專利名稱：一種具有良好血液相容性的吸附劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別是制備血液灌流領(lǐng)域清除血液中毒素的吸附劑
背景技術(shù)：
血液灌流是血液浄化治療技術(shù)的重要組成部分。其原理是血液借助體外循環(huán)，弓丨入裝有固態(tài)吸附劑的容器中，以吸附清除血液中某些外源性或內(nèi)源性毒素。此療法的核心部分是吸附材料。目前最常用的吸附材料是活性炭和樹脂。然而，由于通常所采用的吸附劑的血液相容性較低，在血液灌流過程中常出現(xiàn)血小板下降，白細(xì)胞降低，血壓下降、發(fā)熱等副作用。因此，開發(fā)具有良好血液相容性的吸附劑，降低血液灌流過程中的副作用，提升 血液灌流療法的安全性和病人的順應(yīng)性具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是制備ー種具有良好血液相容性的吸附劑，在不降低吸附劑吸附能力的前提下，提高吸附劑的血液相容性。本發(fā)明所制備的ー種具有良好血液相容性的吸附劑，其制備過程包括活性炭的改性處理，改性活性炭表面覆膜、覆膜活性炭用雙官能基化合物進(jìn)行改性后接枝具有良好血液相容性的化合物，并最終形成本發(fā)明。作為原料的活性炭的BET比表面積應(yīng)大于700m2/g，最好是大于900m2/g?；钚蕴康男蚊蔡卣骺梢允侵鶢?、片狀或球狀，優(yōu)選是球狀。所說的活性炭的改性處理是將活性炭置于氧化性介質(zhì)中在其表面形成含氧官能團(tuán)的過程。所說的氧化性介質(zhì)可以是液相氧化性介質(zhì)，如硝酸、硫酸、雙氧水等，也可以是空氣、氧氣、臭氧等常溫下呈氣相的氧化性介質(zhì)。活性炭在液相氧化性介質(zhì)中的改性處理是將活性炭以重量比為I : I 10的比例置于液相氧化性介質(zhì)中，氧化溫度為30 100°C，氧化時(shí)間為I 48h ;氣相氧化是將活性炭置于加熱爐中，在280 450°C的條件下通入氧化性介質(zhì)30min 10h。氧化性介質(zhì)可以是空氣、氧氣或二者的混合物，也可以是含氧量O. 5 20%的氮?dú)狻Ｍㄟ^氧化性介質(zhì)的處理，活性炭的PH值小于5. 5。其他可以使活性炭表面產(chǎn)生含氧官能團(tuán)的方法也可以采用，如臭氧氧化、等離子體表面處理等。所說的改性活性炭表面覆膜是將改性處理后的活性炭置于帶有攪拌裝置的容器中，加入固含量O. 5 5%的聚こ烯醇溶液，在攪拌下對(duì)活性炭進(jìn)行浸潰。聚こ烯醇溶液的的質(zhì)量是活性炭質(zhì)量的2-30倍。浸潰溫度為室溫 80°C，浸潰時(shí)間O. 5 12h。浸潰完成后，將活性炭與溶液分離。所采用的分離方式以可是過濾、溶劑揮發(fā)、或加入沉淀劑使高分子析出的方法中的ー種或多種。分離出的活性炭經(jīng)充分洗滌除去游離的聚こ烯醇后，在100 150°C下干燥形成表面覆膜的活性炭。表面覆膜的活性炭浸潰于含催化劑的交聯(lián)劑溶液中。所說的交聯(lián)劑可以是丁ニ醛、戊ニ醛、己ニ醛、環(huán)氧氯丙烷、環(huán)氧氯こ烷等雙官能化合物中的ー種或多種，交聯(lián)劑溶液的濃度為O. 5 20%。所說的催化劑是硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸中的ー種或幾種，催化劑在溶液中的濃度為O. 05 3%。交聯(lián)劑溶液的質(zhì)量是覆膜活性炭的2 20倍。在50 95°C下反應(yīng)交聯(lián)6 48h后，將體系冷卻到室溫后，經(jīng)過濾、充分洗滌并干燥形成中間體活性炭。中間體活性炭浸潰于_5°C 15°C、濃度為O. 5 2%的肝素水溶液中，并加入1-(3- ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺共同攪拌反應(yīng)O. 5 10h。該體系中以I份肝素水溶液中加入中間體活性炭O. 02 O. 2份，加入1-(3- ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺
O.001 O. 05份。在低溫下反應(yīng)完成后，升高溫度至20 40°C繼續(xù)反應(yīng)24 72小時(shí)。濾除液相后，將所得產(chǎn)物用蒸餾水清洗后干燥即得具有良好血液相容性的活性炭。
