專利名稱:制備5.6-二羥基吲哚及其3-烷基衍生物和中間體化合物的方法
本發(fā)明是關(guān)于一種制備5，6-二羥基吲哚類的新方法。
在現(xiàn)有技術(shù)中，眾所周知5，6-二羥基吲哚被認(rèn)為在黑素生產(chǎn)中有重要的作用。顯然，它包括在由3，4-二羥基苯丙氨酸生產(chǎn)真黑素的方法中〔J.Biol.Chem.172，83(1948);Nature 276，627(1978)〕。
在染料組合物中已經(jīng)報導(dǎo)并且使用了5，6-二羥基吲哚。如在染角質(zhì)纖維上，特別是在人發(fā)上。尤其，它是本申請人的法國專利1，333，594、1，264，707、2，390，158和法國專利2，536，997的內(nèi)容。
已知的方法不能使這種化合物以一種滿意的手段從廉價的原料中制備，至少在工業(yè)規(guī)模上不行。一般地涉及制備5，6-二羥基吲哚的方法使用2，B-二硝基苯乙烯，它在4和5位上二取代，相應(yīng)于式(1)
其中R代表一個乙酰氧基、芐氧基或羥基基團(tuán)。
從這些化合物中通過一個步驟或二個步驟的方法制備5，6-二羥基吲哚。
一步法使用一種環(huán)化還原作用，在一種催化劑的存在下，如活性碳上附著鈀的催化劑，用氫來進(jìn)行還原。在這種情況中，R表示一個羥基基團(tuán)。
已知的兩步法基本上如下在第一階段里，通過一個環(huán)化還原作用制備5，6-二乙酰氧基吲哚和5，6-二芐氧基吲哚。在5，6-二芐氧基吲哚的情況下，在乙酸存在下使用鐵進(jìn)行環(huán)化還原作用。在第二階段里，通過下述方法獲得5，6-二羥基吲哚;
或者通過5，6-二乙酰氧基吲哚的脫?；饔?。這個操作在堿性介質(zhì)中進(jìn)行?？紤]到易于氧化，在滿意的條件下并且在抗氧化劑如Na2S2O4的存在下也不能得到期望的化合物。
或者在一種催化劑的存在下，如附著在活性碳上的鈀存在下，在氫壓下通過5，6-二芐氧基吲哚的脫芐基化作用。J.C.S·2223(1948);J.of heterocyclic Compounds 2，387(1965)。
步驟的次序可以顛倒，事實上在第一階段里可以制備4，5-二羥基-2，B-二硝基苯乙烯或者通過4，5-二乙酰氧基-2，B-二硝基苯乙烯的脫乙?；饔没蛘咄ㄟ^4，5-二芐氧基-2，B-二硝基苯乙烯的脫芐基化作用;在這種情況下通過三氟乙酸進(jìn)行脫芐基化作用。在第二階段里，如上所示(US-A-4，595，765)從4，5-二羥基-2，B-二硝基苯乙烯中得到5，6-二羥基吲哚。
然而，使用式Ⅰ化合物作為一種原料產(chǎn)生了另外的一些問題。制備這些化合物或者耗費(fèi)時間并且難以進(jìn)行，由胡椒醛起始需要大量的常常被考慮的工業(yè)化合物;或者是用一種更昂貴的工業(yè)化合物4，5-二羥基苯甲醛作為起始物。
有關(guān)這個內(nèi)容在J·C·S·2223(1948);Chem.Ber.93，1318(1960);J.of heterocycllc.Compounds 2，387(1965);J·O·C·45，2750(1980);Patent US-A-4，595，765和Synthetic Communications 15，321-329(1985)描述的方法中指出。
現(xiàn)有技術(shù)有各種制備5，6-二羥基吲哚的方法。從胡椒醛制備要用7到8個步驟，從4，5-二羥基苯甲醛制備需要5個步驟。
申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種相應(yīng)于式((Ⅱ)的新化合物來制備5，6-二羥基吲哚和它的3-烷基衍生物的方法。
(Ⅱ)中R′代表一個氫原子或一個任意取代的芐基基團(tuán)并且R″代表氫或者代表烷基，優(yōu)選的是C1-C4的烷基。在基團(tuán)R′是一個芐基基團(tuán)的情況下，它不需要二個步驟，如同在化合物Ⅰ的情況，此時R＝芐氧基。
因此本發(fā)明的一個目的是使用相應(yīng)于式Ⅱ的化合物作為合成中間體來制備5，6-二羥基吲哚或制備它的3-烷基衍生物的方法。
本發(fā)明的另外一個目的是能制備5，6-二羥基吲哚特別是相應(yīng)于式Ⅱ的合成中間體化合物。
本發(fā)明的其它目的從閱讀以下的說明和實施例將是顯而易見的。
