更大機(jī)會(huì)的立體抵觸。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，選擇質(zhì)量低于200的骨架，不包括化學(xué)部分。可能地，至少部分地因?yàn)楸江h(huán)部分增強(qiáng)的親和力而抵消了它們?cè)黾拥馁|(zhì)量。或者或另外地，根據(jù)大小選擇量規(guī)，例如選擇不大于4個(gè)稠合環(huán)大小的量規(guī)(例如，約10埃)。 或者或另外地，當(dāng)選擇包含為量規(guī)的分子時(shí)，如果該分子過(guò)大或過(guò)重那么選擇將失敗。應(yīng)指出，有時(shí)大小的考慮時(shí)相對(duì)的。例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中需要三角形的邊與骨架的大小為同一數(shù)量級(jí)。當(dāng)考慮特定量規(guī)所貢獻(xiàn)的三角形時(shí)可忽略大骨架上的小三角形或者可以強(qiáng)迫提供較小的骨架。應(yīng)理解為，這些例子是非限制性的，量規(guī)可以較大和/或具有較大的質(zhì)量或被限于較小和/或具有較小的質(zhì)量，這取決于例如應(yīng)用或?qū)嵺`。14.特定的和一般的量規(guī)組設(shè)計(jì)14. I跨越庫(kù)大小的例子在一定的前提下，下面估計(jì)了用于蛋白靶上小分子的完全跨越庫(kù)中量規(guī)和三角形的數(shù)目。 假定所覆蓋的長(zhǎng)度范圍是9 ±矣，步長(zhǎng)是I ±矣，可能的三角形數(shù)目是10*10*10/ (2*3) (因子2用于三角形等同，因子3用于轉(zhuǎn)動(dòng)退化)。假定10個(gè)化學(xué)部分和化學(xué)部分方向，給出約166，000個(gè)三角形。假定每一量規(guī)3因子重疊和5個(gè)三角形，給出約100，000個(gè)量規(guī)。 這些當(dāng)然僅是示例性的，但可用于使下面描述的庫(kù)設(shè)計(jì)清晰。可以領(lǐng)會(huì)庫(kù)的大小取決于所跨越的三角形空間、精確度、量規(guī)的復(fù)雜性和重疊程度。其中任一項(xiàng)可根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案而改變，例如，所得的庫(kù)具有10，000或更少的量規(guī)至1，000, 000或更多的量規(guī)。示例性的中等庫(kù)大小包括30，000,60, 000,80, 000、 200, 000以及550，000個(gè)量規(guī)。此外，庫(kù)中可包括非量規(guī)元素或可形成更大的篩選庫(kù)部分， 例如如上所述。一般地，庫(kù)中量規(guī)越多，整體上所進(jìn)行的工作就約多。但是，隨著庫(kù)大小的增加可獲得較大的精確度、特異性和覆蓋度。較小量規(guī)庫(kù)的例子，是那些僅具有7個(gè)化學(xué)部分、將取樣距離減少至8和/或?qū)⒅丿B因子減少至2的庫(kù)。較小和較大的庫(kù)和/或庫(kù)參數(shù)的其它改變也提供于本發(fā)明的一些實(shí)施方案以及各種部分庫(kù)中。在另一個(gè)例子中，所有的量規(guī)被設(shè)計(jì)為包括單一三角形(或小數(shù)目)，此時(shí)需要約 166，000個(gè)量規(guī)(如果沒(méi)有重疊)。在這樣的特異性量規(guī)庫(kù)中，任選省略起始的群集步驟。但是，應(yīng)指出量規(guī)通常包括，至少無(wú)意地，多于一個(gè)測(cè)量，以至群集仍可是有用的。此時(shí)，在量規(guī)上提供化學(xué)部分以防止量規(guī)的骨架部分參與作為測(cè)量部分和/或以減少特定量規(guī)所提供的不同三角形的數(shù)目。14. 2量規(guī)亞組的選擇量規(guī)庫(kù)的特殊類(lèi)型是亞組庫(kù)，其可以小于標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)(可也可較大，例如，如果其具有較高的長(zhǎng)度分辨率和/或化學(xué)部分類(lèi)型)在本發(fā)明的例示性實(shí)例中，只將所有量規(guī)的亞組用于特殊的測(cè)量。有時(shí)這是因?yàn)閼?yīng)用了重復(fù)的途徑，其并不在每一步驟中使用所有可用的量規(guī)。另外地，可能需要減少所進(jìn)行測(cè)試的數(shù)目。另外地，這可能是不同量規(guī)間大量重疊的結(jié)果。在本發(fā)明的例示性實(shí)例中， 例如在細(xì)胞測(cè)試中，選擇在環(huán)境中(例如，所用的溫度、pH、溶劑)表現(xiàn)更好和/或顯示與靶點(diǎn)和/或測(cè)試的不利相互作用較少的量規(guī)。另外地，這可能是無(wú)法創(chuàng)建完全跨越庫(kù)的結(jié)果， 例如上面例子中所示的可能幾乎普遍適用于所有蛋白靶的小藥物。應(yīng)指出，剛性量規(guī)的一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)是即使它們的化學(xué)性質(zhì)受到影響，許多剛性分子的幾何性質(zhì)受環(huán)境變化的影響最小。