專利名稱：傳感器元件、磁性粒子的檢測方法及目標(biāo)物質(zhì)的檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于檢測在試樣中包含的磁性粒子或在試樣中包含的以磁性粒子為標(biāo)記的目標(biāo)物質(zhì)的傳感器裝置以及檢測方法。
背景技術(shù)：
作為定量免疫測定，RIA或IRMA(放射免疫測定或免疫放射測量分析)為人們公知已有很長一段時間。根據(jù)該方法，競爭的抗原或抗體被放射性核素標(biāo)記，并根據(jù)放射性比度的測量結(jié)果，抗原被定量測量。即，諸如抗原的目標(biāo)物質(zhì)被標(biāo)記并被直接測量。由于該方法具有較高的靈敏度，因此它對臨床診斷有很大的貢獻，但是，由于放射性核素的安全性的問題，因此它有需要專用設(shè)施和裝置的缺點。由此，作為更好操作的方法，例如，提出了使用諸如熒光材料、酶、電化學(xué)發(fā)光分子和磁性粒子的標(biāo)記的方法。當(dāng)熒光標(biāo)記、酶標(biāo)記、電化學(xué)發(fā)光標(biāo)記等被用作標(biāo)記時，它們被用于光學(xué)測量方法，并且，通過測量光的吸收系數(shù)和透射率或發(fā)射的光量，執(zhí)行目標(biāo)物質(zhì)的檢測。對于標(biāo)記使用酶的EIA(酶免疫測定)是這樣一種方法，即，在該方法中，進行抗原-抗體反應(yīng)，然后，酶標(biāo)記的抗體發(fā)生反應(yīng)，并且用于酶的基質(zhì)被添加以導(dǎo)致顏色形成，并且，根據(jù)其吸光度，實施比色法。并且，幾家研究機構(gòu)已發(fā)布了關(guān)于用于通過以磁性粒子作為標(biāo)記的磁傳感器元件間接檢測生物分子的生物傳感器的研究報告。
作為標(biāo)記的磁性粒子需要被選擇性固定到目標(biāo)物質(zhì)上，并且，為了獲得較高的檢測靈敏度以及測量值的較少的變化，必須使大量的標(biāo)記反應(yīng)充分的時間。由此，當(dāng)磁性粒子被用于標(biāo)記時，如圖7所示，提出這樣一種思想，即，用于產(chǎn)生磁場的布線420被設(shè)置在磁傳感器200周圍，并且，通過使流電流注入該布線420，產(chǎn)生磁場以吸引磁性粒子，并且，磁性粒子和目標(biāo)物質(zhì)的接觸可能性增加，使得有效實施反應(yīng)，由此解決上述問題。參見Hugo A.Ferreira等，IEEE Trans.Magn.41，4140(2005)(以下稱為文獻1)。
從較寬的范圍收集磁性粒子的觀點看，文獻1公開的技術(shù)是有用的。但是，當(dāng)關(guān)注較窄的范圍時，認(rèn)識到磁性粒子趨于集中的位置處于布線上以產(chǎn)生磁場，并且這對于在傳感器上收集磁性粒子是不夠的。并且，由于為了收集磁性粒子需要產(chǎn)生較大的磁場，因此存在例如影響包含諸如磁阻效應(yīng)膜的磁性物質(zhì)的磁傳感器的問題。
作為對上述結(jié)構(gòu)的改進，在D.L.Graham等人的Sensors andActuators B 107，936(2005)中已提出了一種磁性粒子收集效率得到提高的結(jié)構(gòu)。在該結(jié)構(gòu)中，在設(shè)置于巨磁阻效應(yīng)(GMR)傳感器附近的布線上收集磁性粒子(第一處理)，然后將電流送入連接到GMR傳感器兩端的用于檢測的布線以及GMR傳感器本身，已在該傳感器上收集磁性粒子(第二處理)。然而，在該結(jié)構(gòu)中，由GMR傳感器引起的磁場和由連接到其兩端的布線引起的磁場對第一處理中收集的磁性粒子引入相同的磁力。結(jié)果，不僅在GMR傳感器上而且在布線上收集磁性粒子。在布線上收集的磁性粒子無助于檢測。因此該結(jié)構(gòu)不是優(yōu)選的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供可在傳感器上有效收集用作標(biāo)記的磁性粒子同時減輕用于收集磁性粒子的磁場對傳感器的影響的傳感器裝置、使用其的磁性粒子的檢測方法、目標(biāo)物質(zhì)的檢測方法。
本發(fā)明的傳感器裝置是一種用于檢測磁性粒子的傳感器裝置，其中提供用于檢測磁性粒子的檢測表面，并且包括能夠通過電流的施加產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場的傳感器元件；用于使電流流向傳感器元件的電流施加單元；和用于獲得作為檢測表面上的磁場的變化的電輸出信號的信號取出單元。
該電流施加單元可具有包含傳感器元件的電路，在其中至少磁性粒子可存在的容器中，與傳感器元件的電流垂直的斷面小于與電流施加單元的布線的電流垂直的斷面，該電流施加單元的布線能夠通過施加電流而產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場并連接到磁傳感器元件，沿傳感器元件的長度方向的中心軸從沿布線的長度方向的中心軸移向許多磁性粒子存在的區(qū)域。
