一種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，所述方法包括以下步驟：(1)選擇測(cè)試體進(jìn)行中藥注射劑給藥，延后T1、T2......TN取樣，建立血清指紋圖譜g1、g2......gN，N≥1；(2)分別選擇測(cè)試體，以中藥?西藥注射劑或以西藥?中藥注射劑聯(lián)用給藥，聯(lián)用給藥間隔時(shí)間t1、t2.......tn，n＞1；(3)在不同間隔時(shí)間的聯(lián)用給藥后，分別延后T1、T2......TN取樣，建立血清指紋圖譜，用矩陣表示；(4)將步驟(3)矩陣中每一行的血清指紋圖譜分別與步驟(1)的血清指紋圖譜一一對(duì)應(yīng)比照，從而確定中西藥注射劑序貫聯(lián)用合理間隔時(shí)間。本發(fā)明的方法是首次科學(xué)界定了中西藥注射劑聯(lián)合用藥的合理給藥間隔時(shí)間；本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，實(shí)用性強(qiáng)，可大規(guī)模地推廣應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】
一種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中西藥應(yīng)用的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間 隔時(shí)間的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 臨床不合理用藥是導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的重要因素之一。臨床上為了避免多 種藥物混合輸注導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增高，多采用分瓶靜脈滴注的方式給藥，盡管可以避 免兩種藥液在體外直接混合發(fā)生反應(yīng)，但是仍然存在兩者在體內(nèi)相互作用的可能，且體內(nèi) 藥物相互作用更為復(fù)雜，將會(huì)給患者健康造成更大危害。因此，《中藥注射劑臨床使用基本 原則》規(guī)定中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的 間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題，同時(shí)規(guī)定中西藥注射劑聯(lián)用應(yīng)"采用分開(kāi)、序貫的方法 且中間要沖管"，以此避免連續(xù)序貫使用帶來(lái)的安全隱患。但是，臨床僅憑經(jīng)驗(yàn)在兩種藥物 之間輸入生理鹽水，中西藥注射劑連續(xù)輸注時(shí)，應(yīng)間隔多長(zhǎng)時(shí)間？因此，中西藥注射劑序貫 聯(lián)用時(shí)，如何科學(xué)制定中西藥注射劑的合理給藥間隔時(shí)間是不容忽視的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中中西藥注射劑序貫連用中出現(xiàn)的問(wèn)題，提供 一種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方 法，所述方法包括以下步驟：
[0005] (1)選擇測(cè)試體進(jìn)行中藥注射劑給藥，延后ΤΙ、T2......ΤΝ取樣，建立血清指紋圖 譜 gl、g2......gN，其中，N彡 1 ;
[0006] (2)分別選擇測(cè)試體，以中藥-西藥注射劑聯(lián)用給藥或以西藥-中藥注射劑聯(lián)用給 藥，聯(lián)用給藥間隔時(shí)間ti、t2.......tn，其中，η>1;
[0007] (3)在步驟(2)不同間隔時(shí)間的聯(lián)用給藥后，分別延后......TN取樣，建立血 清指紋圖譜
，其中，為聯(lián)用給藥間隔時(shí)間U且完成聯(lián)用給 藥后延遲!^建立的血清指紋圖譜，這里N>1;
[0008] (4)將步驟(3)矩陣中每一行的血清指紋圖譜分別與步驟（1)的血清指紋圖譜gl、 g2......gN一一對(duì)應(yīng)比照，從而確定中西藥注射劑序貫聯(lián)用合理間隔時(shí)間。
[0009] 步驟（1)中的血清指紋圖譜gl、g2......gN和步驟(3)中的血清指紋圖譜G小分別是 中藥注射劑單獨(dú)給藥血清指紋圖譜和中藥-西藥注射劑聯(lián)用給藥的血清指紋圖譜。
[0010] 所述測(cè)試體為SD大鼠，經(jīng)尾靜脈注射給藥，然后眼眶靜脈取血0.5-1.OmL，離心分 離后，-80 °C冷凍備用。
[0011] 離心分離的轉(zhuǎn)速為10000-14000r，時(shí)間為10-15min。
[0012] 采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立血清指紋圖譜。
