專利名稱：N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺合成的改進方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大規(guī)模生產(chǎn)N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的改進方法。此化合物可用作抗焦慮、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜安眠藥和骨骼肌肉松弛劑。
美國專利US4626538研究了由3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡唑-4-腈在醋酸中反應(yīng)制備所需化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮或其適用的鹽和3-氨基吡唑-4-腈或其適用的鹽反應(yīng)期間，由將約11％-約75％(V/V)量的水加到醋酸中減少生成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的反應(yīng)時間，可獲得高純度產(chǎn)物改善了的產(chǎn)率。
在N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的形成中，已意想不到地發(fā)現(xiàn)了將約10％-85％(V/V)的水加到醋酸中獲得了極高純度的產(chǎn)物和高產(chǎn)率。此外，反應(yīng)時間從約3-3.5小時大大降低為1-3.5小時，反應(yīng)溫度從90℃降到約25℃-約70℃。相反，現(xiàn)有技術(shù)的方法在回流溫度(約120℃)使用醋酸，在此溫度下由于污染物使產(chǎn)率和純度都很低。改進方法意想不到地除去了常常引起產(chǎn)物為淡黃色的污染物。因此得到基本上是白色、灰白或透明的產(chǎn)物(透明產(chǎn)物可在開始或重結(jié)晶時獲得)在N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的形成中，已發(fā)現(xiàn)水和醋酸的適用的比例范圍是約10％-約85％，優(yōu)選11％-約75％，60％-75％(1∶2V/V醋酸∶水)是最優(yōu)選的。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實例中，使用約1∶2V/V醋酸∶水的比例。當(dāng)按照本發(fā)明使用醋酸水溶液時，得到的產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度大大高于在此以前。
水可適于在此工藝開始時加到醋酸中。此外它也可以在工藝中、步驟中或逐漸增加量的方式加到反應(yīng)混合物中。本發(fā)明的一個觀點包括在工藝開始將第一部份水加到反應(yīng)混合物中，接著在反應(yīng)基本完成時將第二部份水一次加入，例如利于產(chǎn)物的回收。在第二次加水期間加入的水的量優(yōu)選充分使醋酸中總水量達到約10％-約85％，優(yōu)選約11％-75％，最優(yōu)選約60％-約75％。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施方案中達到約1∶2V/V醋酸∶水的比例。
本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚，使用起始化合物中的一種或兩種可接受的鹽也適用進行本發(fā)明。
按照本發(fā)明的改進方法可導(dǎo)致反時間從約3小時-3.5小時降到1小時-3.5小時，反應(yīng)溫度從90℃降到約25℃-約70℃和易于用最少的加工步驟從一缶工藝分離的高純度產(chǎn)物的生產(chǎn)。優(yōu)選的溫度為約40℃-約60℃，更優(yōu)選的溫度約為50℃。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約1小時-約3.5小時，更優(yōu)選1小時-2.5小時或1-2小時。最優(yōu)選的反應(yīng)時間是約1.5小時。獲得的產(chǎn)物的優(yōu)選產(chǎn)率至少是80％重量，更優(yōu)選至少84％重量，最優(yōu)選約85％重量。
因此，本發(fā)明提供了制備所指化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的方法，其方法包括3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡咯-4-腈在醋酸水溶液中反應(yīng)，直至形成所述化合物并回收純化的產(chǎn)物，產(chǎn)率得到改善。
本發(fā)明的方法在優(yōu)選溫度約25℃-約70℃、優(yōu)選約1小時-3.5小時內(nèi)維持所述反應(yīng)并分離化合物來制備所指化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺是特別有效的。


圖1表示了形成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的產(chǎn)物產(chǎn)率(HPLC面積％)對于時間、溫度變化和水在醋酸中濃度的變化和現(xiàn)有技術(shù)比較的關(guān)系圖。
下面的反應(yīng)式1說明了本發(fā)明的改進方法。在反應(yīng)式1中，用3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮(1)和3-氨基吡唑-4-腈(2)反應(yīng)制備N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)。
反應(yīng)式1

根據(jù)反應(yīng)式1，3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基，N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮(1)和3-氨基吡唑-4-腈(2)在約11％-約75％的水醋酸中反應(yīng)。在約1小時-約1.5小時后，在約25℃-70℃下完成反應(yīng)，分離無污染物的所需產(chǎn)物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)。過濾收集產(chǎn)物，水洗并干燥。使用上述改進使制備N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)與使用美國專利US4626538實施例14工藝中得到的76％總產(chǎn)率相比，產(chǎn)率為85％或更高。
此外，此化合物是在溫度為25℃-約70℃，反應(yīng)時間1小時-3.5小時的控制條件下制備。
在制備N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)中將水加到醋酸中的效果表明在圖1中。
正如圖1所示，與現(xiàn)有技術(shù)相比，在較低溫下、在醋酸水溶液中及較短的反應(yīng)時間內(nèi)完成化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的制備。實施例1N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺將于789ml醋酸和1500ml水中的315g 3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮和138g 3-氨基吡唑-4-腈混合物加溫到約50℃。約1-1.5小時后，反應(yīng)混合物冷卻到約5-15℃，由過濾法收集形成的結(jié)晶產(chǎn)物，水洗并在60℃下干燥。獲得的產(chǎn)物產(chǎn)率86.2％，由HPLC測定的面積百分比純度為99.05％。實施例2N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺下面的表說明了實施例1的各種反應(yīng)條件的效果。