這里，用于使用于產(chǎn)生用于收集磁性粒子的磁場的電流流動的傳感器元件中的布線和用于獲得磁場的變化作為電輸出信號的傳感器元件中的布線優(yōu)選至少一部分是共用的。
并且，作為傳感器元件，可以使用磁阻抗效應(yīng)元件。在這種情況下，可以通過向傳感器元件施加交流電流將檢測表面上的磁場的變化轉(zhuǎn)換成電輸出信號。并且，對于傳感器元件，當(dāng)使用磁阻抗效應(yīng)元件時，用于在檢測表面上產(chǎn)生磁場的電流是直流，并且，當(dāng)獲得輸出信號時，優(yōu)選進一步設(shè)置用于將施加到傳感器元件上的電流變?yōu)榻涣麟娏鞯霓D(zhuǎn)換機構(gòu)。
另一方面，作為傳感器元件，也可以使用霍爾元件和磁阻元件。作為磁阻元件，可以使用旋轉(zhuǎn)隧道磁阻效應(yīng)元件。
在這些傳感器裝置中，電流施加單元具有包含傳感器元件的電路，并且，在該電路內(nèi)，傳感器元件的具有檢測表面的部分的與電流垂直的斷面的面積優(yōu)選最小。
并且，優(yōu)選進一步設(shè)置磁性粒子的磁化單元。
并且，優(yōu)選通過檢測用作包含非磁性物質(zhì)的目標(biāo)物質(zhì)的標(biāo)記的磁性粒子，間接檢測目標(biāo)物質(zhì)。在這種情況下，設(shè)置用于在檢測表面上特定性捕獲目標(biāo)物質(zhì)的捕獲材料，并且，目標(biāo)物質(zhì)向捕獲材料的捕獲優(yōu)選由作為標(biāo)記的磁性粒子檢測。作為目標(biāo)物質(zhì)，可以舉出生物材料。當(dāng)作為生物材料檢測抗原時，可以使用抗體作為捕獲材料，在這種情況下，可以為免疫測定使用傳感器裝置。
本發(fā)明的磁性粒子的檢測方法是用于通過使用能夠通過電流的施加產(chǎn)生用于在與試樣接觸的檢測表面上收集磁性粒子的磁場的傳感器元件檢測試樣中的磁性粒子的磁性粒子的檢測方法，并包括以下步驟以使試樣接觸或靠近傳感器元件的檢測表面的狀態(tài)向傳感器元件施加用于產(chǎn)生磁場的電流；和當(dāng)磁性粒子在檢測表面上聚集時，取出磁場的變化作為電輸出信號。
該電流施加單元可具有包含傳感器元件的電路，在其中至少磁性粒子可存在的容器中，與傳感器元件的電流垂直的斷面小于與電流施加單元的布線的電流垂直的斷面，該電流施加單元的布線能夠通過施加電流而產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場并連接到磁傳感器元件，沿傳感器元件的長度方向的中心軸從沿布線的長度方向的中心軸移向許多磁性粒子存在的區(qū)域。
作為傳感器元件，可以使用磁阻抗效應(yīng)元件。在這種情況下，優(yōu)選通過向傳感器元件施加交流電流將檢測表面上的磁場的變化轉(zhuǎn)換成電輸出信號。在這種情況下，用于在檢測表面上產(chǎn)生磁場的電流是直流，并且，當(dāng)獲得輸出信號時，優(yōu)選提供將施加到傳感器元件上的電流變?yōu)榻涣麟娏鞯牟襟E。
另一方面，作為傳感器元件，也可以使用霍爾元件和磁阻元件。作為磁阻元件，也可以使用旋轉(zhuǎn)隧道磁阻效應(yīng)元件。
并且，優(yōu)選進一步提供磁化磁性粒子的步驟。
并且，優(yōu)選通過檢測用作包含非磁性物質(zhì)的目標(biāo)物質(zhì)的標(biāo)記的磁性粒子，間接檢測目標(biāo)物質(zhì)。在這種情況下，設(shè)置用于在檢測表面上特定性捕獲目標(biāo)物質(zhì)的捕獲材料，并且，目標(biāo)物質(zhì)向捕獲材料的捕獲優(yōu)選由作為標(biāo)記的磁性粒子檢測。作為目標(biāo)物質(zhì)，可舉出生物材料。當(dāng)作為生物材料檢測抗原時，可以使用抗體作為捕獲材料，在這種情況下，可以為免疫測定使用上述的檢測方法。
本發(fā)明的目標(biāo)物質(zhì)的檢測方法是這樣一種檢測方法，即，該檢測方法包含能夠與與試樣接觸的檢測表面上的目標(biāo)物質(zhì)特定性結(jié)合的捕獲材料，并且，通過使用能夠通過電流的施加產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場的傳感器元件，以磁性粒子為標(biāo)記檢測試樣中的作為非磁性物質(zhì)的目標(biāo)物質(zhì)，并且包括以下步驟使試樣與傳感器元件的檢測表面的表面接觸；向與檢測表面接觸的試樣添加作為用于檢測捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)的結(jié)合體的標(biāo)記的磁性粒子；向傳感器元件產(chǎn)生用于在與添加磁性粒子的狀態(tài)的試樣接觸的檢測表面上收集磁性粒子的磁場；和通過利用基于通過取出進入結(jié)合體的磁性粒子導(dǎo)致的磁場變化的電輸出信號、檢測通過在傳感器元件的檢測表面上與試樣接觸導(dǎo)致的捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)的結(jié)合體的形成的有無。