[0013] 本發(fā)明的有益效果為：
[0014] (1)本發(fā)明的方法是首次科學(xué)地界定了中西藥注射劑聯(lián)合用藥的合理給藥間隔時(shí) 間。
[0015] (2)本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，實(shí)用性強(qiáng)，可大規(guī)模地推廣應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1是實(shí)施例1中評(píng)價(jià)雙黃連注射劑-利巴韋林注射劑聯(lián)用給藥間隔時(shí)間方法的示 意圖；
[0017]圖2是實(shí)施例1中評(píng)價(jià)利巴韋林注射劑-雙黃連注射劑聯(lián)用給藥間隔時(shí)間方法的示 意圖；
[0018]圖3是實(shí)施例1中雙黃連注射注射劑單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜；
[0019]圖4是實(shí)施例1中雙黃連注射注射劑與利巴韋林注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為Omin，聯(lián) 用20min后的血清指紋圖譜；
[0020]圖5是實(shí)施例1中雙黃連注射劑單獨(dú)給藥170min后的血清指紋圖譜；
[0021]圖6是實(shí)施例1中雙黃連注射劑與利巴韋林注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為150min，聯(lián)用 20min后的血清指紋圖譜；
[0022] 圖7是實(shí)施例2中清開(kāi)靈注射劑單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜；
[0023] 圖8是實(shí)施例2中清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為0 m i η，聯(lián)用 20min后的血清指紋圖譜；
[0024]圖9是實(shí)施例2中清開(kāi)靈單獨(dú)給藥170min后的血清指紋圖譜；
[0025]圖10是實(shí)施例2中清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為150min，聯(lián)用 20min后的血清指紋圖譜；
[0026]圖11是實(shí)施例3中注射用紅花黃色素單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜；
[0027]圖12實(shí)施例3中注射用紅花黃色素與鹽酸納洛酮注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為Omin，聯(lián) 用20min后的血清指紋圖譜；
[0028]圖13是實(shí)施例3中注射用紅花黃色素單獨(dú)給藥170min后的血清指紋圖譜；
[0029] 圖14是實(shí)施例3中注射用紅花黃色素與鹽酸納洛酮注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為 150min，聯(lián)用20min后的血清指紋圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地解釋說(shuō)明。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] -種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，包括以下步驟：
[0033] (1)設(shè)置SD大鼠的四個(gè)給藥組
[0034] a)空白對(duì)照組(未給藥測(cè)試體組）
[0035] b)雙黃連注射劑組
[0036] c)雙黃連注射劑-利巴韋林注射劑的不同給藥間隔時(shí)間組 [0037] d)利巴韋林注射劑-雙黃連注射劑的不同給藥間隔時(shí)間組 [0038] 每組十只SD大鼠。
[0039] (2)對(duì)于c組，雙黃連注射劑-利巴韋林注射劑的間隔時(shí)間為. .tn，可設(shè)置間 隔時(shí)間，雙黃連注射劑與利巴韋林注射劑可同時(shí)給藥。
[0040] 對(duì)于d組，利巴韋林注射劑-雙黃連注射劑的給藥間隔時(shí)間為。、^. . .tn，可設(shè)置間 隔時(shí)間，利巴韋林注射劑與雙黃連注射劑可同時(shí)給藥。
[0041] (3)含藥血清樣品的制備:處理SD大鼠，尾靜脈注射給藥，分別延后T^Ts. . .In經(jīng)眼 眶靜脈取血0.5mL，12000r離心分離lOmin給藥組血清，_80°C冷凍備用。
[0042] (4)對(duì)于b組，在SD大鼠給藥后，分別在給藥后某幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)取血樣，采用液質(zhì)聯(lián)用 技術(shù)，建立血清指紋圖譜。
