專利名稱：一種貝前列素鈉化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種貝前列素鈉化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
貝前列素鈉是全球首個(gè)口服PGI2衍生物，具有抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌增殖的作用，可以明顯改善慢性動(dòng)脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。主要用于周圍血管閉塞性疾病，肺動(dòng)脈高壓，動(dòng)脈硬化，糖尿病腎病等疾病的治療。具有劑量小、起效快、不良反應(yīng)發(fā)生率低等明顯優(yōu)點(diǎn)。目前，貝前列素鈉采用化學(xué)方法合成，現(xiàn)有合成方法中存在摩爾收率低、產(chǎn)品純度差，雜質(zhì)多，產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，有效期短等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為克服上述不足，對(duì)貝前列素鈉合成工藝進(jìn)行了探索，對(duì)合成路線中的工藝參數(shù)、物料配比、反應(yīng)條件進(jìn)行研究與優(yōu)化，并在合成反應(yīng)關(guān)鍵步驟采用混合催化劑，獲得了一種新的貝前列素鈉 二水化合物及其制備方法，產(chǎn)品收率增加，產(chǎn)品純度提高，產(chǎn)品雜質(zhì)降低，產(chǎn)品穩(wěn)定性增加，產(chǎn)品有效期延長(zhǎng)，取得了滿意效果。發(fā)明實(shí)施方案如下:
取三惡烷4份、乙酸27份，加入濃硫酸I份，攪拌下加熱至80°C，加入7-溴-3a，8b-順式-3a，8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2份，80°C反應(yīng)14小時(shí)，減壓蒸出乙酸，加入甲苯10份進(jìn)行蒸餾，剩余物中加入30份乙醚，析晶，過濾，合并乙醚濾液，減壓濃縮，得油狀物，加入甲醇20份，攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20份，室溫下攪拌反應(yīng)14小時(shí)，減壓除去甲醇，加水20份，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3，混合物用10份乙酸乙酯提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入10份重氮甲烷，反應(yīng)2小時(shí)，加入乙酸乙酯20份、乙酸鈉1.5份、氯化鈀
0.1份，通氫氣攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過濾，濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5份，混合液用乙酸乙酯10份提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃50份、無水氯化鎂0.01份，攪拌，力口入乙縮醛二乙醇20份和對(duì)甲苯磺酸0.5份，升溫至75°C，反應(yīng)20小時(shí)，加入碳酸氫鈉0.2份，在室溫下攪拌I小時(shí)，加水10份，將混合物用乙酸乙酯10份提取3次，合并有機(jī)層，濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃100份、無水氯化鋁0.1份、氫化鋁鋰I份，攪拌I小時(shí)，冰浴冷卻，過濾，濃縮，剩余物加甲醇20份溶解，加入碳酸鉀4份，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮，剩余物加水20份，用乙酸乙酯20份提取3次，合并有機(jī)層，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲氧基乙烷20份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加入無水吡啶I份和亞硫酰氯I份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，加入乙醚10份，沉淀，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃10份、鎂0.1份、冰浴冷卻，加入碘化亞銅0.1份、丙醇酸內(nèi)酯0.2份、攪拌反應(yīng)I小時(shí),加氯化銨水溶液2份，用lmol/L鹽酸調(diào)PH至4，用乙醚10份提取5次，合并乙醚層，濃縮，結(jié)晶，加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20份，攪拌反應(yīng)10分鐘，將反應(yīng)混合物濃縮，得到油狀物，用甲醇5份溶解，加入lmol/L鹽酸2份，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮后，加水I份，用乙酸乙酯5份提取3次，合并乙酸乙酯層，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲基甲酰胺2份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5份、吡啶5份，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濃縮，得油狀物，加乙酸5份溶解，再加入四氫呋喃3份、水I份，在50°C攪拌14小時(shí)，濃縮，剩余物加入苯6份、吡啶0.2份，攪拌溶解，加入二甲基亞砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二環(huán)已基碳二亞胺0.2份，攪拌反應(yīng)20小時(shí)，沉淀，過濾，濾液濃縮，加入二甲氧基乙烷30份，溶解，在氬氣保護(hù)下加入氫化鈉0.1份，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯I份，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，用乙酸調(diào)PH至7，濃縮，剩余物加入戊烷I份、乙醚I份，沉淀，過濾，濾液濃縮得油狀物，加入甲醇7份，攪拌溶解，加入氯化鈰0.1份，冰浴冷卻，加硼氫化鈉0.01份，攪拌10分鐘，加入飽和碳酸氫鈉溶液2份，繼續(xù)攪拌10分鐘，濃縮，剩余物加入乙酸乙酯4份，沉淀，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入無水甲醇5份，攪拌溶解，加入4.8mol/L甲醇鈉0.001份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，用乙酸調(diào)pH至7，濃縮，剩余物加乙酸乙酯20份溶解，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入甲醇5份，攪拌溶解，加入lmol/L氫氧化鈉I份，升溫至30°C，保溫反應(yīng)20小時(shí)，濃縮，剩余物加水I份，用鹽酸調(diào)PH至4，混合物用乙酸乙酯5份提取3次，濾液濃縮，得貝前列素，加水5份，用lmol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8，迅速冷卻至2V，減壓濃縮，過濾，干燥，得貝前列素鈉二水化合物。本發(fā)明方案和現(xiàn)有技術(shù)相比，實(shí)質(zhì)上的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步是:
I選用混合催化劑催化合成反應(yīng)中關(guān)鍵步驟，提高產(chǎn)品收率。2優(yōu)化物料配比、工藝參數(shù)、反應(yīng)條件，提高產(chǎn)品純度。3獲得新的貝前列素鈉二水化合物，增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了產(chǎn)品有效期。本發(fā)明方案中所涉及的術(shù)語如無特殊說明，均以中國(guó)藥典、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)等藥品相關(guān)規(guī)范解釋為準(zhǔn)。上述發(fā)明案中反應(yīng)·溫度和壓力如無特殊說明，均指常溫常壓。上述發(fā)明方案中所述的“份”指重量份。上述實(shí)施方案所提到的原料標(biāo)準(zhǔn)如下:
三惡烷:CAS號(hào):110-88-3 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
乙酸:CAS號(hào):64-19-7 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
硫酸:CAS號(hào):7664-93-9 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
甲苯=CAS號(hào)=108-88-3 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
乙醚:CAS號(hào):60-29-7 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
甲醇:CAS號(hào):67-56-1 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
鹽酸:CAS號(hào):7647-01-0 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
乙酸乙酯:CAS號(hào):141-78-6 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
重氮甲烷=CAS號(hào):18107-18-1 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
乙酸鈉:CAS號(hào):6131-90-4 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
氯化鈀:CAS號(hào):7647-10-1 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
碳酸氫鈉=CAS號(hào):144-55-8 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
氯化鈉:CAS號(hào):9005-79-2 ；中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
四氫呋喃=CAS號(hào):109-99-9 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；乙縮醛二乙醇:CAS號(hào):105-57-7 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
對(duì)甲苯磺酸:CAS號(hào):104-15-4 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
無水氯化鎂:CAS號(hào):7791-18-6 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
無水氯化鋁:CAS號(hào):7446-70-0 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
苯=CAS號(hào)=3319-31-1 ；中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
氫化鋁鋰:CAS號(hào):16853-85-3 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
酒石酸鈉=CAS號(hào):868-18-8 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
碳酸鉀=CAS號(hào):584-08-7 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
乙二醇二乙醚:CAS號(hào):112-36-7 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
吡啶:CAS號(hào)=110-86-1 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
鎂:CAS號(hào):7439-95-4 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
碘化亞銅:CAS號(hào):7681-65-4 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
咪唑:CAS號(hào):492-98-8 ;企業(yè) 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
二甲基甲酰胺=CAS號(hào):68-12-2 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
三氟乙酸:CAS號(hào):76-05-1 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
二甲基亞砜:CAS號(hào):67-68-5 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
二環(huán)已基碳二亞胺:CAS號(hào):538-75-0 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
二甲氧基乙烷:CAS號(hào):534-15-6 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
氯化鈰:CAS號(hào):7790-86-5 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
硼氫化鈉:CAS號(hào):16940-66-2 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
氫氧化鈉=CAS號(hào):1310-73-2 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
7-溴-3a，8b-順式-3a，8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸:企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
亞硫酰氯:CAS號(hào):7719-09-7 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
丙醇酸內(nèi)酯=CAS =57-57-8 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