該電流施加單元可具有包含傳感器元件的電路，在其中至少磁性粒子可存在的容器中，與傳感器元件的電流垂直的斷面小于與電流施加單元的布線的電流垂直的斷面，該電流施加單元的布線能夠通過施加電流而產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場并連接到磁傳感器元件，沿傳感器元件的長度方向的中心軸從沿布線的長度方向的中心軸移向許多磁性粒子存在的區(qū)域。
在目標(biāo)物質(zhì)的檢測方法中，通過上述的磁性粒子的檢測方法舉出的優(yōu)選模式也同樣保持為優(yōu)選模式。
通過參照附圖閱讀示例性實施例的以下說明，本發(fā)明的其它特征將變得十分明顯。


圖1是用于說明本發(fā)明的傳感器的配置的概念圖。
圖2是用于說明本發(fā)明的傳感器的第一實施例的概念圖。
圖3是用于說明本發(fā)明的傳感器的第一實施例的概念圖。
圖4是用于說明本發(fā)明的傳感器的第一實施例的概念圖。
圖5是用于說明本發(fā)明中使用的霍爾元件的膜配置的斷面圖。
圖6是用于說明本發(fā)明中使用的磁阻效應(yīng)元件的膜配置的斷面圖。
圖7是用于說明文獻1中公開的磁傳感器和磁產(chǎn)生布線的配置的概念圖。
圖8是用于說明通過在磁傳感器中流動的磁場形成的磁場的概念圖。
圖9示出關(guān)于本發(fā)明的裝置的離導(dǎo)體中心的距離與在各導(dǎo)體的表面上的磁場的強度之間的關(guān)系。
圖10是用于說明本發(fā)明的傳感器裝置的配置的概念圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的傳感器裝置至少包括用于磁性粒子檢測的傳感器元件和用于在傳感器元件檢測磁性粒子時從傳感器元件取出輸出信號的信號取出單元。傳感器元件包含用于執(zhí)行磁性粒子的檢測的檢測表面(以下，稱為傳感器表面)，并且還適于通過在測量時施加電流產(chǎn)生用于在傳感器表面上收集磁性粒子的磁場。根據(jù)該傳感器裝置，傳感器元件的傳感器表面接觸或靠近試樣(作為檢測目標(biāo)的樣品)，使得可以執(zhí)行試樣中的磁性粒子的檢測。這里，“靠近”意思是例如試樣在傳感器表面的1mm內(nèi)配置。
傳感器元件可能能夠通過電流的施加產(chǎn)生用于在傳感器表面上收集磁性粒子的磁場，并且，能夠取向通過在傳感器表面上收集磁性粒子產(chǎn)生的磁場的變化作為輸出信號(電壓的變化和電流的變化)。并且，當(dāng)通過捕獲材料捕獲與作為標(biāo)記的磁性物質(zhì)結(jié)合的目標(biāo)物質(zhì)間接檢測該目標(biāo)物體時，傳感器元件可使得它可將捕獲材料固定到傳感器表面上。作為這種傳感器元件，可以舉出磁阻抗效應(yīng)元件、霍爾元件和磁阻效應(yīng)元件等。
當(dāng)使用磁阻抗效應(yīng)元件時，通過交流電流的施加，傳感器表面上的磁場的變化可被轉(zhuǎn)換成電輸出信號(電流和電壓的變化)。并且，當(dāng)該磁阻抗效應(yīng)元件被允許通過直流電流的施加產(chǎn)生用于吸引磁性粒子的磁場時，或者當(dāng)通過交流電流的施加獲得輸出信號時，用于改變這些電流的轉(zhuǎn)換機構(gòu)被進一步添加到裝置上。
并且，在CoFeSiB無定形導(dǎo)線等中報告了磁阻抗效應(yīng)。在這種導(dǎo)線狀磁阻抗效應(yīng)元件中，當(dāng)通過將布線與該元件連接形成電路時，優(yōu)選使磁阻抗效應(yīng)元件的斷面面積在電路中最小。這里，“斷面面積”意味著與在磁阻抗效應(yīng)元件上流動的電流的方向垂直的表面。使斷面面積最小的原因是，最大的磁場可被允許在磁傳感器元件的表面中產(chǎn)生。即，通過使磁傳感器元件的斷面面積比元件以外的部分小，可使得磁傳感元件的電流密度比元件以外的部分高。結(jié)果，可使得在元件的周邊得出的磁場的強度更高，使得磁性粒子可被收集到磁傳感器元件的表面上。如圖8所示，當(dāng)電流I流入磁傳感器(一種導(dǎo)線)200中時，在距離導(dǎo)線的中心為r的點上的磁場的大小H由下式(1)表示，并且，為了允許在磁傳感器的表面上產(chǎn)生最大的磁場，要求磁傳感器比其它的傳導(dǎo)部分做得細(xì)。
H=I2πr...(1)]]>下面計算由送到長度無限、直徑分別為1μm和10μm的柱狀導(dǎo)體的8mA電流引起的磁場。如圖9中所示，其中橫坐標(biāo)r表示離導(dǎo)體中心的距離，縱坐標(biāo)H表示磁場的強度，在直徑(圖中用φ表示)分別為1μm和10μm的導(dǎo)體的表面上的磁場分別為大約2500A/m和大約250A/m。即，具有較小斷面的導(dǎo)體在其表面上形成相對較大的磁場。
另一方面，在離導(dǎo)體中心距離相同的各點的磁場相同，而與導(dǎo)體的斷面無關(guān)。為了在傳感器的表面上高效地收集磁性粒子，必需使導(dǎo)體中心靠近磁性粒子。當(dāng)導(dǎo)體中電流密度分布不均時，當(dāng)然會需要使電流分布的中心靠近磁性粒子。