制備5，6-二羥基吲哚和它的3-烷基衍生物的方法主要基本特征在于相應(yīng)于式Ⅱ的化合物在壓力下經(jīng)歷氫的作用或者在一種溶劑介質(zhì)和在一種氫化作用催化劑存在下經(jīng)歷氫轉(zhuǎn)移作用。
在壓力為105和106帕斯卡之間進(jìn)行用氫的反應(yīng)，最好壓力在4×105和6×105帕斯卡之間。
氫化作用催化劑可以是活性炭為載體的鈀或銠。
使用的溶劑或溶劑混合物不參與反應(yīng)，它可以從醇類選擇，如甲醇、乙醇或異丙醇;從酯類選擇，如乙酸乙酯或乙酸異丙酯;或者再從二甲胺、四氫呋喃、二噁烷或二甘醇二甲醚中選擇，也可以使用這些溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度選擇在50℃和150℃之間，尤其是在80℃和100℃之間。
氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)使用一種轉(zhuǎn)移劑，如環(huán)己烷，在一種氫化作用催化劑存在下，如在惰性載體上的鈀或銠，最好是含有3%到10%金屬的活性碳存在下，在上述的一種溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的方法，通過一步脫芐基化作用和環(huán)化作用步驟，尤其用式Ⅱ所概括的化合物起始能夠制備5，6-二羥基吲哚和它的3-烷基衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，使用脫芐基化或其它催化還原方法可以得到大量的產(chǎn)物。氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)不需要使用特殊的設(shè)備。
根據(jù)本發(fā)明，在實施過程中，申請人發(fā)現(xiàn)生成了另外一種式Ⅲ的新中間體
根據(jù)本發(fā)明的方法，在實施過程中，在催化氧化作用進(jìn)行時，如果在20℃和50℃之間的溫度進(jìn)行，能夠分離出式Ⅱ的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，使用式Ⅱ的化合物主要從以下反應(yīng)路線來制備
Ⅱ(R′＝芐基(Bz)) Ⅱ(R′＝H)(R″＝H) (R″＝H)
Ⅱ(R′＝Bz) Ⅱ(R′＝H)(R″＝烷基) (R″＝烷基)根據(jù)本發(fā)明應(yīng)該注意的是式Ⅱ的中間體化合物是從3，4-二甲氧基苯乙腈制得，這是一種廉價的工業(yè)品，并且這點(diǎn)構(gòu)成了本發(fā)明的另一個優(yōu)點(diǎn)。
步驟1式Ⅴ的4，5-二羥基苯乙腈可以使用鹽酸吡啶通過3，4-二甲氧基苯乙腈的脫甲基化作用制備。在原位反應(yīng)時制備鹽酸吡啶，把氣體氯化氫加到最初由3，4-二甲氧基苯乙腈和吡啶組成的混合物里，反應(yīng)收率有很大的提高。該反應(yīng)混合物組成最初比例大約是1摩爾的3，4-二甲氧基苯乙腈對2摩爾的吡啶。這個步驟使反應(yīng)可能避免使用鹽酸吡啶(易濕且昂貴)并且減少了每摩爾，3，4-二甲氧基苯乙腈所需要用的鹽酸吡啶摩爾數(shù)。用一種有機(jī)溶劑萃取化合物Ⅴ，在等產(chǎn)率下，需要較少量的萃取溶劑。
步驟2和3在一種溶劑，如二甲基甲酰胺存在下并且在堿性介質(zhì)碳酸鉀存在下，式Ⅴ的4，5-二羥基苯乙腈與芐氯反應(yīng)生成化學(xué)式Ⅵ的4，5-二芐氧基苯乙腈。然后對這個化合物硝化，或者在乙酸中使用濃硝酸或者使用稀硝酸硝化，生成式Ⅱ的4，5-二芐氧基-2-硝基苯乙腈(R′＝芐氧基、R″＝氫)。
步驟44，5-二芐氧基-2-硝基苯乙腈在醇或醇水介質(zhì)中用氫轉(zhuǎn)移可以制備4，5-二羥基-2-硝基苯乙腈。在催化劑如活性碳上附著鈀存在下，最好使用環(huán)己烷作為轉(zhuǎn)移劑。
步驟5在堿性劑存在下如碳酸鉀存在下，在一種溶劑中如二甲基甲酰胺、甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶劑，用烷基鹵，最好用(C1-C4)烷基碘處理化合物Ⅱ(R′＝芐基、R″＝氫)。這樣得到了式Ⅱ的化合物，其中R′是芐基R″是烷基。
步驟6通過化合物Ⅱ的脫芐基化作用，其中R′代表芐基R″代表烷基，進(jìn)行與步驟4相同的反應(yīng)得到了一種式Ⅱ的化合物其中R′是氫，R″是烷基。