這可能使得量規(guī)組更加通用。在本發(fā)明的例示性實(shí)例中，基于靶點(diǎn)類(lèi)型選擇用于亞組的量規(guī)，例如，相互作用區(qū)之間所預(yù)期的距離范圍。另外地，選擇響應(yīng)測(cè)量需要的量規(guī)。例如,如果某一相互作用區(qū)具有未知的大小但已知有弱親和力，可對(duì)該相互作用區(qū)使用較密集的化學(xué)部分大小范圍的取樣(例如，對(duì)于預(yù)期結(jié)合于該區(qū)的量規(guī))。另外地，選擇響應(yīng)可用藥物類(lèi)型知識(shí)的量規(guī)，例如，藥物中可能的氫鍵方向的類(lèi)型。另外地，通過(guò)對(duì)于藥物間差異提供更高的分辨率，選擇量規(guī)以更好地區(qū)別兩潛在藥物。在本發(fā)明的一些實(shí)例中，即使對(duì)于使用較低分辨度的量規(guī)的那些靶點(diǎn)部分，也可選擇量規(guī)使得重新構(gòu)建近似正確的模型。可選擇地，選擇量規(guī)以確定是否某一藥物將結(jié)合于靶點(diǎn)，因此只有測(cè)量較小范圍的可能構(gòu)型的量規(guī)是必需的。任選地，選擇響應(yīng)所需的鍵匹配類(lèi)型的量規(guī)，例如，如果靶點(diǎn)和/或潛在藥物已知包括硫酸鍵，使用包括硫酸根部分的量規(guī)。在本發(fā)明的例示性實(shí)例中，選擇量規(guī)亞組的方法包括(a)確定量規(guī)亞組的應(yīng)用；(b)確定選擇符合所述應(yīng)用的量規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)(例如，大小、部分、密度等，例如，如上)；(C)從庫(kù)中選擇符合所示標(biāo)準(zhǔn)的許多量規(guī)；以及(d)任選地，確定是否所得庫(kù)易于為多數(shù)應(yīng)用提供所需的信息。例如，可進(jìn)行模擬以觀察是否測(cè)試結(jié)果易于導(dǎo)致重新構(gòu)建(例如，基于測(cè)試結(jié)合率、覆蓋的密度、性質(zhì)或靶點(diǎn)和/或區(qū)別量規(guī)上三角形所需的重疊程度)。在另一個(gè)例子中，該信息是部分信息且進(jìn)行模擬以觀察是否可區(qū)別該信息。14. 3量規(guī)庫(kù)的設(shè)計(jì)下表顯示了用于量規(guī)庫(kù)設(shè)計(jì)的例示性的骨架組
權(quán)利要求
1.獲得關(guān)于靶分子的化學(xué)活性區(qū)域信息的方法，包括提供一組化合物，包括許多基本剛性的化學(xué)量規(guī)；所述量規(guī)的每一種提供至少一種基本剛性的三角形部分，使所述的靶點(diǎn)與所述量規(guī)相互作用；測(cè)試所述量規(guī)與所述靶點(diǎn)的相互作用以獲得許多測(cè)試結(jié)果；以及分析所述測(cè)試結(jié)果以獲得關(guān)于所述化學(xué)活性區(qū)域的信息，其中，選擇所述化合物組以使包含至少50%的所述空間化學(xué)構(gòu)型空間的部分空間化學(xué)構(gòu)型空間被所述量規(guī)的基本剛性的三角形部分所跨越，具有重疊因子為6，從而使得對(duì)于由所述部分包括的結(jié)合位點(diǎn)的各個(gè)三角形構(gòu)型，所述多個(gè)量規(guī)包含至少6個(gè)具有基本上剛性的三角形部分的量規(guī)能夠與所述結(jié)合位點(diǎn)的三角形構(gòu)型進(jìn)行化學(xué)上的結(jié)合，所述的空間化學(xué)構(gòu)型空間包括結(jié)合位點(diǎn)的三角形構(gòu)型，該結(jié)合位點(diǎn)由在所述三角形構(gòu)型的頂點(diǎn)的化學(xué)結(jié)合位點(diǎn)類(lèi)型以及由所述三角形構(gòu)型的頂點(diǎn)之間的三重距離所定義，各化學(xué)結(jié)合位點(diǎn)類(lèi)型選自負(fù)電荷、正電荷、疏水、氫鍵供體、氫鍵受體，和芳香環(huán)，各距離在2至 12埃的范圍。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中選擇所述化合物組以使所述覆蓋4至8埃距離范圍的空間化學(xué)構(gòu)型空間的至少50%部分被跨越，具有重疊因子為6。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述的靶分子包括農(nóng)業(yè)上的化學(xué)靶點(diǎn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述的靶分子包括藥物靶點(diǎn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中使用剛性骨架構(gòu)建所述量規(guī)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中分析包括鑒別所述靶點(diǎn)活性區(qū)域內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)的許多構(gòu)型。