專利名稱：作為蛋白激酶特別是egf－r酪氨酸激酶的抑制劑的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的新的咪唑衍生物及其藥用鹽
其中R1-R8各自獨立地表示氫、低級烷基、被取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵素、羥基、氨基、單或二(低級烷基)氨基或硝基。
本文所用術(shù)語“低級烷基”，不論是單獨形式還是組合形式，表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。術(shù)語“被取代的低級烷基”和“被取代的低級烷氧基”表示這樣一些低級烷基和相應(yīng)的烷氧基，它們被例如低級烷氧基、低級酰氧基、迭氮基、氰基、氨基、二(低級烷基)氨基、雜環(huán)基、羥基或鹵素取代。術(shù)語“鹵素”或“鹵”包括氟、氯、溴和碘。雜環(huán)表示任意地含有另一氮原子或氧原子的5或6元飽和N雜環(huán)，例如嗎啉代、哌嗪子基(piperazino)、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，它們可以被低級烷基、被取代的低級烷基或低級烷氧羰基取代，如2，6-二甲基嗎啉代、N4取代的哌嗪子基、C4取代的哌啶子基或C2取代的吡咯烷子基。
優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中R1表示低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素，特別是低級烷基或鹵素；R2表示氫、低級烷基、被取代的低級烷基、低級烷氧基、被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵素、羥基、氨基或硝基，特別是氫、羥基、硝基、低級烷氧羰基、二(低級烷基)氨基低級烷基、嗎啉代低級烷基或4-甲基哌嗪基低級烷基；R3表示氫、低級烷基、被取代的低級烷氧基或羥基，特別是氫或低級烷基；R4表示氫、低級烷基或硝基，特別是氫；R5表示低級烷基、低級烷氧基烷基、低級鹵代烷基、烯丙基、氨基、二(低級烷基)氨基、鹵素或硝基，特別是氨基或低級烷基；R6表示氫、被取代的烷基或鹵素，特別是氫；R7表示氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵素，特別是氫或低級烷基；R8表示氫或鹵素。甲基和異丙基是優(yōu)選的低級烷基基團。氯是優(yōu)選的鹵素。
優(yōu)選的式I化合物的實施例為4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯，4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]嗎啉，[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]二甲胺，1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]-4-甲基哌嗪，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚。
含有酸性官能團的式I化合物可以用堿形成藥用鹽，這些堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣和氫氧化鎂)以及氫氧化銨等。含有堿性官能團的式I化合物可以用酸形成藥用鹽。對于這類鹽，不但應(yīng)考慮無機酸形成的鹽，也應(yīng)考慮有機酸形成的鹽，無機酸例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，有機酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本發(fā)明相應(yīng)地涉及式I化合物及其藥用鹽本身以及它們作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，制造這些化合物及其鹽的方法，含有這些化合物或鹽的藥物，這些藥物的制備方法，這些化合物及其鹽在控制疾病方面的應(yīng)用，或這些化合物及其鹽在制備治療和預(yù)防疾病的藥物方面的應(yīng)用，所述疾病特別是指過度增生性疾病，如動脈粥樣硬化、銀屑病和腫瘤，以及脫毛癥。
本發(fā)明化合物的藥物活性可以根據(jù)其作為蛋白激酶抑制劑和HaCaT細(xì)胞增殖抑制劑的活性來確定。具體地說，本發(fā)明化合物是表皮生長因子受體(EGF-R)酪氨酸激酶的選擇性抑制劑。
EGF-R在某些人類惡性疾病，如乳腺癌、肝癌和前列腺癌的發(fā)育和轉(zhuǎn)移中起作用。
對于EGF-R全部已知的功能和活性，它的酪氨酸激酶活性是一個決定性因素。因此，由式I化合物對這種酶活性的抑制可以被看作是對EGF-R介導(dǎo)的過度增生性疾病(比如某些類型的癌癥或銀屑病)的治療作用的效力的量度。
與在角化細(xì)胞增殖中EGF受體的激活作用相反，體外和體內(nèi)研究表明該受體的活性是毛囊活性的負(fù)的調(diào)控物。因此，給新生小鼠(Moore等，J.Endocrinol 88，293)和綿羊(Chapman & Hardy，J.Biol.Sci.4]，261)注射EGF抑制了其毛發(fā)生長，用EGF處理培養(yǎng)的人類毛囊會誘導(dǎo)出抑制毛發(fā)生成的catagen樣狀態(tài)(Philpott等，J.Cell Sci.97，463)。這些發(fā)現(xiàn)表明對EGF-R酪氨酸激酶的抑制會刺激毛發(fā)生長，并且延長體內(nèi)毛發(fā)循環(huán)的生長期相的持續(xù)時間。
根據(jù)下述各種檢測模型對本發(fā)明化合物的生物活性進行檢測。
酪氨酸蛋白激酶EGF受體酪氨酸激酶的抑制EGF受體酪氨酸激酶的活性按下述方法確定測量32P標(biāo)記的磷酸化物從32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的轉(zhuǎn)移。來自人A431的膜級分被用作酶。根據(jù)Thom等，Biochem.J.168，187(1977)的方法將其分離，保存在-75℃下(4-6毫克蛋白/毫升)?；衔镌?0％DMSO中檢測，濃度為0.001-100μM。在Tris緩沖液(25mM，pH7.4)中，在30℃下保溫30分鐘，Tris緩沖液包含乙酸鎂(30mM)、釩酸鈉(0.5mM)、0.5％BSA和0.05％Triton X-100。將膜在2μM EGF中，在4℃下預(yù)溫育90分鐘。通過加入酶(2微克膜蛋白)起始檢測，通過加入冰冷的KH2PO4(1M，pH3.0)終止檢測。離心后，通過反相HPLC將被標(biāo)記的肽從上清中過量的ATP中分離出來。收集肽級分，在標(biāo)準(zhǔn)的β計數(shù)器中或用輻射計(Berthold)在線測量放射活性。受試化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩爾濃度表示(IC50[μM])。
*RR-scr肽＝[Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly]p56Ick酪氨酸激酶的抑制p56Ick酪氨酸激酶的活性按下述方法確定測量32P標(biāo)記的磷酸化物從32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的轉(zhuǎn)移。人的重組p56Ick(在大腸桿菌中表達(dá))被用作酶。通過單克隆抗體柱將其從可溶級分中純化出來并保存在-75℃下?；衔镌?0％DMSO中檢測，濃度為0.001-100uM。在HEPES緩沖液(50mM，pH6.9)中，在30℃下保溫30分鐘，HEPES緩沖液包含氯化鎂(11mM)和0.5％BSA。通過加入酶起始檢測，通過加入冰冷的KH2PO4(1M，pH3.0)終止檢測。離心后，通過反相HPLC將被標(biāo)記的肽從上清中過量的ATP中分離出來。收集肽級分，在標(biāo)準(zhǔn)的β計數(shù)器中或用輻射計(Berthold)在線測量放射活性，受試化合物的抑制活生以50％抑制所需的微摩爾濃度表示(IC50[μM])。
絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶cAMP依賴型蛋白激酶(PKA)的抑制PKA的活性按下述方法確定用來自豬腦的部分純化的PKA(根據(jù)U.Kikkawa等，酶學(xué)方法99，288，1983)，測量32P標(biāo)記的磷酸化物從32P-γ-ATP(10μM)到底物組蛋白H1(333μg/ml)的轉(zhuǎn)移。用溶于Tris HCl緩沖液(20mM，pH7.4)的2μM CAMP激活PKA?；衔镌贒MSO/緩沖液中檢測，濃度為0.001-100μM。通過加入酶起始檢測，在32℃下進行2分鐘，通過加入20％三氯乙酸(含1％SDS和1％焦磷酸鈉)終止檢測。將含有放射性標(biāo)記的組蛋白的沉淀蛋白，通過硝酸纖維素膜濾器，與過量的ATP分離。濾器上的放射活性用閃爍計數(shù)器確定。受試化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩爾濃度表示(IC50[μM])。
