一種利格列汀工業(yè)化生產(chǎn)方法
【專利摘要】一種利格列汀工業(yè)化生產(chǎn)方法。按照摩爾比將8?溴?7?(2?丁炔)?3?甲基黃嘌呤與2?氯甲基?4?甲基喹唑啉加入至偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，再加入堿和碘化鉀，析晶，過濾烘干得到中間體I；按照摩爾比將中間體I與(R)?3?叔丁氧羰基氨基哌啶加入至偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，再加入堿，析晶，過濾洗滌除去無機(jī)鹽，減壓脫除溶劑得到粗品，再經(jīng)過甲醇與異丙醇結(jié)晶得到中間體Ⅱ；按照體積比將中間體Ⅱ與脫保護(hù)試劑，加入至反應(yīng)溶劑中，經(jīng)過結(jié)晶得到粗品，再用乙醇重結(jié)晶，過濾烘干得到利格列汀最終產(chǎn)品。本發(fā)明方法可大大縮短生產(chǎn)周期，節(jié)約生產(chǎn)成本，得到中間體純度更高，除雜質(zhì)效果更好，該方法安全可靠，簡單易操作，重復(fù)性好。
【專利說明】
一種利格列訂工業(yè)化生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利格列汀工業(yè)化生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利格列汀（Linagliptin Tablets)，利格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制 劑，可在飲食控制和體育鍛煉的基礎(chǔ)上改善2型糖尿病(T2DM)成年患者的血糖控制水平。但 是當(dāng)前的工業(yè)化制備方法中間體純度不高，操作復(fù)雜，成本高，對環(huán)境污染大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種利格列汀工業(yè)化生產(chǎn) 方法。
[0004] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案:一種利格列汀工業(yè)化生 產(chǎn)方法，其方案如下：
[0005] 1、按照摩爾比1:1~1:1.5將8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤與2-氯甲基-4-甲基 喹唑啉加入至偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，再加入2~3.0當(dāng)量比的堿，加入0.1~1.0當(dāng)量比的 碘化鉀，保持反應(yīng)體系溫度40~90°C，反應(yīng)至8-溴-7-(2-丁炔）-3-甲基黃嘌呤殘留小于 1.0 %，降溫加水析晶，過濾烘干得到中間體I;
[0006] 2、按照摩爾比1:1.1~1:1.5將中間體I與(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶加入至偶極 非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，再加入2~3.0當(dāng)量比的堿，保持反應(yīng)體系溫度40~90°C，反應(yīng)至中間體 I殘留小于2.0%，降溫加水析晶，過濾洗滌除去無機(jī)鹽，減壓脫除溶劑得到粗品，再經(jīng)過甲 醇與異丙醇結(jié)晶得到中間體Π ;
[0007] 3、按照體積比1:2.5~1:7.5將中間體Π 與脫保護(hù)試劑，加入至反應(yīng)溶劑中，反應(yīng) 至中間體Π 殘留小于0.5%，將反應(yīng)液淬滅，酸性水溶液中用溶劑洗滌除去大部分雜質(zhì)，氫 氧化鈉溶液攪拌游離，萃取，經(jīng)過結(jié)晶得到粗品，再用乙醇重結(jié)晶，過濾烘干得到利格列汀 最終產(chǎn)品。
[0008] 優(yōu)選的，所述非質(zhì)子性偶極有機(jī)溶劑為N，N二甲基甲酰胺或N甲基吡咯烷酮或二甲 基亞砜中的一種。
[0009] 優(yōu)選的，所述的堿可以為無機(jī)堿或者有機(jī)堿。
[0010] 優(yōu)選的，所述的無機(jī)堿可以為碳酸鈉或碳酸鉀或氫氧化鈉或氫氧化鉀中的任一 種，所述的有機(jī)堿可以為三乙胺或吡啶或N，N_二異丙基乙胺中的任一種。
[0011] 優(yōu)選的，所述的非質(zhì)子性偶極溶劑的所用溶劑量為8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌 呤重量的5~15倍體積，析晶所用水量為8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤的10~30倍體積。
[0012] 優(yōu)選的，所述的非質(zhì)子性偶極溶劑的所用溶劑量為中間體I重量的5~15倍體積， 析晶所用水量為LGLT中間體I的10~30倍體積。
[0013]優(yōu)選的，所述的結(jié)晶溶劑甲醇量為中間體Π 粗品的5~10倍體積，所用的結(jié)晶溶劑 異丙醇為中間體Π 粗品的5~10倍體積。
[0014] 優(yōu)選的，所述的結(jié)晶溶劑乙醇為利格列汀粗品重量的5~12倍體積。
