具有抗腫瘤活性的氯氧喹衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的氧代喹啉衍生物，具體地，本發(fā)明涉及式I化合物：及其藥學可接受的鹽、溶劑合物、前藥，其中R1選自氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任選被鹵素、硝基、氰基、羥基、-C1-6烷氧基、苯基取代；R3選自氫、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自獨立選自-C1-6烷基和-C1-6烷基氨基，其中所述氨基任選被1～2個-C1-6烷基取代；R7選自鹵素、-C1-6烷氧基、嗎啉基或哌嗪基。
【專利說明】具有抗腫瘤活性的氯氧喹衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的氯氧喹衍生物，還涉及此類氯氧喹衍生物的制備方法，以及它們在制備抗腫瘤的藥物中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002]7-氯-4-氧代-喹啉，一般被人們稱為氯氧喹，分子式為:C9H6C1N0,分子量:179.6，熔點為282-285°C，性狀為白色或類白色粉末，其化學結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、-CV6烷基、-C2_6烯基、-C^6烷基-苯基；例如，其中R1選自氣、甲基、乙基、丙基、異丙基、稀丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中其中R3選自氫、-COO-CV4烷基、-CONH-Ch烷基、-CONH-Ch烷基-NH-C^4烷基、-CONH-C^烷基-N (C1^4烷基)2 ;例如，其中R3選自氫、-COOCH2CH3、
-CONH- (CH2) 2-N (C2H5) 2、-CONH- (CH2)「N (C2H5) 2、-CONH- (CH2) 3_NH2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自鹵素、-C1-4烷氧基、
5.以下式II所示化合物
6.以下式III所示化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其為選自下列的化合物: 7-氟-1-甲基-4-氧代-喹啉， 7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉， 7-溴-1-甲基-4-氧代-喹啉， 7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-喹啉， 7-氯-1-異丙基-4-氧代-喹啉， 1-烯丙基-7氯-4-氧代-喹啉， 1-芐基-7-氯-4-氧代-喹啉， 7-氯-1- (3-苯丙基)-4-氧代-喹啉， 1-芐基-7-溴-4-氧代-喹啉， 7-嗎啉基-4 (IH)氧代喹啉， 1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉， 1-芐基-7-嗎啉基-4-氧代-喹啉， N-(3-( 二乙基氨基)丙基)-7-氟-4(IH)-氧代喹啉-3-甲酰胺， 7-氯-N-(3-( 二乙基氨基)丙基)-4 (IH)-氧代喹啉-3-甲酰胺， 7-溴-N-(3-( 二乙基氨基)丙基)-4 (IH)-氧代喹啉-3-甲酰胺， N-(3-二乙基氨基)丙基-7-甲氧基-4-(IH)-氧代喹啉-3-甲酰胺， 乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯， 乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯， 乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯， 乙基1- 丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯， 乙基1-芐基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯， 乙基7-氯-1- (3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯， 7-氯-N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺， 7-氯-N-[3-( 二乙基氨基)丙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺， 7-氯-N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺， 7-氯-N-[2-( 二乙基氨基)丙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺， 1-烯丙基-7-氯-N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺， 1-烯丙基-7-氯-N-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，1- 丁基-7-氯-N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1- 丁基-7-氯-N-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1-芐基-7-氯-N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1-芐基-7-氯-N-[2-( 二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，7-氯-N- [3- ( 二乙基氨基)丙基]-1- (3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1-烯丙基-N-(3-氨基丙基)-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-(3-氨基丙基)-1_ 丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-芐基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N- (3-氨基丙基)-7-氯-1- (3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，`4，7- 二氯喹啉，4-氯-7-甲氧基喹啉，7-氯-4-甲氧基喹啉，7-氯-4-乙氧基喹啉，7-氯-4-異丙氧基喹啉，`4，7-二甲氧基喹啉，4-乙氧基-7-甲氧基喹啉，`5，8- 二氯-4- (IH)-氧代喹啉，`6，8- 二氯-4- (IH)-氧代喹啉，4-氯-7-羥基喹啉4-氯-7-乙氧基喹啉4-氯-7-正丁氧基喹啉4-氯-7-正己氧基喹啉4-氯-7-烯丙氧基喹啉4-氯-7-異丙氧基喹啉4-氯-7-異丁氧基喹啉4-氯-7-芐氧基喹啉4-氯-7-(4-氟芐氧基)喹啉4-氯-7-(3-苯乙氧基)喹啉4-氯-7- (3-苯丙氧基)喹啉N1-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N2，N2- 二乙基乙烷-1，2- 二胺N1, N1- 二乙基-N2-(7-己氧基喹啉-4-基)乙烷-1，2- 二胺N1-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N2，N2- 二乙基乙烷-1，2- 二胺N1, N1- 二乙基-N2-(7-異丙氧基喹啉-4-基)乙烷-1，2- 二胺N1-G-芐氧基喹啉-4-基)-N2, N2- 二乙基乙烷-1，2- 二胺N1, N1- 二乙基-N2-(7-(4-氟芐氧基)喹啉-4-基)乙烷-1，2- 二胺N1-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N2，N2- 二乙基丙烷-1，2- 二胺N1-G-烯丙氧基喹啉-4-基)-N2，N2- 二乙基丙烷-1，2- 二胺N1, N1- 二乙基-N2-(7-(4-氟芐氧基)喹啉-4-基)丙烷-1，2- 二胺以及它們的藥學可接受的鹽、溶劑合物、前藥。
8.權(quán)利要求1-7任一項所述式1、式I1、或式III化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、前藥的制藥用途，即在制備可用于預防或治療腫瘤的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于，所述的腫瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、鼻咽癌、皮膚癌等惡性腫瘤和白血病；所述的胃癌包括胃腺癌；所述的肺癌包括肺腺癌；所述的結(jié)腸癌包括結(jié)腸腺癌；所述的卵巢癌包括卵巢腺癌；所述的腎癌包括腎透明細胞腺癌；白血病包括急；性淋巴細胞白血病、慢性白血病、特殊類型白血病。
10.一種藥物組合物，其中含有至少一種權(quán)利要求1-7任一項所述式1、式I1、或式III化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、前藥，以及任選的藥用載體或賦形劑。
11.制備權(quán)利要求1-7任一項所述式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、前藥的方法，其包括以下步驟: a)使式
12.制備權(quán)利要求1-7任一項所述式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、前藥的方法，其包括以下步驟:a)在適宜的溶液(例如1，4-二氧六環(huán))中，在KN[Si (CH3)3]2存在下，使式
13.制備權(quán)利要求1-7任一項所述式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、前藥的方法，其包括以下步驟:使下式所示乙基7-取代-4 (IH)-氧代喹啉-3-羧酸酯

【文檔編號】C07D215/18GK103864680SQ201310652191
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月12日
【發(fā)明者】王子厚, 曹日暉, 張曉東, 榮祖元, 陳西敬, 張訓纓, 黃漢源, 李忠野, 徐 明, 王忠奎, 李鍵茹, 任政華 申請人:王子厚