蛋白激酶C(PKC)的抑制PKC的活性按下述方法測定用來自豬腦的部分純化的PKC(根據(jù)U.Kikkawa等，酶學(xué)方法99，288，1983)，測量32P標(biāo)記的磷酸化物從32P-γ-ATP(10μM)到底物組蛋白H1(200μg/ml)的轉(zhuǎn)移。PKC由磷脂囊泡激活，該磷脂囊泡是通過將0.05ml磷脂酰絲氨酸(10mg/ml)和0.005ml二油精(10mg/ml)在5ml Tris HCl緩沖液(20mM，pH7.4)中的混合物超聲制備的?；衔镌贒MSO/緩沖液中檢測，濃度為0.001-100μM。通過加入酶起始檢測，在32℃下進行2分鐘，通過加入20％三氯乙酸(含1％SDS和1％焦磷酸鈉)終止檢測。將含有放射性標(biāo)記的組蛋白的沉淀蛋白，通過硝酸纖維素膜濾器，與過量的ATP分離。濾器上的放射活性用閃爍計數(shù)器確定。受試化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩爾濃度表示(IC50[μM])。
HaCaT細(xì)胞增殖的抑制HaCaT是人類角化細(xì)胞自發(fā)不死細(xì)胞系(Boukamp等，1988)，它被多次用于過度增殖性角化細(xì)胞模型系統(tǒng)。[3H]-胸苷的摻入被用于量化細(xì)胞周期S相的生長細(xì)胞。細(xì)胞與DEME/F12培養(yǎng)液以3∶1混合培養(yǎng)，培養(yǎng)液中補充了5％FCS、EGF(10μg/l)、氫化可的松(400μg/l)、霍亂毒素(8.5μg/l)、胰島素(5μg/l)、L-谷酰胺(2mM)和青霉素/鏈霉素。200μl的培養(yǎng)液被置于微量滴定平板上，使得各樣品含有5000個細(xì)胞。在培養(yǎng)開始時，以1×10-8M至1×10-5M范圍內(nèi)的系列稀釋率加入受試化合物。細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)48小時。在最后6小時中加入[3H]-胸苷(1mCi/樣品)。用胰蛋白酶消化細(xì)胞后，摻入的放射活性的量用液體閃爍計數(shù)器測量，這些化合物對選定的蛋白激酶的體外抑制作用和對HaCaT細(xì)胞增殖的抑制作用由下表給出。
n.t.未檢測在培養(yǎng)的小鼠毛囊中細(xì)胞增殖的刺激作用根據(jù)Buhl等，J.Invest Dermatol.92，315(1989)描述的方法分離并培養(yǎng)小鼠毛囊。從4日齡的CD-1小鼠取得須毛部分，在顯微鏡下將毛囊小心地與周圍組織分離。毛囊在M199培養(yǎng)液中培養(yǎng)，該培養(yǎng)液含有20％FBS，由DNA中[3H]-胸苷的摻入確定細(xì)胞增殖。受試化合物溶于DMSO中，在培養(yǎng)開始時，以1×10-8M至1×10-5M范圍內(nèi)的系列稀釋率加入。1天后，向培養(yǎng)液中加入5μCi/ml的[3H]-胸苷，再將毛囊溫育3天。隨后用磷酸緩沖液清洗毛囊，以除去未摻入的放射活性，通過用堿溫育過夜而將DNA溶解。摻入毛囊DNA的放射活性用液體閃爍計數(shù)器測量。
用實施例1的化合物與小鼠毛囊溫育將導(dǎo)致對細(xì)胞增殖的刺激作用，在濃度為0.3μM時，DNA合成的最大值為211±17％(與對照相比)。產(chǎn)生DNA合成的半最大刺激作用的濃度(EC50值)為0.1μM。實施例1的化合物在本培養(yǎng)系統(tǒng)中的活性超過了已知的脫毛劑(hypotrichotic agent)。例如，minoxidil刺激毛囊DNA合成達(dá)到160±15％(與對照相比)，EC50值為200μM。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其藥用鹽可如此制備將其中R6、R7和R8含義同上的如下通式的二酮
與其中R1、R2、R3、R4和R5的含義同上的如下通式的醛
在氨存在的條件下進行反應(yīng)，去除可能存在的羥基保護基團，若需要的話，對所得到的式I化合物中的反應(yīng)基團進行功能修飾，并且若需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽，式II和式III的化合物中的羥基基團可以以被保護形式存在。
式II二酮、式III醛和氨的反應(yīng)可以以本身已知的方式進行。例如，式II二酮可以與式III醛和乙酸銨(一種釋放氨的試劑)在無機酸(例如乙酸)中，在升高的溫度(例如大約50至100℃)下反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，式II和/或式III化合物的羥基可以以被保護形式(例如作為二芐醚)存在，可以以本身已知的方式從反應(yīng)產(chǎn)物中除去保護，對于二芐醚，可以用催化加氫將其除去。
式II二酮和式III醛是已知的，可以用實施例描述的或與之類似的本身已知的方式制備它們。
反應(yīng)基團的功能修飾包括例如酯的皂化，硝基還原成氨基，以及氨基的烷基化。這些功能修飾可以以本身已知的方式進行，例如實施例所描述的或與之類似的方式。
通過用堿處理可以將式I的酸性化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽，通過用酸處理可以將式I的堿性化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽。這類反應(yīng)可以用本身已知的方式進行。
式I化合物及其鹽可以用作例如藥物制劑形式的藥物。
藥物可以在胃腸內(nèi)、胃腸外或局部施用。適于胃腸內(nèi)施用的藥物的形式包括例如片劑、膠囊、糖衣藥丸、糖漿劑、懸液劑、溶液劑和栓劑。輸注或注射溶液形式的藥物適于胃腸外施用。
施用的制劑的劑量根據(jù)應(yīng)用方式和應(yīng)用途徑以及患者的需要而不同。
口服施用時，本發(fā)明化合物對于成人的劑量，可以考慮每天0.1-100mg/kg，優(yōu)選地為0.5-50mg/kg。
制劑可以以一劑或多劑施用。優(yōu)選的施用形式是含有大約5-500mg活性成分的膠囊。
制劑可以含有惰性的或藥效學(xué)活性添加劑。例如，片劑可以含有一系列結(jié)合劑、填充劑、載體或稀釋劑。液體制劑可以以例如易與無菌水混溶的溶液形式存在。除活性成分外，膠囊可含有填充劑或增稠劑。此外，可加入增加香味的添加劑，通常用作防腐劑、穩(wěn)定劑、保濕劑、乳化劑的物質(zhì)，以及調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑和其他添加劑。
上面提到的載體和稀釋劑可以包括有機或無機物質(zhì)，例如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠、聚乙二醇等。制備制劑時所用的所有輔藥都必須是無毒的。
為進行局部施用，活性成分最好以軟膏劑、酊劑、乳油劑、溶液劑、洗劑、噴劑、懸液劑、凝膠劑等形式使用。軟膏劑和乳油劑以及溶液是優(yōu)選的。適于局部施用的制劑可通過將作為活性成分的加工產(chǎn)物與無毒的惰性固體或液體載體混合而制備，所述載體適于局部施用并且是這類制劑中通常所使用的。
對于局部施用，適宜的劑量為大約0.1-10％，優(yōu)選0.3-2％的溶液，以及大0.1-10％，優(yōu)選0.3-2％的軟膏和乳油。
如果需要，可以在制劑中混入抗氧化劑，如生育酚、N-甲基-γ-生育胺以及叔丁基羥基苯甲醚或叔丁基羥基甲苯。
下面的實施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實施例1將12.3克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮和7.4克2，4，6-三甲基苯甲醛在125毫升含40克乙酸銨的乙酸溶液中的混合物在100℃下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。將混合物倒入300毫升冰水和200毫升濃縮氨溶液的混合物中，用乙酸乙酯將混合物抽提三次。用無水硫酸鎂干燥后，溶劑被揮發(fā)掉。通過用二氯甲烷/甲醇(9∶1)在硅膠上進行層析來純化殘余物，并將殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到6.7克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點275℃。
實施例2-63類似于實施例1制備下列化合物2. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點235-237℃(二氯甲烷/己烷)，3. 4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點252-254℃(二氯甲烷/己烷)，4. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點252-254℃(乙醚)，
5. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞280℃(乙醇)，6. 4-[5-(2，4-二氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點270-272℃(乙酸乙酯/己烷)，7. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點290-292℃(乙酸乙酯/己烷)，8. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞280℃(乙醇)，9. 4-[5-(2-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(己烷)，10. 4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(乙醚/己烷)，11. 4-[5-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點248-250℃(乙酸乙酯/己烷)，12. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(乙醚)，13. 4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點251-253℃(乙醚)，14. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮)，15. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(乙酸乙酯/己烷)，16. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮/己烷)，17. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點285℃(乙酸乙酯)，18. 4-[5-(3-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點259-260℃(丙酮/己烷)，19. 4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(乙酸乙酯/己烷)，20. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮/己烷)，
21. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮/己烷)，22. 4-[5-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮/己烷)，23. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮)，24. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮)，25. 4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點238-239℃(丙酮/己烷)，26. 4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點232-234℃(四氫呋喃/己烷)，27. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮/己烷)，28. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(二氯甲烷)，29. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-3-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(乙醚)，30. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(二氯甲烷/己烷)，31. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點206-208℃(乙酸乙酯/己烷)，32. 4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點14]-143℃(/己烷)，33.二甲基-[2-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3-甲基苯基]胺，熔點230-232℃(乙醚/己烷)，34.甲基3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸酯，熔點228℃(乙酸乙酯/異丙基乙酯)，35. 4-[2-(3-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(4-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點300-305℃(乙酸乙酯)，36. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-三硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點295-298℃(乙酸乙酯/己烷)，
37. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點264-266℃(丙酮/己烷)，38. 4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]嗎啉，熔點239-240℃(乙酸乙酯)，39. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-烯丙基-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點96-98℃，40. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]二甲胺，熔點222℃(乙腈)，41. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧甲基-6-甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點138-140℃(丙酮/己烷)，42. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點283-285℃(乙酸乙酯)，43. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3，5-二硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點300-305℃，44. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮/己烷)，45. 1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]-4-甲基哌嗪，熔點280℃(乙酸乙酯)，46. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯酚，熔點＞300℃(乙醇)，47. 4-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯酚，熔點189-191℃(二氯甲烷/乙醚)，48.乙基1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]吡啶-4-羧酸酯，熔點210℃(乙酸乙酯)，49.乙基[4-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，熔點210-211℃(四氫呋喃/己烷)，50. 4-[2-(3-迭氮甲基-2，4，6-三甲基芐基)-5-(4-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點230℃(乙酸乙酯)，51. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯基]乙腈，熔點250℃(乙腈)，52. 3-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯氧基]丙-1-醇，熔點260-263℃(乙酸乙酯)，
53. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-芐基]二乙胺，熔點142℃(乙酸乙酯)，54. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點295-299℃(甲醇/乙酸乙酯)，55. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，6-三氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔點＞260℃(丙酮/己烷)，56. 4-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酰胺，熔點＞260℃(水)，57. [3-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯氧基]丙基]二甲胺，熔點145-149℃(乙酸乙酯/異丙基乙酯/己烷)，58. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚，熔點＞300℃(乙醇)，59. (2RS，6RS)-和(2R，6S)-4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]-2，6-二甲基嗎啉，熔點163-170℃(乙酸乙酯)，60. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基芐基-3-哌啶-1-基-甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，熔點156-165℃(乙酸乙酯/己烷)，61. (S)-[1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]吡咯烷基-2-基]甲醇，熔點165-168℃(乙酸乙酯/己烷)，62. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基芐基乙酸酯，熔點232-234℃(乙酸乙酯/異丙基乙酯)，63. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基乙酸酯，熔點234-236℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例64(i)根據(jù)與實施例1類似的方法從1-(3-苯氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮，熔點79-80℃(二氯甲烷/己烷)制備4-[5-(3-芐氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，熔點247-248℃(乙酸乙酯/己烷)。
(ii)4.4克4-[5-(3-芐氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶在500毫升甲醇中的溶液，在0.4克10％披鈀炭存在的條件下，被加氫3個小時。濾除催化劑，蒸發(fā)掉溶液。將殘余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到3.0克3-[4-吡啶-4-基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑基-5-基苯酚，熔點338-340℃。
實施例65(i)根據(jù)與實施例1類似的方法從1-(2-苯氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮制備4-[5-(2-芐氧基甲基)苯基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，熔點125-127℃(乙醚)。
(ii)1.0克4-[5-(2-芐氧基甲基)苯基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶在40毫升乙酸中的溶液，在0.1克10％披鈀炭存在的條件下，被加氫3個小時。濾除催化劑，將溶液倒入200克冰和150毫升濃縮的氫氧化銨的混合物中。濾出固體，溶于二氯甲烷中。用無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物從四甲基呋喃/己烷中重結(jié)晶。得到3.0克2-[4-吡啶-4-基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑基-5-基]苯基-甲醇，熔點215-217℃。
實施例660.2克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶在20毫升甲醇中的溶液，在0.1克10％披鈀炭存在的條件下，被加氫2個小時。濾除催化劑，蒸發(fā)掉溶液以便干燥。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.1克3-氯-2-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，熔點220-222℃實施例67480毫克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶在100毫升甲醇中的溶液，在35毫克氧化鉑存在的條件下，被加氫2個小時。濾除催化劑，蒸發(fā)掉溶液。從乙腈中重結(jié)晶得到280毫克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯胺，熔點302-306℃實施例68用1.9克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基乙酸酯處理90毫克鈉溶于70甲醇形成的溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后用0.3毫升乙酸處理。蒸發(fā)掉溶劑，從乙酸乙酯結(jié)晶殘余物得到1.1克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯基)甲醇，熔點282-285℃。
實施例69根據(jù)與實施例67類似的方法從3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基芐基乙酸酯制備[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯基)甲醇，熔點＞300℃。
實施例700.63克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶在100毫升甲醇中的溶液，在0.8克氧化鉑存在的條件下，被加氫24個小時。濾除催化劑，蒸發(fā)掉溶液。將殘余物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇作洗脫液。從甲醇/水中重結(jié)晶得到0.14克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基)-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯胺，熔點＞300℃。
實施例1-70中所用的起始材料，迄今未被描述的制備物，可以根據(jù)下面的描述或以類似的方式制備A.乙酮衍生物(式II化合物)1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮(i)在-5℃下將19.4克4-吡啶甲基異氰酸酯逐滴加入攪動的37.8克四丁酸鉀溶于400毫升四氫呋喃形成的溶液中。將混合物用23.1克4-氯苯甲醛處理，再在-5℃下攪動2小時。隨后，邊攪動邊在0℃下逐滴加入19.7克乙酸，濾除固體。殘余物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脫液，從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶。得到25.0克(E/Z)-N-[2-(4-氯苯基)-1-吡啶-4-基-乙烯基]甲酰胺，熔點155-156℃。
(ii)將39.0克(E/Z)-N-[2-(4-氯苯基)-1-吡啶-4-基-乙烯基]甲酰胺溶于430毫升甲醇中形成的溶液在0℃下用112毫升濃鹽酸處理。將混合物在32-34℃下攪動16小時?；旌衔镫S后冷卻至0℃，在0℃下邊攪動邊將其逐滴加入82.2克氫氧化鉀溶于100毫升水形成的溶液中。固體被濾除，并從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶出來。得到25.0克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮，熔點85-86℃。
(iii)將25克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮溶于285毫升二噁烷中形成的溶液用20克二氧化硒處理。將混合物在100℃下攪動1小時并過濾。蒸發(fā)掉溶劑，殘余物溶于二氯甲烷。將溶液用水洗三次，用無水硫酸鎂干燥，并蒸干。殘余物溶于乙酸乙酯，溶液用硅膠過濾，并蒸干，得到23.7克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮，熔點119-120℃。
B.苯甲醛衍生物(式III化合物)2-溴-6-甲基苯甲醛(i)將9.52克(2-溴亞芐基)苯胺溶于150毫升乙酸形成的溶液用7.9克乙酸鈀(II)處理。將混合物加熱回流1小時，然后倒入150毫升水中，用二氯甲烷抽提三次。結(jié)合的有機抽提物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(99∶5)作洗脫液，得到10.3克二[乙酸根合(3-溴-2-苯基亞氨基甲基-苯基)鈀](Pd-Pd)，熔點199-200℃。
(ii)將10.3克二[乙酸根合(3-溴-2-苯基亞氨基甲基-苯基)鈀](Pd-Pd)溶于80毫升二氯甲烷和80毫升丙酮形成的溶液邊攪動邊用90毫升飽和氯化鈉溶液處理。10分鐘后，濾除固體，得到6.1克二[氯(3-溴-2-苯基-亞氨基甲基苯基)鈀](Pd-Pd)，熔點280-282℃。
(iii)將6.1克二[氯(3-溴-2-苯基-亞氨基甲基苯基)鈀](Pd-Pd)溶于225毫升純苯中形成的溶液用7.9克三苯基膦在氬氣中處理。隨后，將混合物在室溫下攪動30分鐘。在0℃下邊攪動邊逐滴加入12.5毫升甲基鋰溶于乙醚中形成的1.6M溶液，隨后在室溫下將混合物攪動1小時。然后用225毫升1N鹽酸在0℃下處理混合物，過濾并用乙醚清洗固體。結(jié)合的有機抽提物用水洗兩次，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上層析，用己烷/乙酸乙酯(98∶2)作洗脫液，得到0.7克2-溴-6-甲基苯甲醛，熔點48-49℃。
2，6-二異丙基苯甲醛將6.8毫升丁基鋰在己烷中形成的1.6M中形成的溶液在-78℃下邊攪動邊逐滴加入2.6克2-溴-1，3-二異丙基苯溶于16毫升四氫呋喃中形成的溶液。將混合物在同樣的溫度下攪動30分鐘，隨后用1.3克N-甲?；?哌啶溶于1.5毫升四氫呋喃中形成的溶液處理。然后，用6個小時的時間使混合物升至室溫。將混合物冷卻至0℃并用12毫升3N鹽酸處理。用乙醚將水溶液抽提四次，結(jié)合的有機抽提物用飽和氯化鈉溶液清洗，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上層析，用二氯甲烷作洗脫液，得到1.07克油性的2，6-二異丙基苯甲醛。
2-二甲基氨基-6-甲基苯甲醛(i)將3克2-氨基-6-甲基苯甲酸溶于30毫升乙酸和15毫升33％甲醛中形成的溶液在室溫下，在1克10％鈀/炭存在的條件下，氫化22小時。濾除催化劑，將溶液蒸干。用200毫升甲醇處理殘余物，在50℃下攪動混合物20分鐘，將其冷卻至-20℃并過濾。蒸發(fā)掉溶劑，殘余物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脫液。得到1.5克2-二甲基氨基-6-甲基苯甲酸，熔點117-119℃。
(ii)將1.3克2-二甲基氨基-6-甲基苯甲酸溶于15毫升四氫呋喃中形成的溶液在室溫下邊攪動邊逐滴加入0.5克氫化鋰鋁溶于15毫升四氫呋喃中形成的懸液。將混合物在室溫下再攪動4小時。隨后，在10℃下邊攪動邊先后用15毫升50％氯化銨溶液和5毫升水處理混合物，過濾并用二氯甲烷抽提兩次。結(jié)合的有機抽提物用無水硫酸鎂干燥，蒸干得到0.8克油性的2-二甲基氨基-6-甲基芐基醇。
(iii)將15克2-二甲基氨基-6-甲基芐基醇溶于二氯甲烷中形成的溶液在室溫下邊攪動邊逐滴加入2.88克氯鉻酸吡咯烷鎓溶于12毫升二氯甲烷中形成的懸液。隨后，還混合物在室溫下再攪動18小時，用50毫升乙醚處理，用Florisil過濾，用50毫升乙醚將殘余物洗滌兩次。將結(jié)合的有機抽提物蒸干，殘余物在硅膠上層析，用乙醚/己烷(1∶4)作洗脫液。得到0.5克油性的2-二甲基氨基-6-甲基苯甲醛。
2，6-二甲基-3，5-二硝基苯甲醛和2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛在室溫下用15分鐘時間將2克2，6-二甲基苯甲醛加入20毫升濃硝酸和10毫升乙酸的混合物中。隨后，將混合物在室溫下攪動5分鐘，倒在冰水上。再將混合物攪動5分鐘，過濾并將殘余物溶于二氯甲烷中。用無水硫酸鎂干燥后，溶劑被蒸發(fā)掉。殘余物在硅膠上層析，用己烷/乙酸乙酯作洗脫液，得到1.23克2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛，熔點54-57℃(來自己烷)，和0.33克2，6-二甲基-3，5-二硝基苯甲醛，熔點119-122℃(來自甲苯/己烷)。
2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基苯甲醛將0.98克3-氯甲基-2，4，6-三甲基-苯甲醛溶于20毫升乙腈中形成的溶液用0.87毫升嗎啉處理。將混合物在室溫下攪動4小時，隨后過濾。溶劑被蒸發(fā)掉，殘余物溶于乙酸乙酯。將溶液用水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥后蒸干。蒸餾殘余物得到1.05克2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基-苯甲醛，沸點150℃/0.3Torr。
2-烯丙基-6-甲基苯甲醛在氬氣氛中，在0-5℃溫度下用5分鐘時間將38毫升乙烯基鎂溴化物溶于四氫呋喃中形成的1M溶液邊攪動邊加入一種混合物中，該混合物是由7.1克2-溴-1-溴甲基-3-甲基苯、0.51克碘化銅(I)和0.42克2，2-二吡啶溶于20毫升苯中形成的。溫度升高至42℃。隨后，將混合物在室溫下攪動過夜。然后在0℃下邊攪動邊先后用183毫升飽和氯化銨溶液和2毫升濃氫氧化銨溶液處理混合物，用乙醚抽提四次。結(jié)合的有機抽提物先后用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸干。將殘余物用氯己烷/二氯甲烷(99∶1)在硅膠上純化，得到3.1克油性的1-烯丙基-2-溴-3-甲基苯。
(ii)在4℃下將2.3克1-烯丙基-2-溴-3-甲基苯溶于四氫呋喃中形成的溶液邊攪動邊逐滴加入0.287克鎂溶于10毫升四氫呋喃形成的懸液。隨后，將混合物加熱回流2小時，最終冷卻至0℃。隨后，在0℃下邊攪動邊逐滴加入1毫升N，N-二甲基甲酰胺和5毫升四氫呋喃的混合物中。再在0℃下攪動2小時，在室溫下攪動過夜后，將混合物再一次冷卻至0℃，并先后在80毫升飽和氯化銨溶液和2毫升濃氫氧化銨溶液中加熱。隨后將混合物用乙醚抽提4次，先后用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌結(jié)合的有機抽提物，用無水硫酸鎂干燥并蒸干。將殘余物在硅膠上純化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)作洗脫液，得到6.2克油性的2-烯丙基-6-甲基-苯甲醛。
3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛用類似于上述制備2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基苯甲醛的方法制備3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸點150℃/0.3Torr。
2-甲氧甲基-6-甲基苯甲醛(i)將14.7克2-溴-1-溴甲基-3-甲基苯溶于100毫升乙酸中形成的溶液用5.2克無水乙酸鈉處理，加熱回流過夜。將混合物蒸干，用二氯甲烷抽提殘余物。將抽提物蒸干，將殘余物在硅膠上純化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)作洗脫液，得到10.1克油性的2-溴-3-甲基-乙酸苯甲酯。
(ii)將10.1克2-溴-3-甲基-乙酸苯甲酯溶于75毫升乙醇中形成的溶液用13克氫氧化鉀溶于25毫升水中形成的溶液處理，將混合物加熱回流過夜。然后將混合物冷卻至室溫，用3N鹽酸酸化，用二氯甲烷抽提三次。將結(jié)合的有機抽提物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸干。將殘余物在硅膠上純化，用二氯甲烷作洗脫液，得到6.9克2-溴-3-甲基芐基醇，熔點80-81℃。
(iii)在0℃下將2.01克2-溴-3-甲基芐基醇溶于10毫升四氫呋喃中形成的溶液邊攪動邊逐滴加入0.48克55-56％氫化鈉溶于12毫升四氫呋喃形成的懸液。再將混合物在0℃下攪動30分鐘，用0.75毫升甲基碘處理。在4℃下攪動30分鐘，在室溫下攪動40分鐘后，再一次將混合物冷卻至0℃，用2毫升水處理，倒入40毫升乙醚中。將有機溶液用30毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸干，得到2.0克油性的2-溴-1-甲氧基甲基-3-甲基苯。
(iv)在-78℃下將5.9毫升丁基鋰溶于己烷中形成的1.6毫升溶液邊攪動邊逐滴加入2.0克2-溴-1-甲氧基甲基-3-甲基苯溶于13毫升四氫呋喃中形成的溶液。隨后，在同樣的溫度下加入0.75毫升N，N-二甲基-甲酰胺溶于1毫升四氫呋喃中形成的溶液中。當(dāng)溫度緩慢地升高至-10℃時，用10毫升3N鹽酸處理，并倒入30毫升乙醚中。將水溶液用乙醚抽提兩次，用30毫升飽和氯化鈉溶液洗滌結(jié)合的有機抽提物，用無水硫酸鎂干燥并蒸干，得到1.5克油性的2-甲氧基甲基-6-甲基苯甲醛，3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛(i)在10℃下用10分鐘時間將30.3毫升二丁基鋁氫化物溶于甲苯中形成的1.2M溶液邊攪動邊逐滴加入2.8克甲基3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸溶于50毫升四氫呋喃中形成的溶液。將混合物在室溫下攪動30分鐘，然后冷卻至0℃，在0℃下邊攪動邊先后用5毫升乙酸乙酯和50毫升1N鹽酸處理。將混合物在室溫下攪動15分鐘，用乙酸乙酯抽提兩次。用無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物從己烷中結(jié)晶出來。得到1.9克2，6-二甲基-3-甲氧基-芐基醇，熔點88-89℃。
(ii)將1.9克2，6-二甲基-3-甲氧基-芐基醇溶于70毫升二氯甲烷形成的溶液用9.9克二氧化錳處理，在室溫下攪動18小時。將混合物過濾，蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物在硅膠上層析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作洗脫液，得到0.7克3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛，熔點59-64℃。
2，4，6-三甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-苯甲醛用與上述制備2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基苯甲醛類似的方式制備2，4，6-三甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-苯甲醛，熔點90℃(在乙腈中)。
3-羥基-2，6-二甲基苯甲醛(i)將2.8克2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛溶于150毫升甲苯中形成的溶液用5毫升乙二醇和20毫克對甲苯磺酸處理。將混合物加熱回流18小時，用分離器將水分離。混合物被冷卻至室溫，并用水洗滌兩次。用無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)掉溶劑，將晶化殘余物從己烷中結(jié)晶出來。得到3.0克2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)，熔點69-71℃。
(ii)將2.7克2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)溶于30毫升乙酸乙酯中形成的溶液在0.2克氧化鉑存在的條件下氫化45分鐘。濾除催化劑，濃縮溶液得到晶化殘余物。從己烷中重結(jié)晶得到2.35克2-(3-氨基-2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)，熔點100-103℃。
(iii)在0℃下用15分鐘時間，將0.73克硝酸鈉溶于2毫升水中形成的溶液邊攪動邊加入2.0克2-(3-氨基-2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)溶于1.9毫升濃硫酸和5.5毫升水中形成的懸液。隨后，將混合物在室溫下攪動15分鐘，在110℃下用5分鐘時間邊攪動邊加入到1毫升濃硫酸和15毫升水的混合物中。邊攪動邊將混合物加熱回流1小時，然后冷卻至室溫，過濾并用水洗，得到1.55克3-羥基-2，6-二甲基苯甲醛，熔點159-165℃(來自異丙基醚)。
1-(3-甲?；?2，4，6-三甲基芐基)哌啶-4-羧酸乙酯用與上述制備2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基-苯甲醛類似的方法得到1-(3-甲酰基-2，4，6-三甲基芐基)哌啶-4-羧酸乙酯，熔點78℃(來自己烷)。
(4-甲?；?3，5-二甲基苯氧基)乙酸酯將0.7克4-羥基-2，6-二甲基苯甲醛，2.4克溴乙酸乙酯和2.1克無水碳酸鉀溶于10毫升丙酮中形成的溶液加熱回流2小時，隨后過濾并蒸干。從己烷中重結(jié)晶殘余物得到0.7克(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯，熔點78-80℃。
3-迭氮甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛將9.8克3-氯甲基-2，4，6-三甲基-苯甲醛溶于125毫升二甲基亞砜中形成的溶液用3.8克迭氮鈉處理，將混合物在室溫下攪動3小時，蒸發(fā)掉溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌溶液。用無水硫酸鎂干燥后除去溶劑，得到9.1克3-迭氮甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，熔點60℃。
(3-甲?；?2，4，6-三甲基苯基)乙腈將9.8克3-氯甲基-2，4，6-三甲基-苯甲醛溶于500毫升乙醇/水(1∶1)中形成的溶液用3.6克氰化鉀處理。將混合物在室溫下攪動18小時，蒸發(fā)掉溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌溶液。用無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)掉溶劑，從異丙基醚中結(jié)晶出殘余物。得到4.8克(3-甲酰基-2，4，6-三甲基苯基)乙腈，熔點83℃。
3-(3-羥基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛將1.5克3-羥基-2，6-二甲基苯甲醛溶于15毫升水中形成的懸液用0.4克氫氧化鈉和0.87毫升3-溴-2-丙醇處理。將溶液在100℃下攪動18小時，然后冷卻至室溫。用二氯甲烷抽提溶液三次，將結(jié)合的有機抽提物用水洗三次。用無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷作洗脫液，然后從異丙基醚/己烷中重結(jié)晶。得到0.9克3-(3-羥基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛，熔點68-70℃。
3-二乙基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛3-二乙基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸點200℃/0.2Torr，用與合成2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基苯甲醛類似的方法制備。
2-(4-甲?；?3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺將1.2克4-羥基-2，6-二甲基苯甲醛溶于12毫升N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液邊攪動邊用0.32克55-65％氫化鈉處理，40℃加熱15分鐘。隨后，逐滴加入1.6克碘化乙酰胺溶于4毫升N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液，邊攪動邊在40℃下再加熱4小時。將混合物倒入80毫升水水中，濾除固體，先后用水和乙醚洗滌。將殘余物溶于乙酸乙酯中，將溶液用3N氫氧化鈉水溶液洗一次，用無水硫酸鎂干燥并蒸干。從乙醚中重結(jié)晶得到0.9克2-(4-甲?；?3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺，熔點157-158℃。
3-(3-二甲基氨基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛將1.5克3-羥基-2，6-二甲基苯甲醛溶于14.4毫升乙醇和0.6毫升水中形成的溶液用2.94克碳酸鉀處理。在60℃下攪動混合物，以20分鐘時間用1.58克3-二甲基-氨基-1-氯丙烷鹽酸化物分幾次處理混合物。將混合物加熱回流18小時，隨后冷卻至室溫。濾除固體，蒸發(fā)掉溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，先后用水、2N氫氧化鈉溶液和水洗滌該溶液。用無水硫酸鎂干燥有機相，蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物在硅膠上層析，用氯仿/甲醇作洗脫液。蒸餾得到1.56克3-(3-二甲基氨基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛，沸點115℃/0.1Torr。
(2RS，6RS)-和(2R，6S)-3-(2，6-二甲基嗎啉-4-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛用與上述合成2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基-苯甲醛類似的方法制備(2RS，6RS)-和(2R，6S)-3-(2，6-二甲基嗎啉-4-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛，熔點130℃(己烷)。
2，4，6-三甲基-3-哌啶-1-基-甲基苯甲醛用與上述合成2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基苯甲醛類似的方法制備2，4，6-三甲基-3-哌啶-1-基-甲基苯甲醛，熔點70℃(己烷)。
(S)-3-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛用與上述合成2，4，6-三甲基-3-嗎啉-4-基-甲基苯甲醛類似的方法制備(S)-3-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸點250℃/0.2Torr。
2-(芐氧基甲基)苯甲醛(i)將66.4克芐基2-(芐氧基甲基)苯甲酸酯溶于200毫升乙醇中形成的溶液用16.0克氫氧化鈉溶于50毫升水形成的溶液處理?；旌衔锉贿厰噭舆吋訜峄亓?6小時，濃縮至較小的體積。用400毫升水將殘余物稀釋，用乙醚抽提溶液兩次。用濃鹽酸將水溶液酸化，用乙醚抽提兩次。將后面的有機抽提物合并，用無水硫酸鎂干燥，將溶液蒸發(fā)至干。從己烷重結(jié)晶殘余物得到19.8克2-(芐氧基甲基)苯甲酸，熔點90-92℃。
(ii)在室溫下將19.8克2-(芐氧基甲基)苯甲酸溶于165毫升乙醚中形成的溶液邊攪動邊逐滴加入4.66克氫化鋰鋁溶于490毫升乙醚中形成的溶液。將混合物加熱回流1小時，隨后冷卻至室溫。然后，逐滴加入35毫升水，將混合物在室溫下攪動10分鐘并過濾。用無水硫酸鎂干燥有機溶液，蒸發(fā)得到18.2克油性的2-(芐氧基甲基)芐基醇。
(iii)在-60℃下用5分鐘時間將3.4毫升二甲基亞砜邊攪動邊逐滴加入2毫升草酰氯溶于50毫升二氯甲烷形成的溶液中。將混合物在-60℃下再攪動10分鐘，隨后在-60℃下用5分鐘時間邊攪動邊用4.56克2-(芐氧基甲基)芐基醇溶于20毫升二氯甲烷形成的溶液處理混合物。然后，逐滴加入三乙胺，將混合物放置至室溫。用100毫升水稀釋混合物，分離不同的相，用100毫升二氯甲烷抽提水溶液。結(jié)合的有機溶液用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到4.1克油性的2-(芐氧甲基)苯甲醛。
3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲醛(i)在室溫下將5克3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酸溶于5毫升亞硫酰氯形成的懸液攪動2.5小時。蒸發(fā)掉過量的亞硫酰氯，通過蒸餾純化殘余物。得到4.6克3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酰氯，沸點165℃/12Torr。
(ii)在室溫下將4.5克3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酰氯邊攪動邊逐滴加入70毫升甲醇中。隨后，將混合物在室溫下攪動3小時，并蒸發(fā)掉過量的甲醇。通過蒸餾純化殘余物，得到4.1克甲基3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酸酯，沸點90℃/0.08Torr。
(iii)在0℃下用10分鐘將50毫升二異丁基鋁氫化物溶于甲苯形成的1.2M溶液邊攪動邊加入3.2克甲基3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酸酯溶于50毫升四氫呋喃形成的溶液中。在0℃下將混合物再攪動3.5小時，隨后在0℃下邊攪動邊先后用5毫升乙酸乙酯和25毫升2N鹽酸處理。將混合物在室溫下再攪動1小時，用乙酸乙酯抽提兩次。用無水硫酸鎂干燥后，溶劑被蒸發(fā)掉。從己烷中重結(jié)晶出殘余物，得到2.3克3-氯結(jié)晶-2，6-二甲基芐基醇，熔點96-98℃。
(iv)將1.5克3-氯甲基-2，6-二甲基芐基醇溶于50毫升二氯甲烷形成的溶液用6.9克二氧化錳處理，在室溫下攪動18小時。過濾混合物，蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物用己烷/乙酸乙酯在硅膠上層析，得到0.6克3-氯甲基-2，6-二甲基-苯甲醛，熔點52-56℃。
實施例A-E說明藥物制劑的生產(chǎn)方法。
實施例A硬明膠膠囊可如下制備成分 毫克/膠囊1.含有75％化合物I的噴干粉末 202.二辛基磺基琥珀酸鈉 0.23.羧甲基纖維素鈉 4.84.微晶纖維素 86.0
5.滑石8.06.硬脂酸鎂1.0總量120將基于活性成分、明膠和微晶纖維素，平均活性成分顆粒的大?。?μ(用自校正分光法測定)的噴干粉末，用羧甲基纖維素鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉鈉水溶液潤濕并捏和。所得的團塊成粒、干燥并過篩，將得到的顆粒與微晶纖維素、滑石和硬脂酸鎂混合。將粉末填入0號膠囊。
實施例B片劑可如下制備成分 毫克/片劑1.化合物I的細(xì)磨粉末 202.乳糖粉末 1003.白色玉米淀粉 604.Povidone K30 85.白玉米淀粉1126.滑石 167.硬脂酸鎂 4總量320將細(xì)磨的物質(zhì)與乳糖和一部分玉米淀粉混合。用Povidone K30將混合物潤濕并捏和，所得的團塊成粒、干燥并過篩。將顆粒與剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸鎂混合，壓成適當(dāng)大小的片劑。
實施例C軟明膠膠囊可如下制備成分 毫克/膠囊1.化合物I 52.甘油三酯 450總量455將10克化合物I邊攪動邊溶入90克中鏈甘油三酯中，惰性氣體化，防光。此溶液作為膠囊填充物被加工成含有5毫克活性成分的軟凝膠膠囊。
實施例D霜劑可依其自身方式由如下成分制備
重量％式I化合物 0.1-5鯨蠟醇5.25-8.75Arlacel 165(甘油/PEG100硬脂酸 3.75-6.25酯)Miglyol 818(辛酸/癸酸/亞油酸甘 11.25-18.75油三酯山梨醇溶液3.75-6.25Na2EDTA 0.075-0.125Carbopol 934P(carbomer 934P) 0.15-0.25丁基化羥基苯甲醚 0.0375-0.0625羥苯甲酸甲酯 0.135-0.225對羥苯甲酸丙酯0.0375-0.0625NaOH(10％溶液)0.15-0.25水適量100.00實施例E凝膠可依其自身方式由如下成分制備重量％式I化合物 0.1-5Pluronic L101(poloxamer 331)10.00Aerosil 200(二氧化硅) 8.00PCL液體(脂肪酸酯) 15.00Cetiol V(油酸癸酯) 20.00Neobee油(中鏈長甘油三酯)15.00Euhanol G(辛基十二烷醇)，適量 100.00通過改變實施例D和E中輔藥的比率，可以改變制備物的物理特性。
權(quán)利要求
1.如下通式的咪唑衍生物及其藥用鹽
其中R1-R8各自獨立地表示氫、低級烷基、被取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵素、羥基、氨基、單或二(低級烷基)氨基或硝基。
2.權(quán)利要求1的咪唑衍生物，其中R1表示低級烷基或鹵素；R2表示氫、羥基、硝基、低級烷氧羰基、二(低級烷基)氨基低級烷基、嗎啉代低級烷基或4-甲基哌嗪基低級烷基；R3表示氫或低級烷基；R4表示氫；R5表示氨基或低級烷基；R6表示氫；R7表示氫或低級烷基；R8表示氫或鹵素。
3. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
4. 4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
5. 3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，
6. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基)咪唑-4基]吡啶，
7. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯，
8. 4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]嗎啉，
9.[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]二甲胺，
10. 1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]-4-甲基哌嗪，
11. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，
12. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚。
13. 4-[5-(3-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(2，4-二氯苯基) 2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(2-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-3-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，二甲基-[2-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3-甲基苯基]胺，4-[2-(3-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(4-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-烯丙基-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧甲基-6-甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-( 3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3，5-二硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]-4-甲基哌嗪，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯酚，4-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5二甲基苯酚，1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]哌啶-4-羧酸乙酯，[4-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯，4-[2-(3-迭氮基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-5-(4-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯基]乙腈，3-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯氧基]丙-1-醇，[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-芐基]二乙胺，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，6-三氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酰胺，[3-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯氧基]丙基]二甲胺，(2RS，6RS)-和(2R，6S)-4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]-2，6-二甲基嗎啉，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-哌啶-1-基-甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，(S)-[1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基]吡咯烷-2-基]甲醇，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基芐基乙酸酯，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基芐基乙酸酯，3-[4-吡啶-4-基-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-5-基-苯酚，2-[4-吡啶-4-基-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-5-基-苯甲醇，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯胺，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯基)甲醇，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基-苯甲醇，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯胺。
14.藥物制備物，其含有權(quán)利要求1-13中任一權(quán)項的化合物和普通藥用載體。
15.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其包括將其中R6、R7和R8的含義與權(quán)利要求1中的相同的如下通式的二酮
與其中R1、R2、R3、R4和R5的含義與權(quán)利要求1中的相同的如下通式的醛
在氨存在的條件下進行反應(yīng)，去除可能存在的羥基保護基團，若需要的話，對所得到的式I化合物中的反應(yīng)基團進行功能修飾，并且若需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽，式II和式III的化合物中的羥基基團可以以被保護形式存在。
16.權(quán)利要求1的化合物，它們盡可能地根據(jù)權(quán)利要求15的方法制備，或是其明顯的化學(xué)等價物。
17.權(quán)利要求1的化合物作為藥物的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)藥物制備物中的應(yīng)用，所述藥物制備物用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化、銀屑病、腫瘤或脫毛癥。
19.如上面描述的本發(fā)明
全文摘要
通式(Ⅰ)的咪唑衍生物及其藥用鹽,其中R
文檔編號C07D413/14GK1175252SQ95197628
公開日1998年3月4日 申請日期1995年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月13日
發(fā)明者C·S·哈蒙, M·坎伯, A·克拉索, W·帕森, P·C·懷斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司