[0015] 本發(fā)明方法得到中間體純度更高，除雜質(zhì)效果更好，同時(shí)終產(chǎn)品先后經(jīng)過2次結(jié) 晶，使產(chǎn)品品質(zhì)得到更好的提高，另外，該方法安全可靠，簡單易操作，重復(fù)性好。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1
[0017] 1.中間體I制備：
[0018] 加入偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑N-甲基吡咯烷酮32kg、無水碳酸鉀4kg、8-溴-7-(2-丁 炔)-3-甲基黃嘌呤2.8kg、2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉4kg，碘化鉀0.78kg，攪拌，升溫至75 °C 保溫?cái)嚢?hr，檢測8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤原料殘留不超過1.0%停止，降溫至40 °C以下，攪拌下勻速滴加純化水48kg，繼續(xù)降溫并冷卻至15°C保溫?cái)嚢?hr，離心，固體物用 純化水15kg淋洗，得土黃色濕品，置雙錐干燥器中50°C減壓干燥(-0.09Mpa)約18hr直至干 燥失重不超過1.0 %，得土黃色干燥品中間體15.5kg，純度98.8 %，收率90 %，中間體I結(jié)構(gòu) 式如丁
[0019]
[0020] 2.中間體II制備：
[0021]加入偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑N，N-二甲基甲酰胺50kg、無水碳酸鉀3.4kg、（R)-3-叔丁 氧羰基氨基哌啶2.75kg、中間體15.5kg，攪拌，升溫至75°C保溫?cái)嚢?5hr。檢測中間體I原料 殘留不超過2.0%停止，降溫至40°C以下，攪拌下勻速滴加純化水70kg，繼續(xù)降溫并冷卻至 15°C保溫?cái)嚢?hr，離心，固體物用純化水15kg淋洗，濕品用二氯甲烷66kg攪拌溶解，加純化 水30kg洗滌，分層棄去水相，加無水硫酸鈉3kg室溫?cái)嚢韪稍飈hr，過濾減壓濃縮至干，濃縮 物加甲醇32kg升溫回流使溶清，加異丙醇32kg，緩慢降溫至15°C保溫?cái)嚢栉鼍r，離心，固 體物用異丙醇15kg淋洗，得土黃色濕品，置雙錐干燥器中50°C減壓干燥直至干燥失重不超 過2.5%，得土黃色干燥品中間體115.3kg，純度98.9%，收率范圍76.3%，中間體II結(jié)構(gòu)式 如下：
[0022]
[0023] 3.利格列汀制備：
[0024]反應(yīng)釜中加入二氯甲烷42kg、三氟乙酸24kg，攪拌并降溫至5 °C，另在50L滴加罐內(nèi) 加入二氯甲烷42kg、中間體115.3kg攪拌溶清，將此液緩慢滴加至上述反應(yīng)釜中，保持體系 內(nèi)溫不超過l〇°C，約lhr滴畢，升溫至25°C保溫?cái)嚢?hr，檢測原料中間體II殘留不超過 0.5 %停止，反應(yīng)液加至冰水中淬滅，靜置分取水相，有機(jī)相再用純化水25kg萃取3次，合并 水相，加四氫呋喃30kg，控溫在50 °C加20 %氫氧化鈉水溶液1.6Kg，攪拌lhr，加甲苯50kg攪 拌分層，有機(jī)相加純化水l〇kg洗滌1次，減壓蒸去四氫呋喃，加入甲基叔丁基醚10kg，降溫至 5°C攪拌析晶2hr，過濾，甲基叔丁基醚2kg淋洗得到粗品，粗品加無水乙醇20Kg，攪拌升溫至 溶清，加活性炭〇.5Kg，攪拌脫色30分鐘，精密過濾至潔凈區(qū)結(jié)晶釜中，緩緩冷卻至5°C，保溫 析晶2hr過濾，濾餅用甲基叔丁基醚3kg洗滌，得淡黃色固體，濕品減壓干燥至干燥失重不超 過0.5%，得淡黃色干燥品利格列汀約3.58kg，收率82%，純度99.87%，利格列汀的結(jié)構(gòu)式 如下：
[0025
[0026] 實(shí)施例2
[0027] 1.中間體I制備：
[0028]加入偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑N-甲基吡咯烷酮29kg、無水碳酸鉀3.6kg、8-溴-7-(2-丁 炔)-3-甲基黃嘌呤2.8kg、2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉3.2kg，碘化鉀0.66kg，攪拌，升溫至44 °(：保溫?cái)嚢?hr，檢測8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤原料殘留不超過1.0%停止，降溫至 40°C以下，攪拌下勻速滴加純化水42kg，繼續(xù)降溫并冷卻至15°C保溫?cái)嚢?hr，離心，固體物 用純化水13kg淋洗，得土黃色濕品，置雙錐干燥器中50°C減壓干燥(-0.09Mpa)約18hr直至 干燥失重不超過1.0%，得土黃色干燥品中間體14.35kg。
[0029] 2.中間體II制備：
[0030]加入偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑N，N-二甲基甲酰胺40kg、無水碳酸鉀2.7kg、（R)-3-叔丁 氧羰基氨基哌啶2.15kg、中間體14.35kg，攪拌，升溫至45°C保溫?cái)嚢?5hr。檢測中間體I原 料殘留不超過2.0 %停止，降溫至40 °C以下，攪拌下勻速滴加純化水70kg，繼續(xù)降溫并冷卻 至15°C保溫?cái)嚢?hr，離心，固體物用純化水13kg淋洗，濕品用二氯甲烷53g攪拌溶解，加純 化水24kg洗滌，分層棄去水相，加無水硫酸鈉2.5kg室溫?cái)嚢韪稍飈hr，過濾減壓濃縮至干， 濃縮物加甲醇25kg升溫回流使溶清，加異丙醇25kg，緩慢降溫至15°C保溫?cái)嚢栉鼍r，離 心，固體物用異丙醇13kg淋洗，得土黃色濕品，置雙錐干燥器中50°C減壓干燥直至干燥失重 不超過2.5%，得土黃色干燥品中間體114.3kg。