表1實施例 時間溫度 摩爾溶液比 產(chǎn)物產(chǎn)率 HPLC面積％小時 ℃醋酸/H2O 克 ％ 純度1 1.5 50° 0.04m40/80ml10.283.5 99.42 1.5 50° 0.04m30/60ml10.68699.23 1.5 50° 0.04m25/50ml10.384.5 99.064 1.5 70° 0.04m40/80ml10.48598.865 1.5 50° 0.27m269/538ml 67 81.7 99.16 1.5 70° 0.27m269/538ml 68 8398.977 1.5 50° 0.4m 263/525ml 103 8499.18 1.5 70° 0.4m 263/525ml 102 82.9 98.779 1.5 50° 0.4m 263/500ml 106 86.7 99.210 1.5 50° 1.21m789/1500ml 318 86.2 99.0511 1.5 50° 0.04m40/80ml11 9099.2912 1.5 50° 0.064m 40/80ml16.986.3 98.9實施例3N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺將于37.5ml醋酸和113ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(13.02g，0.05m)和3-氨基吡唑-4-腈(5.7g，0.0527m)混合物加熱到50℃。約1.5-2小時后，反應(yīng)混合物冷卻到10℃-20℃，過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，水洗并在60℃下干燥。得到13.1g產(chǎn)物，產(chǎn)率85.8％，用HPLC測的面積純度98.2％。實施例4N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺將于50ml醋酸和100ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮(13.02g，0.05m)和3-氨基吡唑-4-腈(5.6g，0.052m)的混合物加熱到25℃-28℃。在約4.5小時后，反應(yīng)混合物冷卻到7-10℃，過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，水洗并在60℃下干燥。得到12.55g產(chǎn)物，產(chǎn)率82.2％，由HPLC測得面積純度99.1％。
上述實施例說明了本發(fā)明實踐的優(yōu)選方法，換句話說，用3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡唑-4-腈反應(yīng)，3-氨基吡唑-4-腈在優(yōu)選比例的醋酸/水中，因此可用簡單的冷卻反應(yīng)混合物的方法回收結(jié)晶產(chǎn)物。
在下述的3個實施例中本發(fā)明實踐的另外方法表明換句話說，將3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡唑-4-腈反應(yīng)，3-氨基吡唑-4-腈在醋酸/水初始比大于1/3-2/3(60％-75％水/醋酸)的醋酸和水中，在開始回收結(jié)晶物前加入更多的水以達到此比例。實施例5
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺將于12ml醋酸和1.5ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮(2.6g，0.010m)和3-氨基吡唑-4-腈(1.14g，0.010mm)加熱到70℃。在約2小時后，將30ml水加到反應(yīng)混合物中并在1小時內(nèi)將其冷卻到室溫(20℃)過濾回收產(chǎn)生的結(jié)晶產(chǎn)物，水洗并在60℃下干燥。得到的產(chǎn)物(2.55g)的產(chǎn)率為83.5％，面積純度為97.3％。實施例6N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺將于85ml醋酸和50ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮(13.02g，0.05m)和3-氨基吡唑-4-腈(5.7g，0.0527m)的混合物加熱到50℃。在約2.5-3小時后，將108ml水加到反應(yīng)混合物中并將此混合物冷卻到10℃。得到產(chǎn)率為76.5％和面積純度為99.4％的結(jié)晶產(chǎn)物(12.15g)。在過夜冷卻到5℃后從母液收集第二批產(chǎn)物晶體(1.21g)，產(chǎn)率7.9％，96.2％面積純度。(總產(chǎn)量為15.3g，總產(chǎn)率為87.2％)實施例7N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺將于60ml醋酸和18ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(20g，0.077m)和3-氨基吡唑-4-腈(9.3g，0.086m)混合物加熱到60℃。3.5小時后，將102ml水加到反應(yīng)混合物中，使其在3小時內(nèi)緩慢冷卻到0℃。過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶產(chǎn)物，水洗并在60℃下真空中干燥。得到的產(chǎn)物(21g)產(chǎn)率為88％，由HPLC測定的面積純度為99.2％。
權(quán)利要求
1.制備N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的方法，其包括在含水和醋酸或其適用的鹽的混合物中將3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙?；被交?-2-丙烯-1-酮或其適用的鹽和3-氨基吡唑-4-腈或其適用的鹽反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)是在含水∶醋酸約為10％-85％(V/V)的混合物中進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)是在含水∶醋酸為約11％-約75％的混合物中進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)是在含水∶醋酸為約60％-約75％(V/V)的混合物中進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其中反應(yīng)溫度為約25℃-約70℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其中反應(yīng)溫度為約40℃-60℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的方法，其中完成反應(yīng)的時間為約1小時-3.5小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的方法，其中完成反應(yīng)的時間為約1小時-2.5小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的方法，其中完成反應(yīng)的時間為約1小時-2小時。
全文摘要
本發(fā)明是制備用作抗焦慮、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜安眠和骨骼肌肉松弛劑的N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的改進方法。公開的本發(fā)明包括3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基-氨基苯基)-2-丙烯-1-酮或其適用的鹽和3-氨基吡唑-4-腈或其適用的鹽在除單獨使用醋酸外的含水和醋酸或其適用的鹽混合物中反應(yīng)。
文檔編號C07D487/04GK1163893SQ9611898
公開日1997年11月5日 申請日期1996年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月1日
發(fā)明者T·帕曼納芬 申請人:美國氰胺公司