專利名稱：兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以開環(huán)聚合、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合以及點(diǎn)擊化學(xué)相結(jié)合的方法合成兩臂超支化星形兩親性嵌段聚合物的技術(shù)，特別涉及到兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物及制備方法。
背景技術(shù)：
雙親性兩嵌段聚合物在水環(huán)境下可自組裝形成膠束，其疏水的核心可作為藥物載體，親水的外殼則起到穩(wěn)定膠束的作用。與線性雙親性兩嵌段聚合物相比，星形雙親性兩段聚合物擁有更小的臨界聚集濃度和溶液粘度，因而具有良好的體內(nèi)穩(wěn)定性和更長的血液循環(huán)時(shí)間。正是由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與性能，近年來，星形雙親性兩嵌段聚合物受到學(xué)者的關(guān)注。星形聚合物的合成方法有兩種，一種是先核后臂法，一種是先臂后核法。先核法指的是在樹狀核心的表面通過聚合反應(yīng)長出支臂；而先臂后核法則是先合成單官能度的聚合物， 再使其與核心分子相結(jié)合。以聚乳酸為代表的可生物降解聚合物已經(jīng)被廣泛用來制備納米粒子，表面未進(jìn)行修飾的聚乳酸納米粒子一旦接觸血液成分或注射進(jìn)入血液，血漿蛋白會立即吸附到納米粒子表面，接下來將會被單核巨噬系統(tǒng)吞噬，很快便從血液循環(huán)中清除掉。因此，要想獲得較長的血液循環(huán)時(shí)間，必需對聚乳酸進(jìn)行修飾。磷酰膽堿基團(tuán)是組成卵磷脂的親水端基，是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中的外層官能團(tuán)。磷酰膽堿的分子結(jié)構(gòu)中，一部分是疏水非極性長碳鍵的烴，另一部分是親水的極性偶極離子，即磷酸膽堿基團(tuán)，當(dāng)其置于水中時(shí)，親水的極性基團(tuán)指向水面，疏水部分因與水發(fā)生排斥作用而聚集在一起，形成類磷脂雙分子層。磷脂類化合物最有代表性的是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿，其具有良好的血液相容性與生物相容性。原子轉(zhuǎn)移自由基聚合有可聚合單體范圍廣，條件溫和，分子設(shè)計(jì)能力強(qiáng)，分子量可控，分子量分布小等優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)前最重要的活性可控自由基聚合方法。點(diǎn)擊化學(xué)是2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者美國化學(xué)家Siarpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法。該方法擁有原料來源廣、反應(yīng)適用范圍廣、選擇性高、操作簡單、 條件溫和、回收率高、后處理簡單、易提純產(chǎn)物等優(yōu)點(diǎn)。最流行的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)是疊氮與炔基的1，3_偶極環(huán)加成反應(yīng)。近年來有大量關(guān)于點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)方面的報(bào)道，當(dāng)前點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)已成為合成功能高分子，生物耦合聚合物以及結(jié)構(gòu)復(fù)雜聚合物的“萬能方法”。關(guān)于超支化聚合物和星形聚合物的研究也有報(bào)道。例如公開號為CN1D9156A的專利涉及到了一種用于藥物釋放的兩親性星形大分子的制備，該大分子的制備是利用一種能在溶液中形成膠束的聚合物，該聚合物能形成一個(gè)疏水的核心并在核心偶聯(lián)多個(gè)親水部分。再例如公開號為CN1431235A的專利涉及到一種超支化聚合物的制備，該制備是利用自縮合氧陰離子聚合方法合成超支化聚合物。關(guān)于超支化星形兩親性嵌段聚合物的制備方面的研究還很少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種合成兩臂超支化星形兩親性SPLA-b-PMPC嵌段聚合物的方法。本發(fā)明的原理是利用開環(huán)聚合、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合以及點(diǎn)擊化學(xué)相結(jié)合的方法制備兩臂超支化星形兩親性嵌段聚合物，涉及到了 SPLA-b-PMPC的制備。本發(fā)明的兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物，其特征是結(jié)構(gòu)式如下
