專利名稱：一種替吉奧組方中雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途的制作方法
一種替吉奧組方中雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組方中雜質(zhì)化合物及制備方法和用途，尤其涉及雜質(zhì)化合物4,4_ 二(6,10- 二輕基-7-氯-卩比唳基)-正丁醇及其制備方法及質(zhì)量控制時(shí)作為雜質(zhì)對照品的用途。
背景技術(shù)：
替吉奧最早由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社研制上市，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀3種成分按照摩爾比1: O. 4 :1的比例組成。1994年進(jìn)入臨床階段，1999年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，以其良好的抗腫瘤效果，較低的毒副作用，被逐漸推廣用于上述各類癌癥的治療，2004年被推薦聯(lián)合順鉬(CDDP)作為胃癌治療基本方案，目前替吉奧劑型主要有膠囊和片劑。
替吉奧膠囊，又稱S-1、氟特嗪膠囊，是一種有效成分由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方抗癌藥物，目前已被廣泛用于晚期胃癌、頭頸部癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等腫瘤疾病的治療。
替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種化合物4，4- 二(6，10- 二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
2.一種化合物4，4-二 ￠,10-二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制備方法，包括以下步驟a、將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀作為反應(yīng)物混合物，溶于水中50-60°C攪拌反應(yīng)12-72小時(shí)，通過HPLC和HPLC-MS分析監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢蒸干溶劑，得白色固體物；b、將a反應(yīng)固體生成物使用制備型液相系統(tǒng)制備，從反應(yīng)混合物中分離出雜質(zhì)化合物； 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜柱系統(tǒng)，內(nèi)徑80mm，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積比7 3水-乙腈為流動(dòng)相；檢測波長為280nm ;流速為200ml/min ;理論塔板數(shù)按萘峰計(jì)算不低于6000/25cm有效柱長； 取替吉奧樣品粗品，稱取15g，置2000ml燒杯中，量取IOOOml流動(dòng)相，振搖使溶解，用0. 45 pm濾膜過濾，取濾液為待分離樣品；每次進(jìn)樣100ml，采集色譜圖，保留時(shí)間為6.79min的峰即為所要雜質(zhì)峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液體，濃縮干燥得目標(biāo)雜質(zhì)化合物純品。
3.化合物4，4-二(6，10- 二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇在替吉奧制劑有關(guān)物質(zhì)的檢查時(shí)作為雜質(zhì)對照品的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物用途，其特征在于替吉奧制劑有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為 供試品溶液的配制避光操作，取制劑內(nèi)容物研制，混合均勻，精密稱取適量，約相當(dāng)于替加氟50mg，置IOOml量瓶中，加體積比3 7的乙腈水溶液30ml，超聲5min，取出放置至室溫，加體積比3 7的乙腈水溶液至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品； 對照品溶液的配制取雜質(zhì)化合物對照品約14. 5mg,替加氟對照品約50mg,精密稱定，置IOOml量瓶中，加體積比3 7的乙腈水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加體積比3 7的乙腈水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液； 色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比60 40磷酸鹽緩沖液-甲醇為流動(dòng)相，檢測波長為220nm，柱溫35°C，替加氟和雜質(zhì)化合物色譜峰的分離度不低于10.0 ;取對照品溶液15iU注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使有雜質(zhì)化合物的色譜峰的峰高約為滿量程的20% -25%，再精密量取供試品溶液和對照品溶液各15iU，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至雜質(zhì)化合物色譜峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，以雜質(zhì)化合物為對照品，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含雜質(zhì)化合物不得大于替加氟標(biāo)示量的0. 5%，含相對于雜質(zhì)化合物的保留時(shí)間為2. 0的雜質(zhì)不得大于替加氟標(biāo)示量的0. 5%,含其他單一雜質(zhì)不得大于替加氟標(biāo)示量的0.1%，各雜質(zhì)總和不得大于0.5%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式IV化合物，同時(shí)公開了該化合物制備方法及其在替吉奧制劑有關(guān)物質(zhì)的檢查時(shí)作為雜質(zhì)對照品的用途，本發(fā)明的實(shí)施有效的控制了替吉奧制劑的質(zhì)量，從而保證替吉奧制劑臨床使用的安全性和有效性。
文檔編號G01N24/08GK102993087SQ201110280928
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月10日
發(fā)明者趙志全, 張貴民, 魏石磊 申請人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司