3-脫氮瓶菌素衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及3-脫氮瓶菌素衍生物的合成和用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 癌癥表觀遺傳調(diào)控涉及復(fù)雜的包括DNA甲基化和組蛋白修飾在內(nèi)的生物過(guò)程，例 如組蛋白脫乙?；徒M蛋白甲基化。靶向諸如組蛋白脫乙?；谋碛^遺傳過(guò)程的小分子正 成為在臨床研宄中具有滿(mǎn)意效果的抗癌劑的新種類(lèi)。在2006年，批準(zhǔn)將組蛋白脫乙酰酶抑 制劑（HDI)伏立諾他（也稱(chēng)為SAHA)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（一種皮膚癌）。除了組 蛋白脫乙?；M蛋白甲基化在癌癥表觀遺傳中也起重要作用。特別地，由在多種人類(lèi)癌癥 中過(guò)度表達(dá)的諸如EZH2的聚梳家族（Peg)(Polycombgroup)蛋白誘導(dǎo)的組蛋白甲基化被 認(rèn)為是引發(fā)癌發(fā)生機(jī)理的一部分，并因此成為對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)有吸引力的目標(biāo)。然而，以前沒(méi) 有小分子表現(xiàn)出抑制這種重要的癌形成信號(hào)途徑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)構(gòu)I的化合物：
或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或任一這些的鹽， 其中： X和Y均為C， A為C或N;
為單鍵； R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烴基、任選取代的芳基、任選取代的烴基-Z-和 任選取代的芳基-Z-，其中Z為N、0、S或Si，或R1和R2-起形成X和Y之間的任選取代的 烴橋； R3和R4獨(dú)立地選自氫、羥基、任選取代的烴基、任選取代的芳基、任選取代的烴 基-Z' -和任選取代的芳基-Z' -，其中Z'為N、0、S或Si，或R3和R4-起形成與其相連的 兩個(gè)碳原子之間的任選取代的烴橋或任選取代的a，《-二氧雜烴橋； R5和R6獨(dú)立地選自氫、任選取代的烴基和任選取代的芳基，或R5和R6和與其相連的氮 原子一起形成任選取代的氮雜環(huán)烴基； 其中所述化合物不為（lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）環(huán)戊烷-1,2-二 醇或（lR，2S，3R)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基）環(huán)戊烷-1，2-二醇或 (±)_(1R, 2S, 3R)-3_(6_氨基-9H-嗓呤_9_基）_1，2-環(huán)戊二醇鹽酸鹽或3-脫氮芒霉素， 所述化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或鹽顯示出激活E2F1誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡至少約 15%的活性。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R1和R2獨(dú)立地為氫、鹵素，具有1至8個(gè)主鏈碳原子和0至3個(gè)雜原子的脂族基、芳基 脂族基或烴基，所述雜原子各自獨(dú)立地為N、0、S、Si(其中如果所述雜原子為N或Si，則與 其連接的其它基團(tuán)獨(dú)立地為氫、芳基或脂族基）； R3和R4獨(dú)立地為包含0至3個(gè)雜原子的羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基 或芳基環(huán)烷氧基，所述雜原子各自獨(dú)立地為N、0、S或Si(其中如果所述雜原子為N或Si， 則與其相連的其它基團(tuán)獨(dú)立地為氫、芳基或脂族基），或?qū)3和R4連接以建立與其相連的 兩個(gè)碳原子之間的a，《-二氧雜烴橋；以及 R5和R6獨(dú)立地為包含0至3個(gè)雜原子的氫、脂族基、脂環(huán)族基、芳族基、芳基脂族基或 芳基脂環(huán)族烴基，所述雜原子各自獨(dú)立地為N、0、S或Si(其中如果所述雜原子為N或Si， 則與其相連的其它基團(tuán)獨(dú)立地為氫、芳基或脂族基）。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R1和R2獨(dú)立地為氫或鹵素或碳或包含1至8個(gè)主鏈碳原子和0至3個(gè)雜原子的脂族 基、芳基脂族基、烴基，所述雜原子為N、0、S、Si(其中如果所述雜原子為N或Si，則與其相 連的其它基團(tuán)獨(dú)立地為氫、芳基或脂族基），或諸如C1或F的鹵素； R3和R4獨(dú)立地為氫或碳或脂族基、脂環(huán)族基、芳族基、芳基脂環(huán)族基或芳基脂族烴基， 或?qū)3和R4連接以建立脂族烴橋；以及 R5和R6獨(dú)立地為氫或包含0-3個(gè)雜原子的脂族基、脂環(huán)族基、芳族基、芳基脂族基或芳 基脂環(huán)族烴基，所述雜原子為N、0、S或Si(其中如果所述雜原子為N或Si，則與其相連的 其它基團(tuán)獨(dú)立地為氫、芳基或脂族基）。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為H。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3和R4均為0H，或R3和R4 一起形成受保護(hù)的鄰二醇。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3和R4-起形成-0C(Me2) 〇-基團(tuán)。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或 藥物可接受的鹽，其顯示出在4-0HT存在下激活E2F1誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡至少約25%的活性。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或 藥物可接受的鹽，其在具有組蛋白脫乙酰酶抑制劑TSA的結(jié)腸癌細(xì)胞中顯示出至少約40% 的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或 藥物可接受的鹽，其能夠抑制多梳抑制復(fù)合物2 (PRC2)蛋白的功能或組蛋白甲基化。
10. 權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或 藥物可接受的鹽在治療中的用途。