[0043]對(duì)于c、d兩組，分別在雙黃連注射劑與利巴韋林注射劑給藥后某幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)取血 樣，采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立血清指紋圖譜，采用模式識(shí)別，結(jié)合主成分分析(PCA)和偏最小 二乘判別分析法(PLS-DA)分析各組血清指紋圖譜差異。
[0044] (5)c組或d組的不同間隔時(shí)間給藥后某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜與b組單獨(dú)給藥 后對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜進(jìn)行對(duì)比。
[0045]由圖1可知，若c組中雙黃連注射劑-利巴韋林注射劑間隔150min給藥，c組血清指 紋圖譜與b組雙黃連注射劑組給藥后20min的血清指紋圖譜對(duì)比，若兩種的血清指紋圖譜類 似，雙黃連注射劑與利巴韋林注射劑發(fā)生體內(nèi)藥物相互作用的可能性較小，說(shuō)明間隔時(shí)間 150min是雙黃連注射劑-利巴韋林注射劑的合理間隔時(shí)間；若兩種的血清指紋圖譜有差異， 說(shuō)明間隔時(shí)間150min有風(fēng)險(xiǎn)，不是雙黃連注射劑-利巴韋林注射劑的合理間隔時(shí)間。同理， 可對(duì)比c組與b組不同時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜。
[0046]由圖2可知，若d組中利巴韋林注射劑-雙黃連注射劑間隔lOOmin給藥，d組血清指 紋圖譜與b組雙黃連注射劑組給藥后20min的血清指紋圖譜比較，若兩種的血清指紋圖譜類 似，說(shuō)明間隔時(shí)間lOOmin是利巴韋林注射劑-雙黃連注射劑的合理間隔時(shí)間；若兩種的血清 指紋圖譜有差異，說(shuō)明間隔時(shí)間lOOmin有風(fēng)險(xiǎn)，不是利巴韋林注射劑-雙黃連注射劑的合理 間隔時(shí)間。同理，可比照d組與b組不同時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜。
[0047]由圖3-6可知，雙黃連注射劑在單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜與170min后血清 指紋圖譜無(wú)差異。雙黃連注射注射劑與利巴韋林注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為Omin，聯(lián)用20min 后的血清指紋圖譜與雙黃連注射劑在單獨(dú)給藥20min的血清指紋圖譜有差異，說(shuō)明間隔時(shí) 間Omin不是雙黃連注射注射劑與利巴韋林注射劑的合理聯(lián)用時(shí)間。雙黃連注射注射劑與利 巴韋林注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為150min，聯(lián)用20min的血清指紋圖譜與雙黃連注射劑在單獨(dú) 給藥20min的血清指紋圖譜沒(méi)有差異，說(shuō)明間隔時(shí)間150min在雙黃連注射劑與利巴韋林的 合理時(shí)間間隔范圍內(nèi)。經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)確定，雙黃連注射劑與利巴韋林的合理時(shí)間間隔一一時(shí) 間窗為140min。
[0048] 實(shí)施例2
[0049] -種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，包括以下步驟：
[0050] (1)設(shè)置SD大鼠的四個(gè)給藥組
[0051] a)空白對(duì)照組(未給藥測(cè)試體組）
[0052] b)清開(kāi)靈注射劑組
[0053] c)清開(kāi)靈注射劑-利巴韋林注射劑的不同給藥間隔時(shí)間組
[0054] d)利巴韋林注射劑-清開(kāi)靈注射劑的不同給藥間隔時(shí)間組 [0055] 每組十只SD大鼠。
[0056] (2)對(duì)于c組，清開(kāi)靈注射劑-利巴韋林注射劑的給藥間隔時(shí)間為. .tn，清開(kāi) 靈注射劑與利巴韋林注射劑可同時(shí)給藥。
[0057]對(duì)于d組，利巴韋林注射劑-清開(kāi)靈注射劑的給藥間隔時(shí)間為. .tn，，利巴韋 林注射劑與清開(kāi)靈注射劑可同時(shí)給藥。
[0058] (3)空白對(duì)照組及給藥血清樣品的制備：處理SD大鼠，尾靜脈注射給藥，分別延后 TLT2. . .?η，經(jīng)眼眶靜脈取血0.5mL，12000r離心分離lOmin給藥組血清和空白對(duì)照組血清，_ 80 °C冷凍備用。
