一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨蝶呤鈉藥物用于治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、各類急性白血病、乳腺癌、肺 癌、頭頸部癌、消化道癌、宮頸癌及惡性淋巴瘤等。動脈插管灌注對頭頸部癌和肝癌有較好 療效。以甲酰四氫葉酸鈣救援(HDMTX-CFR療法），作為骨肉瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、急 性淋巴細(xì)胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌。小細(xì)胞肺癌等術(shù)后輔助化療或晚期病變?nèi)碇委熡?一定療效。可以更有效地緩解RA患者的疾病癥狀，減緩關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展(X線顯示），并且可 以改善身體功能。還可在異位妊娠局部胎囊注射緩解出血。本品為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要 通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與 繁殖。本藥選擇性地作用于S期。加用甲酰四氫葉酸鈣，可直接向細(xì)胞提供四氫葉酸輔酶，避 開抑制作用，以減輕其細(xì)胞毒的毒性作用。臨床用于急性白血病，尤其是急性淋巴細(xì)胞性白 血病，絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等效果較好。對頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔腫瘤均 有一定療效。乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與該品同用，可增加肝臟的毒性；由于用該 品后可引起血液中尿酸的水平增多，對于痛風(fēng)或高尿酸血癥患者應(yīng)相應(yīng)增加別嘌呤醇等藥 劑量;該品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或(和)血小板減少癥，同此與 其他抗凝藥慎同用。二乙醇縮丙烯醛作為氨蝶呤鈉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高 藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉溶液 1 · 36mo 1，二乙醇縮β-氨基丙醛溶液(2) 1 · 7mo 1，2-硝基苯酚溶液(3) 2 · 1-2 · 3mo 1，氯化亞錫 0.56mol，乙腈300ml，控制攪拌速度在150-180rpm，升高溶液溫度至130-135°C，反應(yīng)7- 9h，靜置分層，取出油層，鹽溶液洗滌，異丙醇洗滌，三乙胺洗滌，減壓蒸餾，收集90--95°C的 餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體二乙醇縮丙烯醛(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所述的2-硝基 苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸銨中的任意一種，步 驟（i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步 驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.7-1.9kPa，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] 一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%亞硫酸鈉 溶液1.36mol，二乙醇縮β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的2-硝基苯酚溶液(3) 2 · lmol，氯化亞錫0 · 56mol，乙腈300ml，控制攪拌速度在150rpm，升高溶液溫度至130°C，反 應(yīng)7h，靜置分層，取出油層，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的異丙醇洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70 %的三乙胺洗滌，1.7kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %甲苯中重結(jié) 晶，得晶體二乙醇縮丙烯醛167.96g，收率76%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為22%亞硫酸鈉 溶液1.36mol，二乙醇縮β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%的2-硝基苯酚溶液(3) 2 · 2mol，氯化亞錫0 · 56mol，乙腈300ml，控制攪拌速度在170rpm，升高溶液溫度至132°C，反 應(yīng)8h，靜置分層，取出油層，硝酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 %異丙醇洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 % 三乙胺洗滌，1.8kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %甲苯中重結(jié)晶，得 晶體二乙醇縮丙烯醛174.59g，收率79 %。
[0015] 實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%亞硫酸鈉 溶液1.36mol，二乙醇縮β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%的2-硝基苯酚溶液(3) 2 · 3mol，氯化亞錫0 · 56mol，乙腈300ml，控制攪拌速度在180rpm，升高溶液溫度至135°C，反 應(yīng)9h，靜置分層，取出油層，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %異丙醇洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 % 三乙胺洗滌，1.9kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%甲苯中重結(jié)晶，得 晶體二乙醇縮丙烯醛183.43g，收率83 %。
【主權(quán)項】
1. 一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉溶液1.36mol，二乙醇 縮氨基丙醛溶液(2) 1 · 7mol，2-硝基苯酚溶液（3)2 · 1-2 · 3mol，氯化亞錫0 · 56mol，乙腈 300ml，控制攪拌速度在150-180rpm，升高溶液溫度至130-135°C，反應(yīng)7-9h，靜置分層， 取出油層，鹽溶液洗滌，異丙醇洗滌，三乙胺洗滌，減壓蒸餾，收集90--95°C的餾分，在甲苯 中重結(jié)晶，得晶體二乙醇縮丙烯醛（1);其中，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20- 25%，步驟（i)所述的2-硝基苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的鹽溶液為溴化 鈉、硝酸銨中的任意一種，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.7-1.9kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
【專利摘要】一種氨蝶呤鈉藥物中間體二乙醇縮丙烯醛的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉溶液1.36mol,二乙醇縮β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol,2-硝基苯酚溶液(3)2.1—2.3mol,氯化亞錫0.56mol,乙腈300ml,控制攪拌速度在150—180rpm,升高溶液溫度至130--135℃，反應(yīng)7—9h,靜置分層，取出油層，鹽溶液洗滌，異丙醇洗滌，三乙胺洗滌，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體二乙醇縮丙烯醛。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C43/303, C07C41/58, C07C41/48
【公開號】CN105503547
【申請?zhí)枴緾N201510999083
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日