在上述說明中，雖然磁傳感器采取圓柱形狀，但在諸如角柱的其它形狀中，斷面面積類似地優(yōu)選比其它傳導(dǎo)部分小。也優(yōu)選使導(dǎo)體中心靠近磁性粒子。圖10例示了這種裝置的結(jié)構(gòu)。在圖10中，傳感器元件位于其中存在磁性粒子800的容器110的底部，傳感器元件的導(dǎo)體部分比布線細(xì)，傳感器元件的斷面比布線411的斷面小，導(dǎo)體的表面與布線的表面齊平。對于在同一水平上的磁性粒子，由于向傳感器上方的磁性粒子比向布線上方的磁性粒子施加更大的磁力，在傳感器的表面上以更高的密度收集磁性粒子。
另一方面，當(dāng)磁阻效應(yīng)元件被用作傳感器元件時，這種元件優(yōu)選具有旋轉(zhuǎn)隧道磁阻效應(yīng)膜(旋轉(zhuǎn)隧道磁阻效應(yīng)元件)。
另一方面，如果磁性粒子通過磁化處理具有磁性，那么可通過進一步添加磁化單元設(shè)置傳感器裝置。作為磁化單元，可適當(dāng)?shù)厥褂秒姶朋w。
磁性粒子可通過磁傳感器被檢測，并且，從這一觀點，雖然粒子尺寸不限于明顯的限制，但用于B/F分離(抗原-原體的結(jié)合型與游離型的分離)等的一般磁性粒子可被使用，并且從幾十μm到幾十nm的各種尺寸的這種磁性粒子是可用的。
通過將與目標(biāo)物質(zhì)特定反應(yīng)的捕獲材料固定到傳感器元件的傳感器表面上，試樣中的目標(biāo)物質(zhì)被這種捕獲材料捕獲以用捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)形成結(jié)合體，并且該結(jié)合體的形成可以以磁性粒子為標(biāo)記被間接地檢測到。附帶說一句，磁性粒子可直接、共價結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)上，并且設(shè)置在磁性粒子中的捕獲材料可捕獲目標(biāo)物質(zhì)。
可以根據(jù)目標(biāo)物質(zhì)的類型選擇捕獲材料。例如，當(dāng)特定的結(jié)合對的組合中的一方是目標(biāo)物質(zhì)時，那么組合的該方可被用作捕獲材料。作為這種組合，可以舉出抗原/抗體、互補DNA對、受體/配合基、酶/基質(zhì)。并且，作為目標(biāo)物質(zhì)，可以舉出生物材料(蛋白質(zhì)、核酸、糖鏈、脂質(zhì)等)、過敏原、細(xì)菌、病毒等。抗原被用作捕獲材料，并且，可通過抗原/抗體反應(yīng)檢測抗原的傳感器元件被制成用于免疫學(xué)試驗的傳感器裝置。
通過使用如上所述限定的傳感器裝置并至少執(zhí)行以下步驟，可以執(zhí)行試樣中的磁性粒子的檢測。在這種情況下，試樣在諸如液體的各種溶劑中包含作為檢測目標(biāo)的磁性粒子。
(1)以試樣接近或靠近傳感器元件的檢測表面的狀態(tài)向傳感器元件施加用于產(chǎn)生磁場的電流的步驟。
(2)取出在檢測表面上聚集磁性粒子的磁場的變化作為電輸出信號的步驟。
并且，當(dāng)捕獲材料被固定在傳感器表面上以執(zhí)行目標(biāo)物質(zhì)的檢測時，可適當(dāng)?shù)乩冒韵虏襟E的方法(1)使得試樣能夠與傳感器元件的檢測表面接觸的步驟。
(2)向與檢測表面接觸的試樣添加作為用于檢測捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)的結(jié)合體的標(biāo)記的磁性粒子的步驟。
(3)使得傳感器元件能產(chǎn)生用于在與添加磁性粒子的狀態(tài)的試樣接觸的檢測表面上收集磁性粒子的磁場的步驟。
(4)通過利用基于通過取出進入結(jié)合體的磁性粒子導(dǎo)致的磁場變化的電輸出信號，檢測通過在傳感器元件的檢測表面上與試樣接觸導(dǎo)致的捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)的結(jié)合體的形成的有無的步驟。
該方法的檢測方法中的試樣是作為目標(biāo)物質(zhì)的有無的檢測的目標(biāo)或其含量和濃度的測量的目標(biāo)的液體樣品(例如，目標(biāo)物質(zhì)的水溶液)。并且，根據(jù)需要，該試樣可以為受到通過夾層免疫測定在定性和定量分析中執(zhí)行的諸如提取處理、精制處理和稀釋處理的預(yù)處理的試樣。并且，可以執(zhí)行使傳感器表面和試樣接觸并反應(yīng)的步驟，然后，根據(jù)需要，清洗傳感器表面，然后，將測量液體(緩沖溶液等)設(shè)置或填充在測量區(qū)域中，由此產(chǎn)生用于在傳感器表面上收集磁性粒子的磁場。并且，可以執(zhí)行使作為標(biāo)記的磁性粒子與捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)的結(jié)合體結(jié)合的操作，然后，清洗傳感器表面，并從測量區(qū)域去除未反應(yīng)的磁性粒子，然后，獲得用于檢測的輸出信號。