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，包括從至少兩個(gè)測(cè)試結(jié)果中重新構(gòu)建至少部分所述化學(xué)活性區(qū)域的空間圖譜，所述部分包括至少四個(gè)化學(xué)結(jié)合點(diǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述部分包括至少六個(gè)化學(xué)結(jié)合點(diǎn)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，包括從至少兩個(gè)所述的鑒定構(gòu)型重新構(gòu)建至少部分所述化學(xué)活性區(qū)域的空間圖譜，所述部分包括至少四個(gè)化學(xué)結(jié)合點(diǎn)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述部分包括至少六個(gè)化學(xué)結(jié)合點(diǎn)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中重新構(gòu)建包括從所述鑒定的構(gòu)型測(cè)試-重新構(gòu)建許多空間圖譜；為所述圖譜評(píng)分；以及基于其分?jǐn)?shù)選擇空間圖譜。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中空間圖譜包括足夠的結(jié)合點(diǎn)以確保小分子藥物的結(jié)合具有匹配結(jié)合點(diǎn)的化學(xué)特性。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中空間圖譜包括至少6個(gè)結(jié)合點(diǎn)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中空間圖譜包括至少8個(gè)結(jié)合點(diǎn)。
15.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述許多量規(guī)包括具有至少10，000個(gè)量規(guī)的量規(guī)組。
16.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述許多量規(guī)包括具有至少50，000個(gè)量規(guī)的量規(guī)組。
17.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中選擇所述化合物組以使得覆蓋4至12 埃距離之間的范圍的空間化學(xué)構(gòu)型空間的至少50%的部分被跨越，具有重疊因子為6。
18.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中選擇所述化合物組以使得覆蓋8至12 埃距離之間的范圍的空間化學(xué)構(gòu)型空間的至少50%的部分被跨越，具有重疊因子為6。
19.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中至少O.5%所述量規(guī)與所述至少一個(gè)革巴點(diǎn)結(jié)合。
20.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中至少I(mǎi)%所述量規(guī)與所述至少一個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合。
21.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中至少50%所述量規(guī)通過(guò)向少于100個(gè)骨架的組中加入部分而限定。
22.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中所述多重量規(guī)通過(guò)加入少于15個(gè)不同的化學(xué)部分到骨架分子以限定所述量規(guī)的化學(xué)行為。
23.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中所述多重量規(guī)使用少于10個(gè)不同的化學(xué)部分。
24.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中所述三角形部分的部分包括羥基 (OH)、羧基(COOH)、胺(NH2)、乙基(CH2-CH3)、丙基(CH2-CH2-CH3)、和苯基(C6H5,6 元芳香環(huán))。
25.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中所述測(cè)試是功能性測(cè)試。
26.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中所述測(cè)試是結(jié)合測(cè)試。