具體實(shí)施例方式
樣品吸附性能測(cè)試
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)YY0464-2009《一次性使用血液灌流器》的吸附性能測(cè)試方法測(cè)試樣品對(duì)戊巴比妥鈉、肌酐和維生素B12的吸附性能。 全血凝血實(shí)驗(yàn)將待測(cè)樣品Ig加入玻璃試管后在37°C恒溫。然后沿管壁加入2ml新鮮豬血于試管中，開始計(jì)吋。3min后每隔O. 5min傾斜試管，至試管中血液不流動(dòng)記為凝血時(shí)間。 肝素負(fù)載量的測(cè)試甲苯胺藍(lán)顯色法測(cè)定聚氨酯表面的肝素含量實(shí)施例I :比表面積為945M2/g的球形活性炭IOOg浸潰于300g濃度為68%的濃硝酸中，并于80°C下氧化lh。之后用去離子水沖洗掉游離的硝酸后在150°C下干燥備用。此時(shí)球形活性炭的PH值為3.5。經(jīng)過氧化處理的球形活性炭80g置于帶回流裝置和攪拌的三ロ燒瓶中，加入濃度為5%的聚こ烯醇(1788)水溶液1600g。將攪拌速度調(diào)整至180r/min后開始升溫至80°C，并在此條件下保持5h。降溫至室溫后關(guān)閉攪拌并將球形活性炭從溶液中過濾出來。經(jīng)熱水充分洗滌后，在120°C下干燥形成表面覆膜的活性炭。將表面覆有聚こ烯醇的的球形活性炭80g浸潰于HCl質(zhì)量濃度為I %的戊ニ醛水溶液600g中，戊ニ醛的質(zhì)量濃度為10%。在80°C下反應(yīng)24h后，體系降溫至室溫，過濾出活性炭后，將其在去離子水中充分洗滌并于120°C下干燥得中間體活性炭。中間體活性炭80g浸潰于濃度為I %，溫度為0°C的肝素水溶液800g中。然后加入4gl-(3- ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺攪拌反應(yīng)5h。之后升高溫度至20°C繼續(xù)反應(yīng)36h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾去除液相，將所得產(chǎn)物經(jīng)充分洗滌后形成目標(biāo)產(chǎn)物，具有良好血液相容性的活性炭，并測(cè)試其吸附性能和凝血時(shí)間。測(cè)試結(jié)果列于表I。實(shí)施例2:比表面積為1050M2/g的球形活性炭IOOg浸潰于300g濃度為80%的濃硫酸中，并于50°C下氧化5h。之后用去離子水沖洗掉游離的硫酸后在130°C下干燥備用。此時(shí)球形活性炭的PH值為3。經(jīng)過氧化處理的球形活性炭80g置于帶回流裝置和攪拌的三ロ燒瓶中，加入濃度為I %的聚こ烯醇(2488)水溶液1600g。將攪拌速度調(diào)整至180r/min后開始升溫至50°C，并在此條件下保持lOh。降溫至室溫后關(guān)閉攪拌并將球形活性炭從溶液中過濾出來。經(jīng)熱水充分洗滌后，在120°c下干燥形成表面覆膜的活性炭。將表面覆有聚こ烯醇的的球形活性炭80g浸潰于HN03質(zhì)量濃度為2 %的己ニ醛水溶液1600g中，己ニ醒的質(zhì)量濃度為3%。在90°C下反應(yīng)48h后,體系降溫至室溫,過濾出活性炭后，將其在去離子水中充分洗滌并于120°C下干燥得中間體活性炭。中間體活性炭80g浸潰于濃度為O. 5°ん溫度為_5°C的肝素水溶液400g中。然后加入12gl-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺攪拌反應(yīng)3h。之后升高溫度至20°C繼續(xù)反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾去除液相，將所得產(chǎn)物經(jīng)充分洗滌后形成目標(biāo)產(chǎn)物，具有良好血液相容性的活性炭，并測(cè)試其吸附性能和凝血時(shí)間。測(cè)試結(jié)果列于表I。實(shí)施例3 比表面積為1050M2/g的球形活性炭IOOg浸潰于300g濃度為20%的雙氧水中，并 于40°C下氧化12h。之后用去離子水沖洗掉游離的H202后在120°C下干燥備用。此時(shí)球形活性炭的PH值為3。