一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙氧萘青霉素鈉藥物系耐酸耐酶的半合成青霉素，對(duì)酸穩(wěn)定，可口服，亦可腸胃外 給藥;且對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，本品對(duì)產(chǎn)生青霉素酶或因其它原因?qū)η嗝笹耐藥的葡萄菌有特 效，對(duì)溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌有特效，對(duì)溶血性球菌、草綠色鏈球菌及肺炎雙球菌等 革蘭氏陽性菌亦具有顯著的抑菌和殺菌作用。本品對(duì)青霉素敏感及耐藥的金黃色葡萄球菌 的最低抑菌濃度分別為〇. 4和0.48ug/ml，對(duì)肺炎雙球菌、草綠色鏈球菌、腦膜炎球菌、淋球 菌的最低抑菌濃度分別為〇. 02、0.4、0.8和3. lug/ml。肌肉注射本品0.5克，半小時(shí)后血清濃 度達(dá)高峰，為7.93ug/ml;正常人口服本品1克后，1小時(shí)內(nèi)血藥濃度可達(dá)高峰，約為14.34ug/ ml，口服丙磺舒可使血藥濃度提高一倍。本品血清半衰期1.5小時(shí)以上。本品組織分布廣泛， 有效藥物濃度集中在膽、腎、肺、心、腸和肝中；以小腸、肝、腎中濃度最高;肌注本品1.5g后， 在發(fā)炎的膝關(guān)節(jié)的滑液中可到達(dá)治療濃度;膽汁中維持高濃度，靜脈注射后4小時(shí)內(nèi)，劑量 的93%出現(xiàn)在膽汁中；本品在腸中有很好的重吸收度。本品主要通過膽汁和尿排泄，肌注和 口服本品6小時(shí)后，尿中排了給藥量的14%和7%。2_乙氧基萘作為乙氧萘青霉素鈉藥物中 間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法， 包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入β-萘酚(2)1.2mol，乙胺（3) 230-260ml，控制攪拌速度130-170rpm，緩慢加入磷酸溶液110ml，升高溶液溫度至80-86 °C，回流15-17h，冷卻后倒入到1.5L亞硫酸鈉溶液中，攪拌90-120min，析出晶體，過濾，鹽 溶液洗滌，乙酰胺洗滌，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，晶體溶于氯苯，減壓蒸餾，收集120-129°C的 餾分，得2-乙氧基萘（1);其中，步驟（i)所述的乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%，步驟(i)所述的磷 酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-50%。
[0005] 步驟（i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟（i)所述的乙酰胺質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%，步驟（i)所述的氯苯質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為65-70%，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.2-1.3kPa。
[0006] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] 一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入β-萘酚1.2mol，乙胺230ml，控制 攪拌速度130rpm，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%磷酸溶液110ml，升高溶液溫度至80°C，回流 15h，冷卻后倒入到1.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %亞硫酸鈉溶液中，攪拌90min，析出晶體，過濾，溴化 鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%乙酰胺洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%乙酸乙酯中重結(jié)晶，晶體溶于 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%氯苯，1.2kPa減壓蒸餾，收集120-129°C的餾分，得2-乙氧基萘179.57g，收 率 87%〇
[0013] 實(shí)例2:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入β_萘酚1.2mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92% 乙胺240ml，控制攪拌速度140rpm，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78 %磷酸溶液110ml，升高溶液溫度 至82°C，回流16h，冷卻后倒入到1.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47%亞硫酸鈉溶液中，攪拌1 lOmin，析出晶 體，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%乙酰胺洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96%乙酸乙酯中重 結(jié)晶，晶體溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67%氯苯，1.2kPa減壓蒸餾，收集120-129°C的餾分，得2-乙氧 基萘183.70g，收率89%。
[0015]實(shí)例3:
[0016]在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入β-萘酚1.2mol，乙胺260ml，控制 攪拌速度170rpm，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%磷酸溶液110ml，升高溶液溫度至86°C，回流 17h，冷卻后倒入到1.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%亞硫酸鈉溶液中，攪拌120min，析出晶體，過濾，溴 化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%乙酰胺洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%乙酸乙酯中重結(jié)晶，晶體溶 于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %氯苯，1.3kPa減壓蒸餾，收集120-129°C的餾分，得2-乙氧基萘189.89g， 收率92 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入萘酚(2)1.2mol，乙胺(3)230- 260ml，控制攪拌速度130-170rpm，緩慢加入磷酸溶液110ml，升高溶液溫度至80-86°C，回 流15-17h，冷卻后倒入到1.5L亞硫酸鈉溶液中，攪拌90-120min，析出晶體，過濾，鹽溶液 洗滌，乙酰胺洗滌，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，晶體溶于氯苯，減壓蒸餾，收集120--129°C的餾 分，得2-乙氧基萘（1);其中，步驟（i)所述的乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%，步驟(i)所述的磷酸 溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-50%，步驟（i) 所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的乙酰胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的氯苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.2-1.3kPa。
【專利摘要】一種乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入β-萘酚1.2mol,乙胺230—260ml,控制攪拌速度130—170rpm,緩慢加入磷酸溶液110ml,升高溶液溫度至80--86℃，回流15—17h,冷卻后倒入到1.5L亞硫酸鈉溶液中，攪拌90—120min,析出晶體，過濾，鹽溶液洗滌，乙酰胺洗滌，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，晶體溶于氯苯，減壓蒸餾，收集120--129℃的餾分，得2-乙氧基萘；其中，步驟所述的乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％，步驟所述的磷酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，步驟所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45—50％，步驟所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C43/20, C07C41/01, C07C41/34
【公開號(hào)】CN105481659
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510988921
【發(fā)明人】廖如佴
【申請(qǐng)人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日