27.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中所述靶點(diǎn)包括蛋白，該蛋白包括適于嚙合底物的生物化學(xué)活性區(qū)域。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述化學(xué)活性區(qū)域包含包括所述生物化學(xué)活性區(qū)域的區(qū)域。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述化學(xué)活性區(qū)域包含包括所述蛋白的控制區(qū)域。
30.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一個(gè)化學(xué)活性區(qū)域包含至少 2個(gè)不相交的化學(xué)活性區(qū)域。
31.根據(jù)權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)的方法，其中分析包括分析至少60個(gè)量規(guī)的成功結(jié)八口 ο
32.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中鑒別包括鑒別至少40個(gè)不同的構(gòu)型。
33.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，包括比較所述圖譜與先導(dǎo)物數(shù)據(jù)庫(kù)中的至少一個(gè)先導(dǎo)物；測(cè)定所述先導(dǎo)物結(jié)合在所述圖譜中限定的所述化學(xué)活性區(qū)域的所述部分的能力，以及從所述數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇進(jìn)一步用于響應(yīng)所述先導(dǎo)物結(jié)合所述部分的能力或缺乏能力的先導(dǎo)物。
34.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，包括構(gòu)建先導(dǎo)物，以能夠結(jié)合在所述圖譜中限定的所述化學(xué)活性區(qū)域的所述部分。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中構(gòu)建包括使用用于限定所述量規(guī)的所述量規(guī)或骨架進(jìn)行構(gòu)建。
36.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，包括比較所述構(gòu)型與先導(dǎo)物數(shù)據(jù)庫(kù)；以及從所述數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇進(jìn)一步用于響應(yīng)所述先導(dǎo)物匹配的所述構(gòu)型的先導(dǎo)物。
37.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，包括基于所述鑒定的構(gòu)型構(gòu)建先導(dǎo)物。
38.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，包括選擇至少一個(gè)所述量規(guī)作為藥物發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物。
39.根據(jù)權(quán)利要求I 6或者9中任一項(xiàng)的方法，包括比較具有相似的結(jié)合幾何結(jié)構(gòu)的結(jié)合量規(guī)以獲得空間沖突的數(shù)據(jù)；以及分析所述空間沖突數(shù)據(jù)以提供關(guān)于所述靶點(diǎn)的幾何信息。
40.根據(jù)權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)的方法，包括基于所述信息對(duì)于所述靶點(diǎn)產(chǎn)生一組藥物先導(dǎo)物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包括從所述組中除去對(duì)于所述靶點(diǎn)已知的藥物先導(dǎo)物。
42.根據(jù)權(quán)利要求6、9-12、32、36和37中任一項(xiàng)的方法，其中所述構(gòu)型包括3-點(diǎn)藥效
全文摘要
一種獲得關(guān)于靶分子化學(xué)活性區(qū)域信息的方法，例如用于藥物開(kāi)發(fā)，包括提供一組基本剛性的量規(guī)；使靶點(diǎn)與所述量規(guī)組中許多量規(guī)反應(yīng)；測(cè)試所述量規(guī)與所述靶點(diǎn)的結(jié)合以獲得許多測(cè)試結(jié)果；以及分析所述測(cè)試結(jié)果以獲得關(guān)于所述化學(xué)活性區(qū)域的信息。
文檔編號(hào)G06F19/18GK102592040SQ20111035585
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月24日
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