經(jīng)過氧化處理的球形活性炭80g置于帶回流裝置和攪拌的三ロ燒瓶中，加入濃度為5%的聚こ烯醇(1799)水溶液240g。將攪拌速度調(diào)整至180r/min后開始升溫至80°C，并在此條件下保持lh。降溫至室溫后關(guān)閉攪拌并將球形活性炭從溶液中過濾出來。經(jīng)熱水充分洗滌后，在120°C下干燥形成表面覆膜的活性炭。將表面覆有聚こ烯醇的的球形活性炭80g浸潰于H3P04質(zhì)量濃度為3%的丁ニ醛水溶液400g中，丁ニ醒的質(zhì)量濃度為12%。在90°C下反應(yīng)20h后，體系降溫至室溫,過濾出活性炭后，將其在去離子水中充分洗滌并于120°C下干燥得中間體活性炭。中間體活性炭80g浸潰于濃度為2%,溫度為3°C的肝素水溶液IOOOg中。然后加入50g 1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺攪拌反應(yīng)5h。之后升高溫度至30°C繼續(xù)反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾去除液相，將所得產(chǎn)物經(jīng)充分洗滌后形成目標(biāo)產(chǎn)物，具有良好血液相容性的活性炭，并測(cè)試其吸附性能和凝血時(shí)間。測(cè)試結(jié)果列于表I。實(shí)施例4:比表面積為1050M2/g的球形活性炭200g在含氧量為5%的氮?dú)庵杏?50°C下氧化10h。冷卻后取出備用。此時(shí)球形活性炭的PH值為4. 5。經(jīng)過氧化處理的球形活性炭80g置于帶回流裝置和攪拌的三ロ燒瓶中，加入濃度為5%的聚こ烯醇(1788)水溶液2400g。將攪拌速度調(diào)整至180r/min后開始升溫至60°C，并在此條件下保持5h。降溫至室溫后關(guān)閉攪拌并將球形活性炭從溶液中過濾出來。經(jīng)熱水充分洗滌后，在150°C下干燥形成表面覆膜的活性炭。將表面覆有聚こ烯醇的的球形活性炭80g浸潰于H2S04質(zhì)量濃度為3%的環(huán)氧氯こ烷水溶液800g中，環(huán)氧氯丙烷的質(zhì)量濃度為15%。在90°C下反應(yīng)48h后，體系降溫至室溫，過濾出活性炭后，將其在去離子水中充分洗滌并于120°C下干燥得中間體活性炭。中間體活性炭80g浸潰于濃度為％，溫度為5°C的肝素水溶液300g中。然后加入3g 1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺攪拌反應(yīng)3h。之后升高溫度至40°C繼續(xù)反應(yīng)72h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾去除液相，將所得產(chǎn)物經(jīng)充分洗滌后形成目標(biāo)產(chǎn)物，具有良好血液相容性的活性炭，并測(cè)試其吸附性能和凝血時(shí)間。測(cè)試結(jié)果列于表I。實(shí)施例5
比表面積為1050M2/g的球形活性炭200g在含氧量為15%的氮?dú)庵杏?00°C下氧化O. 5h。冷卻后取出備用。此時(shí)球形活性炭的PH值為4。經(jīng)過氧化處理的球形活性炭80g置于帶回流裝置和攪拌的三ロ燒瓶中，加入濃度為2. 5%的聚こ烯醇(1799)水溶液2400g。將攪拌速度調(diào)整至180r/min后開始升溫至50°C，并在此條件下保持10h。降溫至室溫后關(guān)閉攪拌并將球形活性炭從溶液中過濾出來。經(jīng)熱水充分洗滌后，在150°C下干燥形成表面覆膜的活性炭。將表面覆有聚こ烯醇的的球形活性炭80g浸潰于HCl質(zhì)量濃度為O. 05 %的環(huán)氧氯丙燒水溶液200g中，環(huán)氧氣丙燒的質(zhì)量濃度為20%。在95 C下反應(yīng)6h后，體系降溫至室溫，過濾出活性炭后，將其在去離子水中充分洗滌并于120°C下干燥得中間體活性炭。中間體活性炭80g浸潰于濃度為2%，溫度為15°C的肝素水溶液3500g中。然后加入1.5g 1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺攪拌反應(yīng)O. 5h。