本發(fā)明的傳感器裝置適于通過使電流流入傳感器中產(chǎn)生用于收集磁性粒子的磁場，并且，由于要產(chǎn)生的磁場在傳感器附近比在布線附近大，因此磁性粒子可被有效地收集到傳感器表面上。并且，根據(jù)本發(fā)明的傳感器裝置的配置，由于施加到傳感器元件上的磁場較小，因此可以降低磁場對傳感器元件的影響。
以下以傳感器裝置是磁阻抗效應(yīng)元件的免疫測定裝置為例詳細(xì)說明本發(fā)明的傳感器裝置的細(xì)節(jié)。
如圖1所示，作為傳感器元件的磁傳感器200在外殼100中形成，并且磁傳感器200與檢測電路300和磁場產(chǎn)生電路400連接。雖然磁傳感器200可以為諸如磁阻效應(yīng)元件和霍爾元件的磁場檢測元件中的任一種，但在本說明中采用導(dǎo)線狀磁阻抗效應(yīng)元件。磁傳感器200被固定在殼體100的底部上。連接到磁傳感器200的布線411具有長方體形狀，其比磁傳感器的直徑厚，而與傳感器的直徑一樣寬。磁傳感器200的頂部在比布線的頂面高的水平上。在磁傳感器200的表面上，作為目標(biāo)物質(zhì)的抗原600特定結(jié)合的一次抗體500根據(jù)規(guī)則被固定。
試樣溶液被注入到如上所述限定的免疫測定裝置中。當(dāng)試樣溶液包含抗原600時，抗原600與一次抗體500結(jié)合。然后，當(dāng)使電流流入磁傳感器200中時，二次抗體(與沒有結(jié)合抗原600的一次抗體的區(qū)域結(jié)合的抗體)700將根據(jù)規(guī)則固定到表面上的磁性粒子800注入外殼100內(nèi)的試樣溶液中。通過由流入磁傳感器200中的電流產(chǎn)生的磁場，磁性粒子800被磁傳感器200吸引，使得抗原600和二次抗體700可以在不注入過量的磁性粒子的情況下充分反應(yīng)。在收集磁性粒子時流動的電流優(yōu)選在磁傳感器200中處于最高密度。這樣，可以在磁傳感器200附近產(chǎn)生最大的磁場，并且，與文獻1中公開的配置類似，可以減少磁性粒子聚集到不是檢測區(qū)域的布線上。并且，可以從下式(2)推定通過在磁傳感器中流動的電流在磁傳感器內(nèi)產(chǎn)生的磁場的大小，它代表距離磁傳感器的中心為r的點上的磁場H的大小。
H=Ir2πR2...(2)]]>在上述的式2中，R表示圓柱磁傳感器的半徑，I表示在磁傳感器中流動的電流。
在文獻1公開的配置中，施加到磁傳感器的表面上的磁場被大致施加到整個磁傳感器上，與該配置不同，根據(jù)本發(fā)明的配置具有相對較弱的施加到磁傳感器200上的磁場，使得磁傳感器200難以被磁場影響。
磁性粒子800在磁傳感器200的表面上反應(yīng)，然后，當(dāng)存在沒有被固定到抗原上的磁性粒子800時，這些粒子被去除。去除方法可以為洗掉，或者，粒子可通過磁場遠離磁傳感器200。如果在試樣溶液中不存在抗原600，那么磁性粒子800不會留在磁傳感器200的表面上，如果存在抗原600，那么與抗原的數(shù)量成比例，磁性粒子800被固定在磁傳感器200的表面上。
如上所述，使交流電流在固定有磁性粒子800的磁傳感器200中流動，并檢測從磁性粒子800產(chǎn)生的雜散磁場910。由于磁傳感器的檢測信號取決于磁性粒子800的數(shù)量，因此可通過檢測信號的大小間接地獲知抗原的濃度和有無。
當(dāng)磁性粒子800表現(xiàn)出超順磁性時，那么在它被檢測的情況下，從外面施加磁場以產(chǎn)生任意大小的磁化。
用于收集磁性粒子800的磁場可使用DC電流和AC電流中的一種。并且，通過使用在測量時使用的AC電源，可使得用于產(chǎn)生磁場的電流流動。
對于在本發(fā)明中使用的抗體，可使用常規(guī)上使用的抗體。并且，對于固定到磁性粒子上的二次抗體，類似地可以使用各種類型的抗體。作為試樣，可被特定性識別并作為非磁性物質(zhì)的諸如生物材料(蛋白質(zhì)、核酸和糖鏈)、過敏原、細(xì)菌和病毒的抗體變?yōu)槟繕?biāo)。并且，本發(fā)明可檢測不僅可檢測生物分子而且還直接或間接固定磁性粒子的任何材料。
以下通過舉出例子進一步詳細(xì)說明本發(fā)明。
(例子1)在本例子中，將說明本發(fā)明的磁傳感器的制造方法的例子。
布線411被嵌入玻璃管100的底部。包含CoFeSiB無定形導(dǎo)線的長方體磁傳感器200被固定在該布線上方。寬度等于磁傳感器中的寬度的一半。布線411的上表面與玻璃管的底部的高度齊平。布線411通過選擇器開關(guān)310與DC電源410和AC電源320連接。布線411的厚度是磁傳感器200的寬度的3倍，而其寬度與磁傳感器200的寬度相等。AC電源與與磁傳感器200串聯(lián)的固定電阻330連接。并且，固定電阻330與伏特計340連接(參見圖2)。
在本例子中，雖然使用了長方體磁阻抗效應(yīng)元件，但它可以為導(dǎo)線狀或薄膜狀元件或可以為具有能夠?qū)崿F(xiàn)比膜薄得多的磁膜/金屬膜/磁膜的磁膜的夾層結(jié)構(gòu)的磁阻抗效應(yīng)元件。并且，它可以為可做得薄得多的具有通過磁膜纏繞金屬膜的周邊的結(jié)構(gòu)的磁阻抗效應(yīng)膜。