[0059] (4)對(duì)于b組，在SD大鼠給藥后，分別在給藥后某幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)取血樣，采用液質(zhì)聯(lián)用 技術(shù)，建立血清指紋圖譜。
[0060] 對(duì)于c、d兩組，分別在清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注射劑給藥后某時(shí)間點(diǎn)取血樣，采 用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立血清指紋圖譜，采用模式識(shí)別，結(jié)合主成分分析(PCA)和偏最小二乘 判別分析法(PLS-DA)分析各組血清指紋圖譜差異。
[0061] (5)c組或d組的不同間隔時(shí)間給藥后某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜與b組單獨(dú)給藥 后對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜進(jìn)行對(duì)比。
[0062]由圖7-10可知，清開(kāi)靈注射劑在單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜與170min后血 清指紋圖譜無(wú)差異。清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為Omin，聯(lián)用20min后 的血清指紋圖譜與清開(kāi)靈注射劑在單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜有差異，說(shuō)明間隔時(shí) 間Omin不是清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注射劑的合理聯(lián)用時(shí)間。清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注 射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為150min，聯(lián)用20min的血清指紋圖譜與清開(kāi)靈注射劑在單獨(dú)給藥 20min的血清指紋圖譜沒(méi)有差異，說(shuō)明間隔時(shí)間150min在清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注射劑 的合理聯(lián)用時(shí)間范圍內(nèi)。經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)確定，清開(kāi)靈注射劑與利巴韋林注射劑合理時(shí)間間 隔--時(shí)間窗為11 Omin。
[0063] 實(shí)施例3
[0064] -種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，包括以下步驟：
[0065] (1)設(shè)置SD大鼠的四個(gè)給藥組
[0066] a)空白對(duì)照組(未給藥測(cè)試體組）
[0067] b)注射用紅花黃色素組
[0068] c)注射用紅花黃色素-鹽酸納洛酮注射劑的不同給藥間隔時(shí)間組
[0069] d)鹽酸納洛酮注射液-注射用紅花黃色素的不同給藥間隔時(shí)間組
[0070] 每組十只SD大鼠。
[0071] (2)對(duì)于c組，注射用紅花黃色素-鹽酸納洛酮注射劑的給藥間隔時(shí)間為ti、 t2. . .tn，注射用紅花黃色素與鹽酸納洛酮注射劑可同時(shí)給藥。
[0072] 對(duì)于d組，鹽酸納洛酮注射液-注射用紅花黃色素的給藥間隔時(shí)間. .tn，鹽 酸納洛酮注射液與注射用紅花黃色素可同時(shí)給藥。
[0073] (3)空白對(duì)照組及給藥血清樣品的制備：處理SD大鼠，尾靜脈注射給藥，分別延后 Ti、T2. . .Tn，經(jīng)眼眶靜脈取血0.5mL，12000r離心分離lOmin給藥組血清，_80°C冷凍備用。
[0074] (4)對(duì)于b組，在SD大鼠給藥后，分別在給藥后某幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)取血樣，采用液質(zhì)聯(lián)用 技術(shù)，建立血清指紋圖譜。
[0075] 對(duì)于c、d兩組，分別在注射用紅花黃色素與鹽酸納洛酮注射液給藥后某幾個(gè)時(shí)間 點(diǎn)取血樣，采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立血清指紋圖譜，采用模式識(shí)別，結(jié)合主成分分析(PCA)和 偏最小二乘判別分析法(PLS-DA)分析各組血清指紋圖譜差異。
