專(zhuān)利名稱(chēng)：改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，各種醫(yī)療裝置廣泛地應(yīng)用各種醫(yī)療手段中。各類(lèi)聚合物醫(yī)用導(dǎo)管(Catheter)、手術(shù)導(dǎo)引線(Guidewires)、金屬支架(Stents)和其他非侵入裝置的使用極大地豐富了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療手段。然而，現(xiàn)有的裝置在臨床應(yīng)用中，依然不同程度地存在感染、凝血和術(shù)后組織增生等問(wèn)題。這些非生物相容性反應(yīng)直接來(lái)源于醫(yī)用裝置表面和生體組分的不可控的相互作用。通過(guò)對(duì)生物醫(yī)用裝置的表面修飾，在保持原有性能的條件下，改善生物醫(yī)用裝置生物相容性成為現(xiàn)代醫(yī)療裝置應(yīng)用中的重要問(wèn)題。
目前的研究應(yīng)用中，人們采用包括表面化學(xué)接枝、表面光化學(xué)接枝等多種表面技術(shù)，對(duì)材料表面進(jìn)行了修飾，通過(guò)調(diào)節(jié)材料的表面電荷、親疏水性、負(fù)載各種藥物和生物分子，改善材料的抗凝血、抗感染性，取得了較好的成果。然而，由于這些表面修飾手段普遍存在著溶劑毒性、工藝過(guò)程復(fù)雜、可調(diào)節(jié)能力差等弱點(diǎn)，不僅大大限制了材料表面的可設(shè)計(jì)性，而且無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)具有復(fù)雜幾何外形的醫(yī)用裝置的修飾，導(dǎo)致目前的表面修飾方法多停留在對(duì)“材料”的表面修飾，無(wú)法形成面對(duì)“裝置”的生物相容性修飾手段，不能滿(mǎn)足醫(yī)用裝置飛速發(fā)展的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可應(yīng)用于具有復(fù)雜幾何外形的醫(yī)用裝置表面，并顯著改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成料。
改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成是1)一種含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物，該共聚物包含重量百分比為10-60％的含親水側(cè)基的聚合單元A，0-60％的含疏水基團(tuán)的聚合單元B，及10-40％的可交聯(lián)聚合單元C和10-40％的可交聯(lián)聚合單元D。
2)它具有有重量百分比為1-20％含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物，0.1-30％聚氨酯、滌綸，50-98.9％的甲醇、乙醇、四氫呋喃、氯甲烷；該含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物包含重量百分比為10-60％的含親水側(cè)基的聚合單元A，0-60％的含疏水基團(tuán)的聚合單元B，及10-40％的可交聯(lián)聚合單元C和10-40％的可交聯(lián)聚合單元D。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
1、涂層材料具有良好的生物相容性；2、涂層材料化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，能適應(yīng)人體的內(nèi)環(huán)境；3、涂層溶液配制簡(jiǎn)便，可采用旋涂、浸涂、噴涂等可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾4、利用單體C和單體D上的官能團(tuán)進(jìn)行交聯(lián)，形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使得涂層具有優(yōu)異的物理機(jī)械性能；5、涂層在人體環(huán)境下以水凝膠的形式存在，這種性質(zhì)使生物材料表面變滑，減少材料表面和粘膜組織之間的摩接阻力；具體實(shí)施方式
本發(fā)明采用自由基聚合設(shè)計(jì)、合成一種含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物，該共聚物包含重量百分比為10-60％的含親水側(cè)基的聚合單元(A)，0-60％的含疏水基團(tuán)的聚合單元(B)，及10-40％的可交聯(lián)聚合單元(C)和10-40％的可交聯(lián)聚合單元(D)。含親水側(cè)基的聚合單元可保證涂層聚合物具有良好的生物相容性；含疏水基團(tuán)的聚合單元保證聚合物的水穩(wěn)定性；可交聯(lián)聚合單元保證涂層具有優(yōu)異的物理機(jī)械性能。其中含親水側(cè)基的聚合單元為甲基丙烯酸聚氧乙烯酯(MPEO1)，CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200；或丙烯酸聚氧乙烯酯(MPEO2)，CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200，或甲基丙烯酸磷酸膽堿酯(MPC1)，CH2＝C(CH3)COO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3；或丙烯酸磷酸膽堿酯(MPC2)，CH2＝CHCOO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3?？山宦?lián)的聚合單元為甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)(CH2＝C(CH3)COO-CH2CH(OH)CH3)和甲基丙烯酸三甲氧基硅丙酯(TSMA)，(CH2＝C(CH3)COO-CH2CH2CH2Si(OCH3)3)。疏水基團(tuán)的聚合單元為甲基丙烯酸烷基酯(AMA)，(CH2＝C(CH3)COO-CH2(CH2)nCH3)，其中n＝0-16。該涂層聚合物可采用旋涂、浸涂、噴涂等可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾；并在30～200℃下進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)固化，形成穩(wěn)定的醫(yī)用聚合物涂層，改善生物醫(yī)用裝置的表面親水性、潤(rùn)滑性、抗凝血性和生物相容性。
本發(fā)明同時(shí)采用上述可交聯(lián)共聚物和醫(yī)用聚合物共混，獲得了另一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，它包含重量百分比為1-20％上述可交聯(lián)共聚物，加入0.1-30％的聚氨酯、滌綸，所用溶劑為甲醇或乙醇或四氫呋喃或三氯甲烷。采用旋涂、浸涂、噴涂等可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾。并在30～200℃下化學(xué)交聯(lián)固化，固化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成醫(yī)用聚合物涂層，改善生物醫(yī)用裝置的表面親水性、潤(rùn)滑性、抗凝血性和生物相容性。
應(yīng)用實(shí)例1將0.5gMPC1、0.939g甲基丙烯酸丁脂(BMA)、0.212mlHPMA、0.06mlTSMA溶于27ml無(wú)水乙醇中；0.0017gAIBN溶于3ml四氫呋喃中；所得溶液轉(zhuǎn)移至60ml的聚合管中，然后用液氮冷凍，以用酒精噴燈進(jìn)行封管，將聚合管置于60℃的恒溫?fù)u床中，反應(yīng)20h；反應(yīng)結(jié)束后的溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，除去大部分部分溶劑后，加入大量的冷凍無(wú)水乙醚沉析，用沙芯漏斗抽濾得到白色粉末狀的產(chǎn)物，在30℃下抽真空干燥。所得固體用紅外光譜和氫核磁共振確定其結(jié)構(gòu)，其中重量百分比含量26％ MPC1，52％BMA，11％ HPMA，11％ TSMA。
應(yīng)用實(shí)例2操作同實(shí)例1，原料投料量改為0.5gMPC2、0.918g甲基丙烯酸丁脂十八脂(SMA)、0.212mlHPMA、0.074ml TSMA，所得白色粉末狀的產(chǎn)物，在30℃下抽真空干燥。所得固體用紅外光譜和氫核磁共振確定其結(jié)構(gòu)，其中重量百分比含量為24％ MPC2，54％ SMA，12％HPMA，10％ TSMA。
應(yīng)用實(shí)例3操作同實(shí)例1，原料投料量改為0.92gMPC1、0.5gSMA、0.212mlHPMA、0.074mlTSMA，所得白色粉末狀的產(chǎn)物，在30℃下抽真空干燥。所得固體用紅外光譜和氫核磁共振確定其結(jié)構(gòu)，其中重量百分比含量為53％ MPC1，27％ SMA，10％ HPMA，10％ TSMA。
應(yīng)用實(shí)例4操作同實(shí)例1，原料投料量改為0.22g MPEO1(CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝10)、0.30g丙烯酸丁脂十二脂(DA)、0.5mlHPMA、0.5TSMA，所得白色粉末狀的產(chǎn)物，在30℃下抽真空干燥。所得固體用紅外光譜和氫核磁共振確定其結(jié)構(gòu)，其中重量百分比含量為14.6％MPEO1，19.7％ DA，32.8％ HPMA，32.9％ TSMA。
應(yīng)用實(shí)例5操作同實(shí)例1，原料投料量改為0.6gMPEO2(CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝200。)、0.30g甲基丙烯酸乙脂(EMA)、0.mlHPMA、0.074ml TSMA，所得白色粉末狀的產(chǎn)物，在30℃下抽真空干燥。所得固體用紅外光譜和氫核磁共振確定其結(jié)構(gòu)，其中重量百分比含量為33.8％MPEO2，26.1％EMA，21.1％HPMA，19.0％TSMA。
應(yīng)用實(shí)例6操作同實(shí)例1，原料投料量改為0.5gMPEO2(CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝370)、0.918gSMA、0.212mlHPMA、0.074ml TSMA，所得白色粉末狀的產(chǎn)物，在30℃下抽真空干燥。所得固體用紅外光譜和氫核磁共振確定其結(jié)構(gòu)，其中重量百分比含量為24％ MPEO2，54％ SMA，12％HPMA，10％ TSMA。
應(yīng)用實(shí)例7配置含有重量百分比為18％應(yīng)用實(shí)例1中制備的聚合物，所用溶劑為四氫呋喃。采用旋涂對(duì)聚氨酯進(jìn)行涂層修飾。并在200℃下化學(xué)交聯(lián)固化，固化時(shí)間為4小時(shí)，形成醫(yī)用聚合物涂層。體外全血實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)血栓形成，血小板粘附實(shí)驗(yàn)表明血小板粘附數(shù)量低于0.64×103個(gè)/cm2。
應(yīng)用實(shí)例8配置含有重量百分比為5％應(yīng)用實(shí)例2中制備的聚合物，所用溶劑為乙醇。采用浸涂對(duì)醫(yī)用聚氨酯進(jìn)行涂層修飾。并在150℃下化學(xué)交聯(lián)固化，固化時(shí)間為10小時(shí)，形成醫(yī)用聚合物涂層。體外全血實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)血栓形成，血小板粘附實(shí)驗(yàn)表明血小板粘附數(shù)量低于0.53×103個(gè)/cm2。
應(yīng)用實(shí)例9配置含有重量百分比為10％應(yīng)用實(shí)例1中制備的聚合物，所用溶劑為四氫呋喃，加入12％的聚氨酯。采用浸涂對(duì)316L不銹鋼進(jìn)行涂層修飾。并在60℃下化學(xué)交聯(lián)固化，固化時(shí)間為48小時(shí)，形成醫(yī)用聚合物涂層。體外全血實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)血栓形成，血小板粘附實(shí)驗(yàn)表明血小板粘附數(shù)量低于0.62×103個(gè)/cm2。
應(yīng)用實(shí)例10配置含有重量百分比為3％應(yīng)用實(shí)例4中制備的聚合物，所用溶劑為四氫呋喃，加入26％的滌綸。采用旋涂可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的方式，對(duì)316L醫(yī)用不銹鋼進(jìn)行涂層修飾。并在30～200℃下化學(xué)交聯(lián)固化，固化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成醫(yī)用聚合物涂層。體外全血實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)血栓形成，血小板粘附實(shí)驗(yàn)表明血小板粘附數(shù)量低于0.72×103個(gè)/cm2。
應(yīng)用實(shí)例11配置含有重量百分比為1％應(yīng)用實(shí)例6中制備的聚合物，所用溶劑四氫呋喃，加入3％的聚氨酯。采用噴涂對(duì)激光雕刻316L不銹鋼冠脈支架進(jìn)行涂層修飾。并在80℃下化學(xué)交聯(lián)固化30小時(shí)，形成醫(yī)用聚合物涂層。體外全血實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)血栓形成，血小板粘附實(shí)驗(yàn)表明血小板粘附數(shù)量低于1.03×103個(gè)/cm2。
權(quán)利要求
1.一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于它是一種含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物，該共聚物包含重量百分比為10-60％的含親水側(cè)基的聚合單元A，0-60％的含疏水基團(tuán)的聚合單元B，及10-40％的可交聯(lián)聚合單元C和10-40％的可交聯(lián)聚合單元D。
2.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于所說(shuō)的含親水側(cè)基的聚合單元A為甲基丙烯酸聚氧乙烯酯，CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-400；或丙烯酸聚氧乙烯酯，CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-400；或甲基丙烯酸磷酸膽堿酯；或丙烯酸磷酸膽堿酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于所說(shuō)的疏水基團(tuán)聚合單元B該為甲基丙烯酸烷基酯，CH2＝C(CH3)COO-CH2(CH2)nCH3，其中n＝0-16。
4.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于所說(shuō)的可交聯(lián)聚合單元C為甲基丙烯酸羥丙酯；可交聯(lián)聚合單元D為甲基丙烯酸三甲氧基硅丙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于可交聯(lián)的聚合物單元的固化溫度為60～200℃，固化時(shí)間為1-48小時(shí)。
6.一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于它具有有重量百分比為1-20％含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物，0.1-30％聚氨酯、滌綸，50-98.9％的甲醇、乙醇、四氫呋喃、氯甲烷；該含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物包含重量百分比為10-60％的含親水側(cè)基的聚合單元A，0-60％的含疏水基團(tuán)的聚合單元B，及10-40％的可交聯(lián)聚合單元C和10-40％的可交聯(lián)聚合單元D。
7.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)6所述的一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于所說(shuō)的含親水側(cè)基的聚合單元A為甲基丙烯酸聚氧乙烯酯，CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-400；或丙烯酸聚氧乙烯酯，CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-400，或甲基丙烯酸磷酸膽堿酯；或丙烯酸磷酸膽堿酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)6所述的一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于所說(shuō)的疏水基團(tuán)聚合單元B該為甲基丙烯酸烷基酯，CH2＝C(CH3)COO-CH2(CH2)nCH3，其中n＝0-16。
9.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)6所述的一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于所說(shuō)的可交聯(lián)聚合單元C為甲基丙烯酸羥丙酯；可交聯(lián)聚合單元D為甲基丙烯酸三甲氧基硅丙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)6所述一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成，其特征在于可交聯(lián)的聚合物單元的固化溫度為60～200℃，固化時(shí)間為1-48小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的醫(yī)用涂層材料組成。其特征在于它是一種含親水側(cè)基的可交聯(lián)共聚物，該共聚物包含重量百分比為10－60％的含親水側(cè)基的聚合單元A，0－60％的含疏水基團(tuán)的聚合單元B，及10－40％的可交聯(lián)聚合單元C和10－40％的可交聯(lián)聚合單元D。該涂層聚合物可采用旋涂、浸涂、噴涂等可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾；并在30～200℃下使組成C和組成D之間進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)固化，形成穩(wěn)定的醫(yī)用聚合物涂層，改善生物醫(yī)用裝置的表面親水性、潤(rùn)滑性、抗凝血性和生物相容性。
文檔編號(hào)C09D201/02GK1468923SQ02136138
公開(kāi)日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月18日
發(fā)明者計(jì)劍, 徐建平, 陳偉東, 沈家驄, 范德增, 孫福玉, 計(jì) 劍 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)