在磁傳感器200的表面上，形成作為絕緣膜的SiO2膜，并且，形成Au膜以固定一次抗體500。在本例子中，一次抗體500和二次抗體700使用特定性結(jié)合到作為目標(biāo)物質(zhì)600的前列腺專有抗原(PSA)上的物質(zhì)。
首先，通過AC電源320流動10MHz的檢測電流，并測量初始的阻抗值。然后，作為試樣溶液的血液被注入玻璃管中并被培育。在培育后，切換選擇器開關(guān)310，并且通過DC電源410使DC電流流入磁傳感器200中以形成磁場，同時，在表面上固定二次抗體700的磁性粒子800被注入玻璃管100中。要被使用的磁性粒子包含F(xiàn)e3O4，并且，包含抗體的總粒子尺寸為約4.5μm。注入的磁性粒子800通過由磁傳感器200產(chǎn)生的磁場聚集在磁傳感器200的表面上。由于布線的斷面面積較窄，因此在與磁傳感器200的兩端連接的布線的表面上產(chǎn)生的磁場相對較弱。因此，磁性粒子800易于在磁傳感器200的表面上聚集。通過在磁傳感器200的表面上收集磁性粒子800，可使得磁性粒子800的濃度比常規(guī)的濃度低，同時，反應(yīng)時間可縮短。在磁性粒子800被固定到目標(biāo)物質(zhì)上之后，DC電流的流動停止，并且，沒有被磷酸緩沖溶液固定的磁性粒子800被去除。然后，切換選擇器開關(guān)310，并重新使AC電流流動以測量阻抗值。通過檢測阻抗值和初始值的變化量，可以獲知固定的磁性粒子800的量即試樣溶液的PSA的濃度。
(例子2)在第一例子中，雖然使用磁阻抗效應(yīng)元件作為磁傳感器200，但甚至霍爾元件也可通過相同的配置檢測磁性粒子800。由于即使霍爾元件具有較大的磁場檢測信號也難以飽和，因此用于向磁性粒子800施加足夠大的DC磁場以放大磁性粒子800的磁化由此放大從磁性粒子800產(chǎn)生的雜散磁場的方法適于霍爾元件。
在霍爾元件中，由于沿與流入元件中的電流垂直的方向產(chǎn)生檢測信號，因此如圖3所示執(zhí)行電源和檢測電路之間的連接。作為檢測電流，使用DC電源360。要分開檢測信號和噪聲，使用鎖定放大器350。并且，要沿霍爾元件的表面的垂直方向操縱磁性粒子的磁化方向，沿元件表面的垂直方向施加磁場，并且，沿元件的內(nèi)表面的方向施加希望的頻率的AC磁場以改變磁性粒子的磁化方向。以這種方式改變施加到霍爾元件上的有效磁場的大小，由此獲得該頻率的檢測信號成分。
作為霍爾元件，在本例子中，如圖5所示，使用在GaAs基底240上形成InSb膜250的霍爾元件。在InSb膜250上形成SiO2膜260作為絕緣膜，并且，在該膜上，形成Au膜280，并且，在該表面上，固定一次抗體500。
以與第一例子類似的方式執(zhí)行目標(biāo)物質(zhì)600和磁化粒子800的固定。
(例子3)并且，可以對于磁傳感器200使用磁阻效應(yīng)元件。磁阻效應(yīng)元件被用作磁盤的檢測裝置并適于用于檢測由微區(qū)產(chǎn)生的微磁場的配置。
檢測電流使用DC電源360，并且，使檢測電流流動以穿過上磁性物質(zhì)膜210和下磁性物質(zhì)膜220之間的旋轉(zhuǎn)隧道膜230。當(dāng)對于磁阻效應(yīng)膜使用旋轉(zhuǎn)隧道磁阻(TMR)效應(yīng)膜時，必須注意不使上磁性物質(zhì)膜210和下磁性物質(zhì)膜220短路(參見圖4)。
在圖4中，雖然使電流流入下磁性物質(zhì)膜220中，但可以使電流流入上磁性物質(zhì)膜210中，或者在被設(shè)置為不被短路后，兩個磁性物質(zhì)膜均可通電流。然而，沿用于在磁膜2201和/或210中送電流的布線的厚度方向的中心水平低于每個磁膜的中心水平，而且布線的斷面大于磁膜的斷面。
作為磁阻效應(yīng)元件，在本例子中，如圖6所示，使用作為接地膜的Si基底270上的Ta膜271、Cu膜272和Ta膜273的多層膜、作為下磁性物質(zhì)膜220的PtMn膜221、CoFe膜222、Ru膜223和CoFeB膜224的多層膜、和依次形成作為旋轉(zhuǎn)隧道膜230的MgO膜和作為上部磁性物質(zhì)膜210的CoFB膜的多層膜。在磁性物質(zhì)膜210的上部上，設(shè)置作為保護膜的Pt膜274和用于流動檢測電流的上布線275。在傳感器表面上，形成Au膜280，并且一次抗體500被固定。
當(dāng)磁性粒子的磁化沒有達到飽和并且檢測信號較小時，從外面向磁性粒子施加磁場以放大磁化，由此使得檢測信號能夠變大。
通過使用根據(jù)本發(fā)明的示例性例子的傳感器裝置，用作標(biāo)記的磁性粒子可被有效地收集到傳感器上，同時，可減輕用于收集磁性粒子的磁場對于傳感器的影響。
并且，通過使用根據(jù)本發(fā)明的示例性的傳感器和感測方法，可以以相對較少的磁性粒子、在較短的時間周期內(nèi)執(zhí)行免疫測定。