2.權(quán)利要求1的兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物的制備方法，其特征是在反應(yīng)器中加入含疊氮基團(tuán)聚乳酸0. 01 500g、再加入含炔基的PMPC 0. 05 IOOg,2, 2-聯(lián)二吡啶0. 3 500mg和溴化亞銅0. 1 250mg攪拌， 并加入無水甲醇以及二甲基甲酰胺溶解，無水甲醇與二甲基甲酰胺的體積比為4 3;將反應(yīng)器放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin，然后抽真空0. 5 150min，然后通惰性氣體，同時(shí)在40 50°C的溫水中解凍；反應(yīng)器再放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin， 再抽真空0. 5 150min，最后O 200°C反應(yīng)1小時(shí) 2天；得到產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的含疊氮基團(tuán)聚乳酸的合成方法是a.三溴新戊醇與疊氮化鈉以1 0.01 300重量比溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，惰性氣體保護(hù)下，在O 300°C下反應(yīng)1小時(shí) 5天；反應(yīng)停止后，除去N，N- 二甲基甲酰胺和疊氮化鈉、反應(yīng)生成的溴化鈉以及溶劑N，N-二甲基甲酰胺，分離提取油狀產(chǎn)物三疊氮新戊b.將D-L丙交酯和三疊氮新戊醇按1 0.01 500重量比加入到封管中，再將催化劑辛酸亞錫溶液注射入封管中，催化劑的用量與丙交酯單體重量比為2000 0.01 700; 將封管放入O 300°C油鍋中處理1小時(shí) 5天，再在10 2000°C下，反應(yīng)1小時(shí) 2天； 反應(yīng)完畢后得到含疊氮基團(tuán)聚乳酸。c.容器中加入0.1 300g制備的含疊氮基團(tuán)的聚乳酸，再加入1 200ml的四氫呋喃溶液，然后往容器中滴加0. 3 300mg對二苯甲酰氯與1 500 μ L三乙胺的四氫呋喃溶液0. 5 150ml，冰浴條件反應(yīng)1小時(shí) 2天后，惰性氣體保護(hù)下O 200°C反應(yīng)1小時(shí) 1天；反應(yīng)停止后，對產(chǎn)物進(jìn)行處理，最后得到兩臂含疊氮基團(tuán)聚乳酸。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的含端炔基PMPC的合成方法是 a.在容器中注入丁炔醇0. 1 500ml，然后加入1 200ml 二氯甲烷，再加入三乙胺、0. 01 500ml，室溫下活化0. 1小時(shí) 1天后放置于冰浴中；取10 15ml濃度為lmg/ml 的2-溴異丁酰溴的二氯甲烷溶液加入容器；反應(yīng)畢，得到含端炔基引發(fā)劑；b.取0.03 500g2-甲基丙烯酰氧基乙基磷脂酰膽堿、0.01 200g2，2-聯(lián)二吡啶、 0. 001 IOOg溴化亞銅以及0. 01 200g步驟a制備的含端炔基的引發(fā)劑加入到容器中， 加入無水甲醇溶解；將容器放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin，然后抽真空1 200min，接下來通惰性氣體，同時(shí)在40 50°C的溫水中解凍；容器再放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin，再抽真空1 200min，最后在O 400°C反應(yīng)1小時(shí) 2天；反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物為含端炔基PMPC。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物及制備方法。在反應(yīng)器中加入含疊氮基團(tuán)聚乳酸、再加入含炔基的PMPC、2，2-聯(lián)二吡啶和溴化亞銅攪拌，并加入無水甲醇以及二甲基甲酰胺溶解；將反應(yīng)器放入盛液氮的保溫杯中冷凍，然后抽真空，然后通惰性氣體，同時(shí)在的溫水中解凍；反應(yīng)器再放入盛液氮的保溫杯中冷凍，再抽真空，最后0～200℃反應(yīng)1小時(shí)～2天；得到產(chǎn)物。發(fā)明制備的段聚合物，通過自組裝獲得納米尺寸的藥物傳遞系統(tǒng)，其疏水核可以作為藥物載體，包載疏水性藥物，而其親水性外殼則起到維持膠束穩(wěn)定性作用的同時(shí)，還起到延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間的作用。
文檔編號C08G63/08GK102276845SQ201110105899
公開日2011年12月14日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者亓洪昭, 何立剛, 原續(xù)波, 柳朝永, 盛京, 馬桂秋, 龍麗霞 申請人:天津大學(xué)