[0031] 3.利格列汀制備：
[0032] 反應(yīng)釜中加入二氯甲烷34kg、三氟乙酸19.5kg，攪拌并降溫至5°C，另在50L滴加罐 內(nèi)加入二氯甲烷34kg、中間體114.3kg攪拌溶清，將此液緩慢滴加至上述反應(yīng)釜中，保持體 系內(nèi)溫不超過l〇°C，約lhr滴畢，升溫至25°C保溫?cái)嚢?hr，檢測原料中間體II殘留不超過 0.5 %停止，反應(yīng)液加至冰水中淬滅，靜置分取水相，有機(jī)相再用純化水25kg萃取3次，合并 水相，加四氫呋喃25kg，控溫在50 °C加20 %氫氧化鈉水溶液1.3Kg，攪拌lhr，加甲苯40kg攪 拌分層，有機(jī)相加純化水8kg洗滌1次，減壓蒸去四氫呋喃，加入甲基叔丁基醚8kg，降溫至5 °(：攪拌析晶2hr，過濾，甲基叔丁基醚2kg淋洗得到粗品，粗品加無水乙醇20Kg，攪拌升溫至 溶清，加活性炭〇.5Kg，攪拌脫色30分鐘，精密過濾至潔凈區(qū)結(jié)晶釜中，緩緩冷卻至5°C，保溫 析晶2hr過濾，濾餅用甲基叔丁基醚3kg洗滌，得淡黃色固體，濕品減壓干燥至干燥失重不超
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利格列汀工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，其方案如下： 1、 按照摩爾比1:1~1:1.5將8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤與2-氯甲基-4-甲基喹唑 啉加入至偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，再加入2~3.0當(dāng)量比的堿，加入0.1~1.0當(dāng)量比的碘化 鉀，保持反應(yīng)體系溫度40~90°C，反應(yīng)至8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤殘留小于1.0%， 降溫加水析晶，過濾烘干得到中間體I; 2、 按照摩爾比1:1.1~1:1.5將中間體I與(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶加入至偶極非質(zhì) 子有機(jī)溶劑中，再加入2~3.0當(dāng)量比的堿，保持反應(yīng)體系溫度40~90°C，反應(yīng)至中間體I殘 留小于2.0%，降溫加水析晶，過濾洗滌除去無機(jī)鹽，減壓脫除溶劑得到粗品，再經(jīng)過甲醇與 異丙醇結(jié)晶得到中間體Π ; 3、 按照體積比1: 2.5~1: 7.5將中間體Π 與脫保護(hù)試劑，加入至反應(yīng)溶劑中，反應(yīng)至中 間體Π 殘留小于0.5%，將反應(yīng)液淬滅，酸性水溶液中用溶劑洗滌除去大部分雜質(zhì)，氫氧化 鈉溶液攪拌游離，萃取，經(jīng)過結(jié)晶得到粗品，再用乙醇重結(jié)晶，過濾烘干得到利格列汀最終 產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子性偶極有機(jī)溶劑為N，N二甲基 甲酰胺或N甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為無機(jī)堿或者有機(jī)堿。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性偶極溶劑的所用溶劑量為 8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤重量的5~15倍體積，析晶所用水量為8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黃嘌呤的10~30倍體積。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性偶極溶劑的所用溶劑量為 中間體I重量的5~15倍體積，析晶所用水量為LGLT中間體I的10~30倍體積。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的結(jié)晶溶劑甲醇量為中間體Π 粗品的 5~10倍體積，所用的結(jié)晶溶劑異丙醇為中間體Π 粗品的5~10倍體積。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的結(jié)晶溶劑乙醇為利格列汀粗品重量 的5~12倍體積。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的無機(jī)堿可以為碳酸鈉或碳酸鉀或氫 氧化鈉或氫氧化鉀中的任一種，所述的有機(jī)堿可以為三乙胺或吡啶或N，N-二異丙基乙胺中 的任一種。
【文檔編號】C07D473/04GK106008508SQ201610624576
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月31日
【發(fā)明人】王步通, 蔣維, 胡孟奇
【申請人】合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司