雖然已參照示例性實施例說明了本發(fā)明，但應(yīng)理解，本發(fā)明不限于公開的示例性實施例。以下的權(quán)利要求的范圍應(yīng)給予最寬的解釋以包含所有的這些變更方式以及等同的結(jié)構(gòu)和功能。
權(quán)利要求
1.一種用于檢測磁性粒子的傳感器裝置，包括具有用于檢測磁性粒子的檢測表面并能夠通過電流的施加產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場的傳感器元件；用于使電流流向傳感器元件的電流施加單元；和用于獲得檢測表面上的磁場的變化作為電輸出信號的信號取出單元。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的傳感器裝置，其中，該電流施加單元具有包含傳感器元件的電路，在其中至少磁性粒子可存在的容器中，與傳感器元件的電流垂直的斷面小于與電流施加單元的布線的電流垂直的斷面，該電流施加單元的布線能夠通過施加電流而產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場并連接到磁傳感器元件，沿傳感器元件的長度方向的中心軸從沿布線的長度方向的中心軸移向許多磁性粒子存在的區(qū)域。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的傳感器裝置，其中，傳感器元件是磁阻抗效應(yīng)元件，并且，通過向傳感器元件施加交流電流，檢測表面上的磁場的變化可被轉(zhuǎn)換成電輸出信號。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的傳感器裝置，其中，用于在檢測表面上產(chǎn)生磁場的電流是直流，并且，當(dāng)獲得輸出信號時，用于將施加到傳感器元件上的電流變?yōu)榻涣麟娏鞯霓D(zhuǎn)換機構(gòu)被進一步設(shè)置。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的傳感器裝置，其中，傳感器元件是霍爾元件。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的傳感器裝置，其中，傳感器元件是磁阻效應(yīng)元件。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的傳感器裝置，其中，磁阻效應(yīng)元件是旋轉(zhuǎn)隧道磁阻效應(yīng)元件。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的傳感器裝置，還包括磁性粒子的磁化單元。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的傳感器裝置，其中，通過檢測用作包含非磁性物質(zhì)的目標(biāo)物質(zhì)的標(biāo)記的磁性粒子，目標(biāo)物質(zhì)被間接檢測。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的傳感器裝置，其中，用于在檢測表面上特定性捕獲目標(biāo)物質(zhì)的捕獲材料被設(shè)置，并且，通過捕獲材料實現(xiàn)的目標(biāo)物質(zhì)的捕獲利用作為標(biāo)記的磁性粒子檢測。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的傳感器裝置，檢測作為目標(biāo)物質(zhì)的生物材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的傳感器裝置，其中，生物材料是抗原，捕獲材料是抗體，這兩者均用于免疫測定。
13.一種磁性粒子的檢測方法，用于通過使用能夠通過電流的施加產(chǎn)生用于在與試樣接觸的檢測表面上收集磁性粒子的磁場的傳感器元件檢測試樣中的磁性粒子，該檢測方法包括以下步驟以允許試樣接觸或靠近傳感器元件的檢測表面的狀態(tài)向傳感器元件施加用于產(chǎn)生磁場的電流；和當(dāng)磁性粒子在檢測表面上聚集時，取出磁場的變化作為電輸出信號。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的磁性粒子的檢測方法，其中，該電流施加單元具有包含傳感器元件的電路，在其中至少磁性粒子可存在的容器中，與傳感器元件的電流垂直的斷面小于與電流施加單元的布線的電流垂直的斷面，該電流施加單元的布線能夠通過施加電流而產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場并連接到磁傳感器元件，沿傳感器元件的長度方向的中心軸從沿布線的長度方向的中心軸移向許多磁性粒子存在的區(qū)域。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的檢測方法，其中，傳感器元件是磁阻抗效應(yīng)元件，并且，通過向傳感器元件施加交流電流，檢測表面上的磁場的變化被轉(zhuǎn)換成電輸出信號。