一種曲前列尼爾（Treprostinil）中間體的新合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種曲前列尼爾(Treprostinil)中間體的新合成方法，以為原料，與烷基鋁反應(yīng)得到A，其中式C中R3代表三個(gè)相同或不同的烷基或芳基。反應(yīng)完成后僅需加水破壞多余的烷基鋁，濾去氫氧化鋁固體，濃縮至小體積，冷卻靜置即可析出產(chǎn)物的固體結(jié)晶。該方法操作簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，便于放大生產(chǎn)，是一種簡(jiǎn)捷方便的脫除甲基的方法，對(duì)曲前列尼爾的合成非常重要。
【專利說(shuō)明】-種曲前列尼爾（Treprostini I )中間體的新合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種曲前列尼爾（Treprostinil)中間體的新合成方法，屬于藥物合 成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension, PH)是一類由已知或未知原因引起的肺 動(dòng)脈內(nèi)壓力異常升高的疾病或病理生理綜合征，以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生、中層肥 厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎癥和叢狀改變等為特征，臨床表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓 進(jìn)行性升高并最終導(dǎo)致右心衰竭。肺動(dòng)脈高壓是一種預(yù)后很差的心血管疾病，發(fā)病率低，在 歐洲和美國(guó)每年每百萬(wàn)人中有1?2人發(fā)病，為罕見(jiàn)病，國(guó)內(nèi)尚無(wú)確切的流行病學(xué)資料。
[0003] 曲前列尼爾注射液為治療肺動(dòng)脈高壓的有效注射制劑之一，國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯 示本品臨床療效確切、安全性優(yōu)于其他已上市的前列環(huán)素類似物類藥物。已在美國(guó)、加拿大 上市十年，在澳大利亞和歐洲上市8年，且已在亞洲多個(gè)國(guó)家上市。本品穩(wěn)定性較好，半衰 期長(zhǎng)，主要采用皮下持續(xù)輸注方式給藥，也可持續(xù)靜脈輸注給藥，皮下給藥途徑相對(duì)較為安 全，可減少嚴(yán)重感染敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0004] 曲前列尼爾的合成一般以酚羥基保護(hù)的3-羥基-2-烯丙基-苯甲醇為原料，經(jīng) 多步反應(yīng)得到重要中間體（1R，2R，3aS，9aS) -1- ((S) -3-羥基辛基）-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六

【權(quán)利要求】
2. 如權(quán)利要求1所述式A化合物的制備方法，其特征在于，所述式C中R3代表三個(gè)相 同或不同的甲基、乙基、叔丁基或苯基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述式A化合物的制備方法，其特征在于，所述烷基鋁選自三甲基 錯(cuò)、二乙基錯(cuò)或-異丁基氧化錯(cuò)。
4. 如權(quán)利要求1或2所述式A化合物的制備方法，其特征在于，所述烷基鋁與原料的當(dāng) 量比為5?20,優(yōu)選當(dāng)量比為8?10。
5. 如權(quán)利要求1或2所述式A化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所 述溶劑選自甲苯或二甲苯。
6. 如權(quán)利要求1或2所述式A化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為20? 180°C，優(yōu)選 90 ?140°C。
7. 如權(quán)利要求1或2所述式A化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為10?24小 時(shí)。
8. 如權(quán)利要求1-7任一所述式A化合物的制備方法，其特征在于，由式B或式C化合物 為原料與烷基鋁反應(yīng)得到A，烷基鋁與原料的當(dāng)量比5?20,優(yōu)選當(dāng)量比8?10 ;反應(yīng)溶劑 選自甲苯或二甲苯，反應(yīng)溫度20?180°C，優(yōu)選溫度90?140°C。
9. 如權(quán)利要求1-7任一所述式A化合物的制備方法，其特征在于，由式B或式C化合 物為原料與烷基鋁反應(yīng)得到A，烷基鋁與原料的當(dāng)量比5?20 ;反應(yīng)溶劑選自以甲苯或二甲 苯，反應(yīng)溫度20?180°C，反應(yīng)時(shí)間為10?24小時(shí)；反應(yīng)完成后降至室溫，加水破壞多余的 烷基鋁，濾去氫氧化鋁固體，加入乙酸乙酯，加硅藻土濾去氫氧化鋁固體，用乙酸乙酯淋洗， 濾液濃縮至干，固體殘留物中加入丙酮/正己烷（1:2. 5)，攪拌過(guò)濾，淋洗，干燥，得到式A化 合物白色固體。
10. 如權(quán)利要求9任一所述式A化合物的制備方法，其特征在于，由式B或式C化合物 為原料與烷基鋁反應(yīng)得到A，烷基鋁與原料的當(dāng)量比8?10 ;反應(yīng)溶劑選自以甲苯或二甲 苯，反應(yīng)溫度90?140°C，反應(yīng)時(shí)間為10?24小時(shí)；反應(yīng)完成后降至室溫，加水破壞多余的 烷基鋁，濾去氫氧化鋁固體，加入乙酸乙酯，加硅藻土濾去氫氧化鋁固體，用乙酸乙酯淋洗， 濾液濃縮至干，固體殘留物中加入丙酮/正己烷（1:2. 5)，攪拌過(guò)濾，淋洗，干燥，得到式A化 合物白色固體。
【文檔編號(hào)】C07C37/055GK104086374SQ201410260792
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月12日
【發(fā)明者】楊波, 李延華, 宋萌 申請(qǐng)人:天澤恩源（天津）醫(yī)藥技術(shù)有限公司