反應(yīng)時間大約是1小時到1個半小時。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使用簡單的化學(xué)操作，從3，4-二甲氧基苯乙腈高產(chǎn)率地制備化合物Ⅱ(產(chǎn)率為60%到75%)。
根據(jù)本發(fā)明通過以下方法制備的5，6-二羥基吲哚或它的3-烷基衍生物特別適用于人造角質(zhì)纖維染料組合物，更適于染整人發(fā)。
以下諸實施例在于進(jìn)一步說明本發(fā)明，然而本發(fā)明不限于此。
實施例 14，5-二羥基苯乙腈(Ⅴ)的制備氯化氫氣體泡狀通過161ml吡啶中含有2摩爾(345g)的3，4-二甲氧基苯乙腈的懸浮液，同時在氮氛下攪拌。當(dāng)溫度到達(dá)115℃并且成為穩(wěn)定態(tài)時，停止鼓泡。加熱反應(yīng)介質(zhì)170℃3小時。這個期間氯化氫泡狀通過5到10分鐘后，約間歇半小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，將反應(yīng)混合物傾倒在一個冰和水(1.2kg)的混合物里。
得到的予期化合物用乙酸乙酰萃取。合并乙酸乙酯層，用水洗，然后在碳酸鈉上干燥。真空條件下蒸發(fā)出乙酸乙酯可以得到292g予期產(chǎn)品。產(chǎn)品在25℃熔化。
用這種方法得到干燥的萃取物，也可直接用于以下步驟。
實施例 24，5-二芐氧基苯乙腈(Ⅵ)的制備在745ml二甲基甲酰胺中含有一摩爾(149g)步驟1制備的4，5-二羥基苯乙腈和二摩爾的碳酸鉀(276g)和2.2摩爾(278.5g)的芐基氯，加熱到105-110℃約30分鐘。在反應(yīng)完畢后用2.5kg的冰和水混合物稀釋反應(yīng)混合物。在迅速攪拌下用鹽酸中和反應(yīng)混合物。沉淀出予期的產(chǎn)物、過濾、用水洗，并與乙醇然后和異丙醇混合成膏狀物。
干燥后，得到予期的270g產(chǎn)物。它在58℃熔化。
以這種方式得到的產(chǎn)物能夠直接在以下步驟中使用。
分析從異丙醚重結(jié)晶的一種樣品給出以下的結(jié)果分析 C22H19NO2的計算值測定值C 80.22 80.26H 5.81 5.81N 4.25 4.20O 9.72 9.80實施例 32-硝基-4，5-二芐氧基苯乙腈(化合物Ⅱ其中R′＝芐基)的制備A)通過在乙酸中硝化作用制備在300ml乙酸中含有0.22摩爾(72.4g)的4，5-二芐氧基苯乙腈的溶液。
滴加22ml的硝酸(d＝1.52)，溫度升高到31℃。放熱中止后，再繼續(xù)攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物冷卻以后，沉淀出期望的產(chǎn)物。過濾后，用乙酸和異丙醚洗、進(jìn)而干燥，得到65.8g期望的產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為124℃。
B)通過稀硝酸進(jìn)行硝化作用0.05摩爾(16.45g)的4，5-二芐氧基苯乙腈，在63℃-65℃攪拌下分批添加到40ml的硝酸(d＝1.40)和40ml的水中。隨著添加、沉淀出產(chǎn)品。在60℃攪拌，添加10分鐘后冷卻反應(yīng)混合物。過濾出沉淀物，用水洗。在五氧化二磷存在下，真空干燥，得到18.3g的予期產(chǎn)物，熔點(diǎn)為124℃。
這個化合物易于從乙酸或乙酸乙酯中重結(jié)晶。
分析從乙醇中重結(jié)晶的樣品給出以下的結(jié)果分析 C22H18N2O4的計算值測定值C 70.58 70.50H 4.85 4.82N 7.48 7.35O 17.04 17.05實施例 42-硝基-4，5-二羥基苯乙腈的制備0.75g附著在活性碳上濃度為10%的鈀，加入3g活性碳，進(jìn)而將0.02摩爾(7.5g)的2-硝基-4，5-二芐氧基苯乙腈，在邊攪拌下加到30ml 90℃的乙醇中，該乙醇含有15ml環(huán)己烷。反應(yīng)濃合物在回流的條件下加熱一小時。
過濾去除催化劑。蒸發(fā)過濾物到1/4后用水稀釋，則沉期的產(chǎn)物。過濾后，水洗和干燥，得到3g期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)186℃。