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的檢測方法，其中，用于在檢測表面上產(chǎn)生磁場的電流是直流，并且，當(dāng)獲得輸出信號時，提供將施加到傳感器元件上的電流變?yōu)榻涣麟娏鞯牟襟E。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的檢測方法，其中，傳感器元件是霍爾元件。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的檢測方法，其中，傳感器元件是磁阻效應(yīng)元件。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的檢測方法，其中，磁阻效應(yīng)元件是旋轉(zhuǎn)隧道磁阻效應(yīng)元件。
20.根據(jù)權(quán)利要求13的檢測方法，還包括磁化磁性粒子的步驟。
21.一種目標(biāo)物質(zhì)的檢測方法，包含能夠與與試樣接觸的檢測表面上的目標(biāo)物質(zhì)特定性結(jié)合的捕獲材料，并且，通過使用能夠通過電流的施加產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場的傳感器元件，以磁性粒子為標(biāo)記檢測試樣中的作為非磁性物質(zhì)的目標(biāo)物質(zhì)，該檢測方法包括以下步驟允許試樣與傳感器元件的檢測表面接觸；對于與檢測表面接觸的試樣添加作為用于檢測捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)的結(jié)合體的標(biāo)記的磁性粒子；向傳感器元件產(chǎn)生用于在與添加磁性粒子的狀態(tài)下在與試樣接觸的檢測表面上收集磁性粒子的磁場；和通過利用基于通過取出進入結(jié)合體的磁性粒子導(dǎo)致的磁場變化的電輸出信號，檢測通過在傳感器元件的檢測表面上與試樣接觸導(dǎo)致的捕獲材料和目標(biāo)物質(zhì)的結(jié)合體的形成的有無。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的目標(biāo)物質(zhì)的檢測方法，其中，該電流施加單元具有包含傳感器元件的電路，在其中至少磁性粒子可存在的容器中，與傳感器元件的電流垂直的斷面小于與電流施加單元的布線的電流垂直的斷面，該電流施加單元的布線能夠通過施加電流而產(chǎn)生用于在檢測表面上收集磁性粒子的磁場并連接到磁傳感器元件，沿傳感器元件的長度方向的中心軸從沿布線的長度方向的中心軸移向許多磁性粒子存在的區(qū)域。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的檢測方法，其中，傳感器元件是磁阻抗效應(yīng)元件，并且，通過向傳感器元件施加交流電流，檢測表面上的磁場的變化被轉(zhuǎn)換成電輸出信號。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的檢測方法，其中，用于在檢測表面上產(chǎn)生磁場的電流是直流，并且，當(dāng)獲得輸出信號時，提供將施加到傳感器元件上的電流變?yōu)榻涣麟娏鞯牟襟E。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的檢測方法，其中，傳感器元件是霍爾元件。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的檢測方法，其中，傳感器元件是磁阻效應(yīng)元件。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的檢測方法，其中，磁阻效應(yīng)元件是旋轉(zhuǎn)隧道磁阻效應(yīng)元件。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的檢測方法，還包括磁化磁性粒子的步驟。
29.根據(jù)權(quán)利要求21的檢測方法，其中，目標(biāo)物質(zhì)是生物材料。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的檢測方法，其中，生物材料是抗原，捕獲材料是抗體，這兩者均用于免疫測定。
全文摘要
本發(fā)明涉及傳感器元件、磁性粒子的檢測方法及目標(biāo)物質(zhì)的檢測方法。傳感器裝置被配置為使用具有作為磁場傳感器的功能并能夠通過電流的施加在傳感器表面上產(chǎn)生用于收集磁性粒子的磁場的傳感器元件。結(jié)果，可提供可在傳感器上有效收集用作標(biāo)記的磁性粒子同時可減輕用于收集磁性粒子的磁場對傳感器的影響的傳感器裝置。
文檔編號G01N33/53GK101046464SQ20071009173
公開日2007年10月3日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者池田貴司 申請人:佳能株式會社