之后升高溫度至20°C繼續(xù)反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾去除液相，將所得產(chǎn)物經(jīng)充分洗滌后形成目標(biāo)產(chǎn)物，具有良好血液相容性的活性炭，并測(cè)試其吸附性能和凝血時(shí)間。測(cè)試結(jié)果列于表I。對(duì)比例將比表面積為1050M2/g的球形活性炭IOOg浸潰于IOOOg濃度為5%的聚こ烯醇縮丁醛的こ醇溶液中。并于50°C下回流12h。體系冷卻至室溫后過濾得到球形活性炭后用こ醇充分洗滌后于30°C下在-O. OSMPa真空度下干燥lh，制得表面涂層聚こ烯醇縮丁醛的球形活性炭。表I :材料性能測(cè)試結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.ー種具有良好血液相容性的用于一次性血液灌流器的吸附劑。其特征在干，該吸附劑以活性炭為載體，活性炭經(jīng)過氧化處理后的PH值為小于5. 5 ;并在其上固定了抗凝血物質(zhì)-肝素，肝素的含量為O. 5 3mg/g活性炭。
2.權(quán)利要求I所述的吸附劑的制備方法包含下列步驟。
(1)所用的活性炭經(jīng)過表面氧化改性處理； (2)表面氧化改性后的活性炭涂覆聚こ烯醇膜； (3)聚こ烯醇膜上接枝具有雙官能團(tuán)的有機(jī)化合物； (4)將肝素接枝負(fù)載于聚こ烯醇膜上；
3.權(quán)利要求2中所述的活性炭表面氧化改性處理方法包括具有液相氧化性物質(zhì)和氣相氧化性物質(zhì)。采用液相氧化性物質(zhì)氧化時(shí)，氧化溫度在30 100°C ;采用氣相氧化時(shí)，其氧化溫度為280 450°C。改性后活性炭的PH值小于5. 5 ；
4.權(quán)利要求2所述的氧化改性后活性炭涂覆聚こ烯醇膜的方法是將活性炭浸潰于濃度為O. 5 5%的聚こ烯醇溶液中；浸潰溫度為室溫 80°C;聚こ烯醇溶液的質(zhì)量是改性活性炭的質(zhì)量的2 30倍(質(zhì)量比)。
5.權(quán)利要求2所述的聚こ烯醇膜上接枝具有雙官能團(tuán)的有機(jī)化合物是將涂覆聚こ烯醇后的活性炭浸潰于含有雙官能團(tuán)物質(zhì)和催化劑的溶液中。溶液中雙官能團(tuán)物質(zhì)的濃度為O. 5 20% (質(zhì)量比)；催化劑在溶液中的濃度為O. 05 3% (質(zhì)量比)；溫度為50 95°C ;浸潰時(shí)間為6 48h。
6.權(quán)利要求2所述的肝素接枝負(fù)載于聚こ烯醇膜上是將接枝雙官能團(tuán)有機(jī)化合物后的活性炭浸潰于含肝素溶液中。溶液中的肝素濃度為O. 5 2% (質(zhì)量比)；溶液中還加入1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺，該物質(zhì)與肝素溶液的質(zhì)量比為O. 001 O. 05 I ；加入的接枝雙官能團(tuán)有機(jī)化合物的活性炭與肝素溶液的質(zhì)量比為O. 02 O. 2 I ；
7.權(quán)利要求2所述的肝素接枝負(fù)載于聚こ烯醇膜上是將接枝雙官能團(tuán)有機(jī)化合物后的活性炭浸潰與肝素溶液并加入I- (3- ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺后在_5 15oC反應(yīng)；反應(yīng)時(shí)間為O. 5 IOh ;之后升高溫度至20 40oC繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為24 72h。
全文摘要
本發(fā)明制備了一種具有良好血液相容性的用于一次性血液灌流器的吸附劑。通過將活性炭經(jīng)過氧化處理，使其PH值小于5.5，之后將聚乙烯醇涂覆成膜在經(jīng)過氧化處理的活性炭上。再將包膜后的活性炭與雙官能度的交聯(lián)劑進(jìn)行反應(yīng)形成接枝后再與肝素在催化劑存在的條件下與接枝物反應(yīng)，從而在聚乙烯醇膜的表面形成牢固的結(jié)合，提高了活性炭的血液相容性。
文檔編號(hào)B01J20/30GK102671629SQ20111006125
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者孫萬恒 申請(qǐng)人:上海翠屹新材料科技有限公司