從乙醇和水的一種混合物重結(jié)晶后，用水洗，其元素分析下結(jié)果分析 C8H6N2O4計算值測定值C 49.48 49.3H 3.09 3.1N 14.43 14.4O 32.99 32.8實施例 55，6-二羥基吲哚的制備A)通過氫轉(zhuǎn)移實施例3制備的0.2摩爾(74.8g)的2-硝基-4-二芐氧基苯乙腈和44.6g附著在活性碳上濃度為10%的在攪拌下把它們加入到300ml的異丙醇中，該異丙醇含有2ml的環(huán)己烷和30ml水;加熱反應(yīng)混合物回流4小時。
過濾去除催化劑，濾液蒸發(fā)至干;把用這種方法得到的干燥物溶解在500ml己添加過活性碳的熱異丙醇中;液體熱過濾液蒸發(fā)至干，這種方法得到包括予期產(chǎn)物(24g)的干燥萃取其熔點(diǎn)為142℃。
B)通過催化還原在一個高壓釜中，通過把0.04摩爾(15g)的2-硝基4，5-二芐氧基苯乙腈，1.5g附著在活性碳上濃度為10%鈀和1.5g活性碳添加到含有3ml水的120ml乙醇中來制備反應(yīng)混合物。不斷攪拌反應(yīng)混合物，在4×105帕斯卡的氫壓下，加熱到80℃2小時。冷卻之后，用如上的同樣方法處理反應(yīng)混合物得到等量產(chǎn)率的5，6-二羥基吲哚。
實施例 6使用實施例5B中指明的同樣方法，用4，5-二羥基苯乙腈來代替4，5-二芐氧基苯乙腈。
實施例 72-氨基-4，5-二羥基苯乙腈的制備使用的方法與制備5，6-二羥基吲哚(實施例5B)相同，其反應(yīng)溫度35℃-40℃。當(dāng)觀察到?jīng)]有氫進(jìn)一步消耗時，停止反應(yīng)。熱過濾去除催化劑后，將濾液蒸發(fā)至干，再一次用沸騰的熱乙酸乙酯處理;過濾去除不溶物。用這種方法得到的濾液用近似于它兩倍體積的石油醚稀釋。所期望的產(chǎn)物沉淀后、過濾、用熱乙醇洗，在200℃分解。
-質(zhì)譜 m/z＝164(M+)-′H NMR溶劑DMSO-d6;參比TMS化學(xué)位移(Cn)3.61PPm 2H (單峰)6.20PPm 1H (單峰)6.25PPm 1H (單峰)在約7PPm NH2，OH未分離的譜帶-13c NMR溶液DMSO-d6;參比TMS化學(xué)位移(PPm)
18.3PPm(C7)，103.98PPm(C5)，104.74(C1);116.32PPm(C2);
119.24PPm(C8);136.52PPm(C3);
138.70PPm(C6);145.57PPm(C4)。
相應(yīng)的化學(xué)式
實施例 82′-(2-硝基4，5-二芐氧基)苯丙腈的制備45.5g甲基碘在2小時內(nèi)滴加到0.27摩爾(100g)的2-硝基-4，5-二芐氧基乙腈和含有44.3g碳酸鉀，加熱到35℃ 500ml的二甲基甲酰胺中，溫度保持38℃和40℃之間，在一小時內(nèi)添加完畢。冷卻反應(yīng)混合物，并且用冰和水稀釋，則予期的產(chǎn)物沉淀出來。擠壓之后用水洗直至成為中性，并且在五氧化二磷存在下真空干燥，使其在乙酸中結(jié)晶。它在145℃熔化。
所得產(chǎn)品的分析給出如下結(jié)果分析 C23H20N2O4的計算值測定值C 71.12 71.16H 5.19 5.17N 7.21 7.16O 16.48 16.46
實施例 93-甲基 5，6-二羥基吲哚的制備通過添加300ml的0.77摩爾(300g)的2′-(2-硝基4，5-二芐氧基)苯丙腈和60g附著在50%濕度活性碳濃度為10%的鈀制備反應(yīng)混合物，該反應(yīng)混合物置于7個巴壓力的氫中。
該反應(yīng)強(qiáng)烈放熱，在冷卻的條件下保持100℃。在90℃，1.5小時后氫氣消耗停止。冷卻了的反應(yīng)混合物在氮?dú)庀逻^濾以去除催化劑。
在獸炭黑存在下，把蒸發(fā)至干的濾液部分地溶解在熱的異丙醚中。過濾后蒸發(fā)濾液至干。
分析所得的干燥的萃取物，給出如下結(jié)果分析 C12H9NO2的計算值測定值C 66.25 66.23H 5.52 5.53N 8.5 8.65O 19.63 19.48
權(quán)利要求
1.制備5，6-二羥基吲哚或它的3-烷基衍生物的方法，其特征是結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物