11. 如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述治療為表觀遺傳治療。
12. 結(jié)構(gòu)I的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥物可接受的鹽在制備用于治 療癌癥的藥物中的用途，
或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或任一這些的鹽， 其中： X和Y均為C， A為C或N;
.為單鍵； R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烴基、任選取代的芳基、任選取代的烴基-Z-和 任選取代的芳基-Z-，其中Z為N、0、S或Si，或R1和R2-起形成X和Y之間的任選取代的 烴橋； R3和R4獨(dú)立地選自氫、羥基、任選取代的烴基、任選取代的芳基、任選取代的烴 基-Z' -和任選取代的芳基-Z' -，其中Z'為N、0、S或Si，或R3和R4-起形成與其連接的 兩個(gè)碳原子之間的任選取代的烴橋或任選取代的a，《-二氧雜烴橋； R5和R6獨(dú)立地選自氫、任選取代的烴基和任選取代的芳基，或R5和R6和與其相連的氮 原子一起形成任選取代的氮雜環(huán)烴基； 其中所述化合物不為（lR，2S，3R)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基）環(huán)戊 燒-1，2-二醇或（1R, 2S, 3R) _3_ (6-氨基-9H-嗓呤 _9_ 基）環(huán)戊燒-1，2-二醇， 所述化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或鹽顯示出激活E2F1誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡至少約 15%的活性。
13. 如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述化合物為（1R，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌 呤-9-基）-1，2-環(huán)戊二醇鹽酸鹽或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或任一這些的鹽（例如 藥物可接受的鹽）。
14. 權(quán)利要求12定義的結(jié)構(gòu)I的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥物可接受 的鹽在治療癌癥中的用途。
15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述化合物為（1R，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌 呤-9-基）-1，2-環(huán)戊二醇鹽酸鹽，或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或任一這些的鹽（例 如，藥物可接受的鹽）。
16. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑 或佐劑。
17. 治療癌癥的方法，其包括給予有需要的患者臨床有效量的權(quán)利要求12定義的結(jié)構(gòu) I的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥物可接受的鹽，或包含權(quán)利要求12定義的 結(jié)構(gòu)I的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥物可接受的鹽以及一種或多種藥物可 接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑的臨床有效量的藥物組合物。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述化合物為（1R，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌 呤-9-基）-1，2-環(huán)戊二醇鹽酸鹽，或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或任一這些的鹽（例 如，藥物可接受的鹽）。
19. 用于治療癌癥的權(quán)利要求12定義的結(jié)構(gòu)（I)的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異 構(gòu)體或藥物可接受的鹽。
20. (lR，2S，3R)-3_(6-氨基-9H-嗓呤-9-基）環(huán)戊燒-1,2-二醇或 (1R，2S，3R)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-1-基）環(huán)戊烷-1，2-二醇或其藥物可 接受的鹽在制備用于抑制多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)蛋白的功能或組蛋白甲基化的藥物中 的用途。
21. (lR，2S，3R)-3_(6-氨基-9H-嗓呤-9-基）環(huán)戊燒-1,2-二醇或 (1R，2S，3R)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-1-基）環(huán)戊烷-1，2-二醇或其藥物可 接受的鹽在制備用于表觀遺傳治療的藥物中的用途。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明描述了為抑制多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)蛋白功能而設(shè)計(jì)的基于3-脫氮瓶菌素A(DZNep)核心結(jié)構(gòu)的一系列化合物.
【IPC分類(lèi)】C07D471-04, A61K31-519, C07D473-34, A61P35-00, A61K31-52
【公開(kāi)號(hào)】CN104557914
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410676180
【發(fā)明人】蔡麗玲, 譚國(guó)偉, 楊海燕, 于強(qiáng), 阮遵明
【申請(qǐng)人】新加坡科技研究局
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2009年9月25日
【公告號(hào)】CN102369204A, EP2331543A1, EP2331543A4, US20110237606, WO2010036213A1