專利名稱：用于制備取代的苯并[b]噻吩的區(qū)域選擇性烷基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)方法，更具體地，本發(fā)明涉及一種用于制備2-(4-羥基苯基)-3-[4-(W-取代的氨基)烷氧基苯甲酰基]苯并[b]噻吩化合物。
已知非注冊(cè)商品名化學(xué)名為雷洛昔芬的化合物6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩是可作為已知的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)的化合物中的重要一員，該化合物已經(jīng)在US4,418,068中公開(kāi)。
按照本發(fā)明方法制備的一些化合物包括雷洛昔芬最先在US4,133,814中有記載。該專利講述使用苯甲酰甲基、鹵代苯甲酰甲基和烷基作為酚羥基的保護(hù)基。用吡啶鹽酸鹽處理酚醚可以除去這些烷基保護(hù)基。
US4,358,359中描述的方法使用了其它的保護(hù)基(例如乙?；?、取代的乙酰基、苯甲?；?、烷基磺酰基和芳基磺?；?來(lái)制備6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。該專利還講述在受保護(hù)的2-(4-羥基苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩發(fā)生酰基化時(shí)使用經(jīng)典的Friedel-Crafts催化劑，包括金屬鹵化物如氯化鋁、溴化鋁、氯化鋅、三氟化硼、三溴化硼、四氯化鈦、四溴化鈦、氯化錫、溴化錫、三氯化鉍和氯化鐵。?；?，一般在堿性條件下除去保護(hù)基團(tuán)。
US5,470,854中描述的方法講述使用甲基保護(hù)基，該保護(hù)基可以在特定的酰化反應(yīng)催化劑催化的Friedel-Crafts?；M(jìn)行的同時(shí)以一釜法解離。該專利講述鹵化硼例如三氯化硼和三溴化硼在Friedel-Crafts酰基化作用中特別有用，并且可用于消去芳基甲基醚。
本發(fā)明提供一種制備式VI的化合物的方法
其中R1和R2各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，或者與和它們相連的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、嗎啉基、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基環(huán)，而n為2或3。該方法包括使式IV的化合物
與式V的化合物在一種合適的堿中反應(yīng)
其中Y是氯或4-甲基苯磺酰氧基，而R1和R2及n如上所定義。
在描述這里的化學(xué)式時(shí)所用的術(shù)語(yǔ)具有通常的意義，例如術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”是指直鏈或帶支鏈的1-4個(gè)碳原子的碳鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基和異丁基，而術(shù)語(yǔ)“烷基”除了包括“C1-C4烷基”所定義的基團(tuán)外，還包括諸如戊基、異戊基、己基、異己基等的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括溴、氯、氟和碘。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)醇”是指C1-C4醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、并丙醇、丁醇、正丁醇、異丁醇等?？s寫“Tos”是指4-甲基苯磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“氯化劑”包括這樣的試劑如亞硫酰氯、氯分子、N-氯代丁二酰亞胺、苯亞硒酰氯/氯化鋁等。
術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基”是指T.H.Greene等人著，JohnWiley & Sons，New York于1991出版的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd Edition的第二章中所描述的那種有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的基團(tuán)。這種基團(tuán)例如包括醚基，包括甲醚基和取代的甲醚基如甲醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、叔丁硫基甲基醚、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、對(duì)甲氧基苯甲氧基甲基醚和叔丁氧基甲基醚；取代的乙醚基，例如乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基)乙基醚、2，2，2-三氯乙氧基甲基醚和2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚；苯醚和取代的苯醚基，例如苯醚、對(duì)氯苯醚、對(duì)甲氧基苯醚和2，4-二硝基苯醚；芐醚和取代的芐醚基，例如芐醚、對(duì)甲氧基芐醚、鄰硝基芐醚和2，6-二氯代芐醚；和烷基甲硅烷基醚基，例如三甲基-、三乙基-和三異丙基甲硅烷基醚、混合的烷基甲硅烷基醚基，例如二甲基異丙基甲硅烷基醚和二乙基異丙基甲硅烷基醚；和酯保護(hù)基例如甲酸酯、芐基甲酸酯、一-、二-和三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯和對(duì)氯苯氧基乙酸酯等。本發(fā)明中所包括的優(yōu)選的保護(hù)基是甲基，例如其中R是甲基。
用一種上述的基團(tuán)保護(hù)羥基的方法或者Greene等人在教科書中提供的方法以及消去或除去保護(hù)基的方法在教科書和其中引用的參考文獻(xiàn)中作了討論，而且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
術(shù)語(yǔ)“?；罨鶊F(tuán)”是指能促進(jìn)羰基親核加成反應(yīng)的羰基的取代基。合適的活化取代基是對(duì)羰基有凈的吸電子效應(yīng)的基團(tuán)。典型的吸電子基團(tuán)包括與羰基結(jié)合形成酯或酰胺的基團(tuán)。這樣的基團(tuán)包括羥基苯并三唑、咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羥基丁二酰亞胺、二環(huán)己基碳酰二亞胺、N-羥基-N-甲氧基胺等。術(shù)語(yǔ)?；罨鶊F(tuán)還包括與羰基結(jié)合能形成酸酐的基團(tuán)，這樣的基團(tuán)包括小分子羧酸例如乙酸、甲酸、磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬?。另外，與羰基連接的鹵素也活化羰基的親核加成。合適的鹵素包括氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“路易斯酸催化劑”是指包含金屬鹵化物例如溴化鋁、氯化鋁、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化鈦、四溴化鈦、氯化錫、溴化錫、三氯化鉍和氯化鐵。
“凈”反應(yīng)是指反應(yīng)物之一也用作溶劑的反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“動(dòng)力學(xué)堿”是指能使酸性底物發(fā)生不可逆脫質(zhì)子化的堿，例如烷基金屬(如丁基鋰或乙基溴化鎂)、金屬氨基化物(如二異丙基氨基鋰)或金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鋰)。
在流程1中描述了本發(fā)明的總體方法包括反應(yīng)原料的制備，其中R在每種情況下獨(dú)立地為羥基保護(hù)基，X為?；罨鴑，R1，R2和Y如前面所述。
流程1
式I的化合物可以用式II的化合物?；缈梢栽诼芬姿顾岽呋瘎┑拇嬖谙掳咽絀的化合物溶解于一種合適的溶劑中，然后加入式II的化合物。合適的溶劑包括氯代的烷烴溶劑，例如氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、芳香烴溶劑(例如苯和氯苯)、烴溶劑(例如石油醚、己烷及其混合物)等。二氯甲烷是典型的優(yōu)選溶劑。合適的路易斯酸催化劑為如前面所述的那些或者如Olah在IntersciencePublishing Co.，New York，1963出版的“Friedel-Crafts andRelated Reactions”中所述的那些。氯化鋁或三氯化硼是優(yōu)選的路易斯酸催化劑。典型地使用過(guò)量的摩爾量路易斯酸催化劑。例如相對(duì)于式I化合物，一般過(guò)量1.5-2.5摩爾，優(yōu)選過(guò)量2.0摩爾。式II化合物的典型摩爾使用量為稍微過(guò)量。例如，相對(duì)于式I化合物，使用量一般過(guò)量1.01-1.25摩爾，優(yōu)選過(guò)量1.1摩爾。反應(yīng)優(yōu)選在大約室溫下進(jìn)行大約1小時(shí)。
當(dāng)使用三氯化硼或三溴化硼作為路易斯酸催化劑時(shí)，在酰基化步驟中，式III化合物的苯并噻吩環(huán)3位上的羥基保護(hù)基不被除去。在整個(gè)過(guò)程中2和6位上的羥基保護(hù)基的去掉不是很重要，因?yàn)樵谙乱徊街袑⑻匾獾厝サ羲械谋Ｗo(hù)基。
通過(guò)在一種合適的溶劑中用吡啶鹽酸鹽處理式III的化合物可以得到式IV的化合物。一般并且優(yōu)選地，在吡啶鹽酸鹽中進(jìn)行凈反應(yīng)。典型地，使用相當(dāng)過(guò)量的吡啶鹽酸鹽，例如相對(duì)于式III的化合物，一般過(guò)量15-30摩爾，優(yōu)選過(guò)量20摩爾。反應(yīng)優(yōu)選在大約185℃下進(jìn)行大約1.5小時(shí)。
通過(guò)在一種合適的堿的存在下把式IV化合物溶解或懸浮于一種合適的極性溶劑中，然后加入式V化合物，可以得到式VI的化合物。合適的溶劑包括二甲基甲酰胺、低級(jí)醇、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮及其混合物等。二甲基亞砜是優(yōu)選的溶劑。合適的堿包括非動(dòng)力學(xué)堿例如碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物(例如氫氧化鈉、碳酸氫鉀或氫氧化鈉)和動(dòng)力學(xué)堿例如烷基鋰(例如正丁基鋰)或氫化鈉。動(dòng)力學(xué)堿特別是氫化鈉是優(yōu)選的堿。堿的典型用量為稍微摩爾過(guò)量，例如相對(duì)于式IV化合物，一般用量過(guò)量1.01-1.15摩爾，優(yōu)選過(guò)量1.05摩爾。式V化合物的典型用量為稍微摩爾過(guò)量，例如相對(duì)于式IV化合物，一般用量過(guò)量1.01-1.15摩爾，優(yōu)選過(guò)量1.05摩爾。反應(yīng)優(yōu)選在大約35℃下加入堿后進(jìn)行大約2小時(shí)，然后在大約65℃下加入式V化合物后進(jìn)行大約16小時(shí)。
出人意料地，當(dāng)按照本發(fā)明所述的方法進(jìn)行烷基化時(shí)，烷基化反應(yīng)以區(qū)域選擇性方式進(jìn)行，得到式VI的化合物。
式I化合物是本領(lǐng)域中已知的，例如可以按照Peters在US4,380,635或Jones等人在US4,133,814和US4,418,068中所描述的方法制備。式II的化合物是本領(lǐng)域中已知的，而且一般可以通過(guò)商業(yè)渠道得到或者按照本領(lǐng)域中熟知的方法從反應(yīng)原料容易得到。
式V的化合物可以通過(guò)商業(yè)渠道得到或者可以按照流程II所述的方法從可以通過(guò)商業(yè)渠道得到的式VII化合物制得，其中n、R1和R2如前面所定義。
流程2
式V的化合物既包括式Va的化合物也包括前面所示的式Vb化合物。例如，其中Y為氯的式V化合物可以通過(guò)把一種式VII的化合物溶于一種合適的溶劑中，然后加入亞硫酰氯或2，2，2-三氟乙磺酰氯而從式VII的化合物制得。相似地，其中Y為4-甲基苯磺酰氧基的式V化合物可以通過(guò)加入4-甲基苯磺酰氯而從式VII的化合物制得。合適的溶劑包括乙腈、氯仿、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、低級(jí)醇等，優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。典型地使用稍微摩爾過(guò)量的添加劑，例如相對(duì)于式VII的化合物，一般過(guò)量1.01-1.3摩爾，典型地優(yōu)選過(guò)量1.12摩爾。反應(yīng)典型而且優(yōu)選地在大約0℃下加料，然后在大約室溫下進(jìn)行大約進(jìn)行12小時(shí)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式使用通過(guò)流程2所述的方法從2-羥乙基哌啶(式VII的化合物，其中n為2，R1和R2一起形成哌啶基)產(chǎn)生的2-氯乙基哌啶(式V的化合物，其中n為2，R1和R2一起形成哌啶基，而Y為氯)并原位用于流程I中所述的本發(fā)明的總的方法。
一般說(shuō)來(lái)，當(dāng)流程1和2的反應(yīng)在大約0℃-反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行時(shí)，能夠在大約15分鐘-72小時(shí)內(nèi)基本上完成。反應(yīng)溶劑的選擇不是關(guān)鍵，只要所用的溶劑不參與正在進(jìn)行的反應(yīng)而且反應(yīng)物被充分增溶，能夠發(fā)生所要的反應(yīng)即可。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，如果需要的話，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法分離中間體化合物。例如，可以把化合物結(jié)晶出來(lái)，然后過(guò)濾收集，或者通過(guò)萃取、蒸餾或傾潷可以把反應(yīng)溶劑除去。還可以進(jìn)一步純化中間體，如果需要的話，用常規(guī)技術(shù)例如重結(jié)晶或固體(例如硅膠或氧化鋁)載體色譜純化。優(yōu)選地在用于下一步反應(yīng)之前，把式I的化合物分離出來(lái)。
通過(guò)用常規(guī)的色譜技術(shù)監(jiān)視反應(yīng)進(jìn)程可以確定進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)的最佳時(shí)間。而且，優(yōu)選在惰性氣氛(例如氬氣或氮?dú)?下進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)。
提供下列實(shí)施例的目的是說(shuō)明本發(fā)明，而不是為了限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例制備12-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲?；?-6-甲氧基苯并[b]噻吩向裝有機(jī)械攪拌器并與氫氧化鈉洗滌器連接的250ml的三頸圓底燒瓶中通入氮?dú)猓尤?-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(5.3g，19.6mmol)、對(duì)甲氧基苯甲酰氯(3.68g，21.56mmol)和l00ml二氯甲烷。在20℃下向該漿液中加入放在量筒中的三氯化硼(3.4ml，39.8ml)濃溶液。40分鐘后，用大約5分鐘時(shí)間緩慢加入50ml甲醇，再用5分鐘時(shí)間加入50ml水來(lái)淬滅混合物的反應(yīng)。有機(jī)相用50ml鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到暗橙色油狀物。加入10ml甲醇，然后用超聲波處理5分鐘，得到7.1g粗產(chǎn)物的黃色固體結(jié)晶。粗產(chǎn)物在3∶1的己烷/甲苯中重結(jié)晶，得到5.9g淺黃色的結(jié)晶產(chǎn)物(75％)。熔點(diǎn)118-119℃。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 3.66(s，3H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.84(d，2H)，6.88(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.34(s，1H)，7.63(d，1H)，7.68(d，2H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 55.2，55.5，105.2，114.1，114.4，115.0，123.3，125.2，129.6，129.7，130.2，131.8，133.2，139.4，140.8，157.4，159.5，163.6，192.4；MS(FD+)m/e 405(30)，404(100)；C24H20O4S的分析計(jì)算值C，71.27；H，4.98；S，7.93測(cè)定值C，71.51；H，4.99；S，7.98制備2
2-(4-羥基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-羥基苯并[b]噻吩向裝有機(jī)械攪拌器、玻璃塞子并且出口與氫氧化鈉洗滌器連接的100ml的三頸圓底燒瓶中加入對(duì)甲氧基苯甲酰氯(3.47g，20.34mmol)、2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲?；?-6-甲氧基苯并[b]噻吩(5.0g，18.49mmol)和30mL1，2-二氯乙烷甲烷。把混合物冷卻到0-5℃，一次性加入事先配制好的三氯化硼(4.7ml，55.0mmo1)濃溶液?；旌衔镌?-5℃攪拌7.5小時(shí)，再次加入三氯化硼(4.7ml，55.0mmol)。移去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。攪拌過(guò)夜后，把混合物倒入500ml攪拌著的冰/水中，沉淀出一甲氧基產(chǎn)物。反應(yīng)容器用1，2-二氯乙烷沖洗，把漿液攪拌1小時(shí)，然后加入200ml二氯甲烷，真空過(guò)濾混合物，用二氯甲烷洗滌。固體在40℃的真空爐中干燥過(guò)夜，得到6.3g(82.4％)的一甲氧基產(chǎn)物的黃色固體。通過(guò)硅膠色譜純化(20∶1的二氯甲烷/甲醇)得到分析用的樣品。熔點(diǎn)127-128℃。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 3.76(s，3H)，6.66(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.87(d，2H)，7.16(d，2H)，7.25(d，1H)，7.33(s，1H)，7.66(d，2H)，9.76(brs，2H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 55.5，107.1，114.0，115.2，115.7，123.3，123.8，129.7，131.8，132.3，139.2，140.4，155.4，157.8，163.5，192.6；MS(FD+)m/e 376(100)，377(25)，378(7)；C22H16O4S2的分析計(jì)算值C，70.20；H，4.28；S，8.52測(cè)定值C，70.09；H，4.27；S，8.45制備32-氯乙基哌啶向50ml的圓底燒瓶中加入6.40g(33.6mmol)對(duì)甲苯磺酰氯和25ml二氯甲烷。所得的溶液用冰浴冷卻，同時(shí)滴加4.00g(31.0mmol)1-哌啶子基乙醇溶于6ml二氯甲烷而得的溶液。加完后，移去冰浴，攪拌所得的漿液大約12小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)混合物，得到固體殘留物，該殘留物可用于下列制備4中。
制備42-(4-羥基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲?；?-6-羥基苯并[b]噻吩向裝有溫度計(jì)、冷凝器和塞子的250ml的三頸燒瓶中加入2-(4-羥基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲?；?-6-羥基苯并[b]噻吩(3.0g，7.97mmol)和吡啶鹽酸鹽(18.5g，160mmol)。把混合物加熱到185-190℃并保持該溫度90分鐘。然后把熱的混合物倒入250ml冰/水中，形成黃色固體。把混合物萃取到250ml乙酸乙酯中。水相用100ml乙酸乙酯反萃取。合并的有機(jī)相用150ml 1N鹽酸和150ml鹽水洗滌。在真空下除去溶劑，得到粘稠的油狀物。向該油狀物中加入10ml 1∶1的二氯甲烷/己烷使其結(jié)晶。把漿液冷卻到0℃并在該溫度下攪拌1小時(shí)。真空過(guò)濾收集產(chǎn)物并用25ml 4∶1的己烷/二氯甲烷洗滌。在100℃下干燥該固體5小時(shí)，得到2.5g(86.2％)的暗黃色固體，含有大約3％的一甲氧基原料。通過(guò)硅膠色譜純化(15∶1的二氯甲烷/甲醇)得到分析用的樣品。熔點(diǎn)135℃(分解)。
1HNMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 6.67(d，2H)，6.71(d，2H)，6.85(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.57(d，2H)，9.73(brs，2H)，10.41(brs，1H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 107.1，115.1，115.4，115.6，123.4，123.9，128.4，129.7，129.9，132.1，132.4，139.2，140.0，155.4，157.8，162.5，192.4；MS(FD+)m/e 362(100)，363(24)，364(7)；用高分辨率質(zhì)譜儀分析C21H15O4S的m/e(M+1)計(jì)算值363.069106測(cè)定值363.06990實(shí)施例1[6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽向裝有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馔ㄈ肟诤蜏囟扔?jì)的50ml的三頸圓底燒瓶中加入2-(4-羥基苯基)-3-(4-羥基苯甲?；?-6-羥基苯并[b]噻吩(1.0g，2.76mmol)和25ml二甲基亞砜。然后一次性向溶液中加入氫化鈉(60％的油懸浮液，116mg，2.90mmol)，產(chǎn)生大量的氣體。把混合物的溫度調(diào)節(jié)到35℃，然后在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。通過(guò)注射器一次性加入2-氯乙基哌啶(428mg，2.90mmol)，用0.3ml二甲基亞砜沖洗2-氯乙基亞砜。然后把反應(yīng)混合物溫?zé)岬?5℃并攪拌16小時(shí)。通過(guò)緩慢加入25ml去離子水來(lái)淬滅反應(yīng)。把混合物轉(zhuǎn)移到250ml錐形燒瓶中，再加入50ml去離子水。激烈攪拌1小時(shí)后，真空過(guò)濾收集固體并用水洗滌。干燥后，得到1.3g 6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐基]苯并[b]噻吩和三羥基原料的混合物。通過(guò)閃式色譜(甲醇)純化，得到550mg粘稠的黃色油狀物，該油狀物在20∶1的甲醇/水中在pH＝1下結(jié)晶，得到370mg淡黃色粉末。熔點(diǎn)252-256℃(著火258℃)。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 1.32(m，1H)，1.65(m，1H)，1.73(brs，4H)，2.93(m，2H)，3.40(m，4H)，3.62(brs，1H)，4.45(m，2H)，6.68(d，2H)，6.83(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，1H)，7.37(d，1H)，7.58(d，2H)，9.88(brs，1H)，10.46(brs，1H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 23.9，25.5，25.6，54.3，54.4，57.1，65.9，107.1，114.5，115.2，115.7，123.3，123.6，129.63，129.64，129.7，131.8，132.2，139.2，140.3，155.6，158.0，162.8，192.6；MS(FAB+)m/e 474(91)，155(70)，152(97)，135(99)，119(100)；C28H28NO4SCl的分析計(jì)算值C，65.99；H，5.54；N，2.75；Cl，6.87；S，6.28測(cè)定值C，64.78；H，5.49；N，2.86；Cl，7.04；S，6.3權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供一種制備式VI的化合物的方法
其中R1和R2各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，或者與和它們相連的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、嗎啉基、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基環(huán)，而n為2或3；該方法包括使式IV的化合物
與式V的化合物在一種合適的堿中反應(yīng)
其中Y是氯或4-甲基苯磺酰氧基，而R1和R2及n如上所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的合適的堿是氫化鈉。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的式V化合物由一種氯化劑與一種式VII化合物的反應(yīng)得到，
而且所得的式V化合物就地使用。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所說(shuō)的氯化劑是亞硫酰氯。
5.權(quán)利要求1的方法，其中n是2，而R1和R2及與它們相連的氮原子一起形成哌啶基環(huán)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中Y是氯。
全文摘要
本發(fā)明提供苯并噻吩區(qū)域選擇性烷基化方法。
文檔編號(hào)C07D333/56GK1254280SQ98804643
公開(kāi)日2000年5月24日 申請(qǐng)日期1998年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月30日
發(fā)明者J·M·麥吉爾三世, R·S·米勒 申請(qǐng)人:伊萊利利公司