(式中R′代表氫原子或任意取代的芐基基團(tuán)，R″代表氫或烷基)或者在壓力下經(jīng)歷氫反應(yīng)，或者在一種溶劑介質(zhì)里并且在一種氫催化劑的存在下經(jīng)歷氫的轉(zhuǎn)移操作。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中氫反應(yīng)壓力在105和106帕斯卡之間，優(yōu)選的是在4×105和106帕斯卡之間進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中氫反應(yīng)溫度是在50℃和150℃之間，優(yōu)選的是60℃和100℃之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中使用環(huán)己烷進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中的溶劑介質(zhì)由溶劑或溶劑混合物組成，它們不參與反應(yīng)，選自醇類、酯類、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二惡烷、二甘醇二甲醚及它們和水的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中的催化劑選自惰性載體上附著的鈀或附著的銠。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的方法，其中的載體是活性炭。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中式Ⅱ的化合物是4，5-二芐氧基-2-硝基苯乙腈，用一步脫芐基化作用和環(huán)化作用步驟轉(zhuǎn)變或5，6-二羥基吲哚。
9.相應(yīng)于式(Ⅱ)的新化合物
其中R′代表一個氫原子或一個任意取代的芐基基團(tuán)并且R″代法氫或烷基基團(tuán)。
10.相應(yīng)于式(Ⅲ)的新化合物
其中R″代表氫或一個烷基基團(tuán)。
11.制備相應(yīng)于式(Ⅱ)化合物的方法，R′表示一個任意取代的芐基基團(tuán)、R″代表氫，其中式Ⅴ為4，5-二羥基芐乙腈，在一種溶劑和一種堿性介質(zhì)存在下與芐基氯反應(yīng)得到式(Ⅵ)的4，5-二芐氧基苯乙腈
為了制備式(Ⅱ)化合物使式(Ⅵ)進(jìn)行硝基化反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求
11的方法，其中獲得的化合物用氫轉(zhuǎn)移進(jìn)行脫芐基化反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅱ)化合物，其中R′代表H，R″代表氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求
11的方法，其中通過3，4-二甲氧基苯乙腈借助于鹽酸吡啶來制備式(Ⅴ)化合物
14.根據(jù)權(quán)利要求
13的方法，其中的鹽酸吡啶是在反應(yīng)原地制備并且在加氯化氫反應(yīng)期間再生。
15.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中在權(quán)利要求
11到14定義的任意一種方法中制備式(Ⅱ)的化合物。
16.制備R″表示烷基的式Ⅱ化合物的方法，特征是在一種溶劑介質(zhì)里在一堿劑存在下R′是芐基且R″是氫的式Ⅱ化合物、烷基鹵反應(yīng)。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1制備的化合物，可用于染角質(zhì)纖維，特別是染人發(fā)。
專利摘要
制備5，6-二羥基吲哚的方法，即用下式(II)的化合物(其中R′表示氫原子或任意取代的芐基基團(tuán)，R″代表氫或烷基)或者可以在壓力下經(jīng)歷氫的作用，或者可以在一種溶劑介質(zhì)中并且在一種氫化作用催化劑存在下經(jīng)歷氫轉(zhuǎn)移處理制備。
文檔編號C07C255/37GK87107372SQ87107372
公開日1988年8月3日 申請日期1987年11月6日
發(fā)明者阿萊克斯·米尼諾, 簡·扎奎斯·萬單伯斯徹, 格拉德·蘭格 申請人:奧里爾股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan