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一種達卡他韋化合物的制備方法

文檔序號:10664960閱讀:429來源:國知局
一種達卡他韋化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域,具體涉及達卡他韋的制備方法。首先,式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)制備式Ⅱ化合物,反應(yīng)路線如下:;然后,式Ⅱ化合物制備式Ⅰ化合物達卡他韋,反應(yīng)路線如下:。本發(fā)明公開的制備方法獲得了一種達卡他韋的中間體化合物,該制備方法不同于原研廠家報道的制備方法,因而為達卡他韋的產(chǎn)業(yè)化提供了另一種可能。
【專利說明】
一種達卡他韋化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域,具體涉及一種達卡他韋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達卡他韋(daclatasvir)是施貴寶公司研發(fā)的一種強效的泛基因型NS5A復(fù)制復(fù) 合體抑制劑,主要用于治療1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者。目前為止,達 卡他韋還未獲得FDA批準(zhǔn)上市,但已于2014-8-22在歐盟上市。
[0003] 在達卡他韋的美國物質(zhì)專利US8329159中公開了如下的合成達卡他韋的路線:

[0004] 近期,丙肝藥物的研究比較多,國際申請TO2012087976(
【申請人】:INTERMUNE,INC, 【公開日】:2012-6-28)公開了一種丙肝藥物的合成路線。如下:
[0005] 該丙肝藥物相比于達卡他韋多了一個乙基,在制備中間體的步驟中,需要用到強 堿碳酸銫,但即使這樣,由于手性碳上連接了一個乙基,也不會在反應(yīng)的過程中發(fā)生消旋 化。
[0006] 本發(fā)明在制備達卡他韋的過程中,所使用的原料相比于上述國際申請,連接手性 碳處少了一個乙基,如果像國際申請時一樣使用強堿,反應(yīng)很容易發(fā)生消旋化。這是在開發(fā) 達卡他韋制備方法時面對的一大難題。
[0007] 而且,現(xiàn)有技術(shù)中無論是使用強堿還是弱堿,僅只有原料的一邊參與反應(yīng)。如文獻 J. Med. Chem. 2014,57,2058 - 2073中,使用鈉氫為堿,如恥2011146401中,使用三乙 胺為堿,均僅只有原料的一邊參與反應(yīng),
所以說這反應(yīng)程度的影響是開發(fā)達卡他韋制備方法時面對的第二大難題。
[0008] 本發(fā)明提供的制備方法解決了這兩大難題,為達卡他韋的產(chǎn)業(yè)化提供了另一種可 行的路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案首先提供了達卡他韋的中間體式II化合物,結(jié)構(gòu)式如下:
[0010] 本發(fā)明另一方面提供了該式II化合物的制備方法。由式III化合物與式IV化合物反 應(yīng)制備。反應(yīng)路線如下:
[0011] 所述反應(yīng)在弱堿的存在下進行。所述弱堿為三乙胺,碳酸鉀,吡啶或N-甲基嗎啉。
[0012] 所述反應(yīng)溫度為40 °C ~80 °C,優(yōu)選50 °C ~60 °C。
[0013] 所述反應(yīng)催化劑為碘化鉀。
[0014] 所述反應(yīng)溶劑為甲苯,DMF,丙酮或乙腈。
[0015] 本發(fā)明再一方面提供了式II化合物制備達卡他韋的方法。反應(yīng)路線如下:
[0016] 具體為式II化合物與醋酸銨反應(yīng)制備式I化合物達卡他韋。
[0017] 本發(fā)明制備達卡他韋的方法也可使用一鍋法制備。即不分離式II化合物。反應(yīng)路 線如下:
[0018] 本發(fā)明制備達卡他韋的方法,解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。一是本發(fā)明制 備達卡他韋的路線相比于W02012087976,連接手性碳處少了一個乙基,如果簡單按照 W02012087976的方法實施,將會發(fā)生消旋化影響反應(yīng)的進行。而如果簡單按照上述文獻J. Med. Chem. 2014,57,2058 - 2073中或國際申請TO2011146401中實施,對稱結(jié)構(gòu)將會只 有一邊能參與反應(yīng)。本發(fā)明的技術(shù)方案克服了這兩大難題,為達卡他韋的制備提供了另一 種可行的路線。
[0019]
【具體實施方式】: 實施例1 : 將1. 5g式III化合物(1. Oeq),3. 0g式IV化合物(2. 2eq)和30ml甲苯投入四口瓶中, 攪拌,投入3. 6g三乙胺(7. Oeq),0? 08g碘化鉀(0? leq),升溫至50~60°C,保溫至式III化合 物完全反應(yīng)。降溫至20~30°C,投入4. 6g醋酸銨(12. Oeq),升溫至110°C回流帶水,回流帶 水至反應(yīng)結(jié)束。蒸干溶劑,加入50ml二氯甲烷,再加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液,分層。有 機相用硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干溶劑,得達卡他韋粗品3. 0g,重結(jié)晶得達卡他韋2. 0g,收率: 55. 6%,純度:95%。
[0020] 實施例2 : 將3. lg式III化合物(1. Oeq),6. 0g式IV化合物(2. 2eq)和50ml丙酮投入四口瓶中, 攪拌,投入4. 2g碳酸鉀(3. Oeq),0? 2g碘化鉀(0? leq),升溫至50~60°C,保溫至式III化合物 完全反應(yīng)。降溫至室溫,抽濾,濾餅用丙酮淋洗,合并濾液,減壓濃縮至干,加入50ml乙酸乙 酯,50ml水,分層,有機層用保護碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干溶 劑,得式II化合物6. lg,收率:78. 4%,純度:90%。
[0021] 實施例3: 將3. lg式III化合物(1. Oeq),6. 0g式IV化合物(2. 2eq)和50mlDMF投入四口瓶中, 攪拌,投入4. 2g碳酸鉀(3. Oeq),0? 2g碘化鉀(0? leq),升溫至50~60°C,保溫至式III化合物 完全反應(yīng)。降溫至室溫,抽濾,濾餅用丙酮淋洗,合并濾液,減壓濃縮至干,加入50ml乙酸乙 酯,50ml水,分層,有機層用保護碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干溶 劑,得式II化合物6. lg,收率:78. 4%,純度:90%。
[0022] 實施例4 : 將1. 5g式III化合物(1. Oeq),3. 0g式IV化合物(2. 2eq)和30ml乙腈投入四口瓶中, 攪拌,投入3. 6g三乙胺(7. Oeq),0? 08g碘化鉀(0? leq),升溫至50~60°C,保溫至式III化合 物完全反應(yīng)。降溫至室溫,抽濾,濾餅用丙酮淋洗,合并濾液,減壓濃縮至干,加入50ml乙酸 乙酯,50ml水,分層,有機層用保護碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干 溶劑,得式II化合物6. lg,收率:78. 4%,純度:90%。
[0023] 實施例5 : 將6. lg式II化合物,9. 3g醋酸銨(15. Oeq)和50ml甲苯投入四口瓶中,升溫至110°C 回流帶水,回流帶水至反應(yīng)結(jié)束。蒸干溶劑,加入50ml二氯甲烷,再加入50m水,分層。有 機相用硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干溶劑,得達卡他韋粗品5. 5g,重結(jié)晶得達卡他韋3. 9g,收率: 74. 9%,純度:95%。
【主權(quán)項】
1. 一種達卡他韋中間體式II化合物,結(jié)構(gòu)式如下:2. -種達卡他韋中間體式II化合物的制備方法,其特征在于,由式III化合物與式IV化 合物在弱堿條件下反應(yīng)制備,3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,所述弱堿為=乙胺,碳酸鐘,化晚或 N-甲基嗎嘟。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,所述反應(yīng)中加入了催化劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法,其特征在于,所述催化劑為艦化鐘。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,所述反應(yīng)的溶劑為甲苯,DMF,丙酬或 乙臘。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,所述反應(yīng)溫度為40°C~80°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求2, 4或5所述的制備方法,其特征在于,所述催化劑與式III化合物的摩 爾比為1:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,所述式II化合物進一步與醋酸錠反 應(yīng)制備達卡他韋式I化合物,10. -種達卡他韋式I化合物的制備方法,其特征在于,由式III化合物與式IV化合物制 備式經(jīng)II化合物后不分離經(jīng)一鍋法制備,
【文檔編號】C07K5/062GK106032388SQ201510105987
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月11日
【發(fā)明人】錢靈鋒, 朱國良, 蔡亞祥, 曹斌, 葉建國, 林荊鑫, 許營洲
【申請人】浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
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