[0076] (5)c組或d組的不同間隔時(shí)間給藥后某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜與b組單獨(dú)給藥 后對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的血清指紋圖譜進(jìn)行對(duì)比。
[0077]由圖11-14可知，注射用紅花黃色素在單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜與170min 后血清指紋圖譜無(wú)差異。紅花黃色素與鹽酸納洛酮注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為Omin，聯(lián)用 20min后的血清指紋圖譜與注射用紅花黃色素在單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜有差異， 說(shuō)明間隔時(shí)間Omin不是紅花黃色素與鹽酸納洛酮注射劑的合理聯(lián)用間隔時(shí)間。紅花黃色素 與鹽酸納洛酮注射劑聯(lián)用，間隔時(shí)間為150min，聯(lián)用20min后的血清指紋圖譜與注射用紅花 黃色素在單獨(dú)給藥20min后的血清指紋圖譜沒(méi)有差異，說(shuō)明間隔時(shí)間150min是紅花黃色素 與鹽酸納洛酮注射劑合理聯(lián)用間隔時(shí)間。經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)確定，紅花黃色素與鹽酸納洛酮注射 劑合理時(shí)間間隔 時(shí)間窗為120min。
[0078]本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明實(shí)質(zhì)內(nèi)容上所作的 任何修改、等同替換和簡(jiǎn)單改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，其特征在于，所述方法包括W下 步驟： (1) 選擇測(cè)試體進(jìn)行中藥注射劑給藥，延后Τι、Τ2......Τν取樣，建立血清指紋圖譜gl、 邑2......gN，其中，N>1; (2) 分別選擇測(cè)試體，W中藥-西藥注射劑聯(lián)用給藥或W西藥-中藥注射劑聯(lián)用給藥，聯(lián) 用給藥間隔時(shí)間tl、t2.......tn，其中，n>l; (3) 在步驟(2)不同間隔時(shí)間的聯(lián)用給藥后，分別延后Τι、Τ2......Τν取樣，建立血清指 紋圖譜庚中，Gu為聯(lián)用給藥間隔時(shí)間ti且完成聯(lián)用給藥后 延遲L建立的血清指紋圖譜，運(yùn)里N>1; (4) 將步驟（3)矩陣中每一行的血清指紋圖譜分別與步驟（1)的血清指紋圖譜gi、 邑2......gN一一對(duì)應(yīng)比照，從而確定中西藥注射劑序貫聯(lián)用合理間隔時(shí)間。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，其特征在于，步 驟（1)中的血清指紋圖譜gi、g2......gN和步驟(3)中的血清指紋圖譜Gu，分別是單用中藥注 射劑血清指紋圖譜和中藥-西藥注射劑聯(lián)用給藥的血清指紋圖譜。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，W步驟(2)中的 間隔時(shí)間tn表示。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，W步驟(1)和步 驟(3)中延后取樣的時(shí)間Τη表示。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，其特征在于，所 述測(cè)試體為SD大鼠，經(jīng)尾靜脈注射給藥，然后眼眶靜脈取血0.5-1. OmL，離屯、分離后，-80°C 冷凍備用。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，其特征在于，離 屯、分離的轉(zhuǎn)速為lOOOO-HOOOr，時(shí)間為10-15min。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的評(píng)價(jià)中西藥注射劑序貫聯(lián)用間隔時(shí)間的方法，其特征在 于，采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立血清指紋圖譜。
【文檔編號(hào)】G01N30/02GK106093217SQ201610366206
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年5月27日
【發(fā)明人】張雅銘, 肖小河, 趙艷玲, 王伽伯, 唐進(jìn)法
【申請(qǐng)人】中國(guó)人民解放軍第三0二醫(yī)院