氯化銨:CAS號(hào):12125-02-9 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
叔丁基氯二甲基硅烷=CAS號(hào):18162-48-6 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
乙酸酐:CAS號(hào):108-24-7 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
乙二胺:CAS號(hào):107-15-3 ;中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)；
3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯:企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
甲醇鈉:CAS號(hào):124-41-4 ;企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)；
以上貝前列素鈉所用到的原料無特殊要求，均可從醫(yī)藥公司購(gòu)買得到，只要滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均可用來實(shí)施本發(fā)明。四具體實(shí)施例
取三惡燒4kg、乙酸27kg,加入濃硫酸Ikg,攪拌下加熱至80°C ,加入7-溴_3a, 8b-順式-3a，8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2kg，80°C反應(yīng)14小時(shí)，減壓蒸出乙酸，力口入甲苯IOkg進(jìn)行蒸餾，剩余物中加入30kg乙醚，析晶，過濾，合并乙醚濾液，減壓濃縮，得油狀物，加入甲醇20kg，攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20kg，室溫下攪拌反應(yīng)14小時(shí)，減壓除去甲醇，加水20kg，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3，混合物用IOkg乙酸乙酯提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入IOkg重氮甲烷，反應(yīng)2小時(shí)，加入乙酸乙酯20kg、乙酸鈉1.5kg、氯化鈀0.1kg，通氫氣攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過濾，濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5kg，混合液用乙酸乙酯IOkg提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃50kg、無水氯化鎂0.0lkg,攪拌,加入乙縮醒二乙醇20kg和對(duì)甲苯磺酸0.5kg,升溫至75°C,反應(yīng)20小時(shí),加入碳酸氫鈉0.2kg,在室溫下攪拌I小時(shí)，加水10kg，將混合物用乙酸乙酯IOkg提取3次，合并有機(jī)層，濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃100kg、無水氯化招0.1kg、氫化招鋰Ikg,攪拌I小時(shí),冰浴冷卻，過濾，濃縮，剩余物加甲醇20kg溶解，加入碳酸鉀4kg，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮，剩余物加水20kg,用乙酸乙酯20kg提取3次，合并有機(jī)層，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲氧基乙烷20kg,攪拌溶解,冰浴冷卻，加入無水批唳Ikg和亞硫酰氯Ikg,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí),加入乙醚IOkg,沉淀,過濾,濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃10kg、鎂0.1kg、冰浴冷卻，加入碘化亞銅0.1kg、丙醇酸內(nèi)酯0.2kg、攪拌反應(yīng)I小時(shí),加氯化銨水溶液2kg,用lmol/L鹽酸調(diào)PH至4，用乙醚IOkg提取5次，合并乙醚層，濃縮，結(jié)晶，加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20kg，攪拌反應(yīng)10分鐘，將反應(yīng)混合物濃縮，得到油狀物，用甲醇5kg溶解，加入lmol/L鹽酸2kg，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮后，加水1kg，用乙酸乙酯5kg提取3次，合并乙酸乙酯層，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲基甲酰胺2kg，攪拌溶解，冰浴冷卻，力口咪唑IOkg和叔丁基氯二甲基硅烷0.2kg，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5kg、吡啶5kg，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濃縮，得油狀物，加乙酸5kg溶解，再加入四氫呋喃3kg、水Ikg,在50°C攪拌14小時(shí),濃縮,剩余物加入苯6kg、卩比唳0.2kg,攪拌溶解，加入二甲基亞砜0.5kg、乙二胺0.5kg、三氟乙酸0.01kg、二環(huán)已基碳二亞胺0.2kg,攪拌反應(yīng)20小時(shí)，沉淀，過濾，濾液濃縮，加入二甲氧基乙烷30kg，溶解，在氬氣保護(hù)下加入氫化鈉
0.1kg, 3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯1kg，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，用乙酸調(diào)pH至7，濃縮，剩余物加入戊烷1kg、乙醚1kg，沉淀，過濾，濾液濃縮得油狀物，加入甲醇7kg，攪拌溶解，加入氯化鈰0.1kg,冰浴冷卻，加硼氫化鈉0.0lkg,攪拌10分鐘，加入飽和碳酸氫鈉溶液2kg，繼續(xù)攪拌10分鐘，濃縮，剩余物加入乙酸乙酯4kg，沉淀，過濾，濾液濃縮，得油狀物，力口入無水甲醇5kg，攪拌溶解，加入4.8mol/L甲醇鈉0.001kg，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，用乙酸調(diào)pH至7，濃縮，剩余物加乙酸乙酯20kg溶解，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入甲醇5kg，攪拌溶解，加入lmol/L氫氧化 鈉Ikg,升溫至30°C,保溫反應(yīng)20小時(shí),濃縮,剩余物加水Ikg,用鹽酸調(diào)pH至4，混合物用乙酸乙酯5kg提取3次，濾液濃縮，得貝前列素，加水5kg，用ImoI/L氫氧化鈉調(diào)pH至8，迅速冷卻至2°C，減壓濃縮，過濾，干燥，得貝前列素鈉二水化合物。具體實(shí)施例說明，采用本發(fā)明實(shí)施方案可以制成貝前列素鈉二水化合物，下面以實(shí)施例制得的貝前列素鈉考察本發(fā)明的實(shí)際效果:
I本發(fā)明方案制備貝前列素鈉與采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備貝前列素鈉產(chǎn)品純度對(duì)比。表I純度對(duì)比表
制備方法純度(%).......面蘇涵■.頁麗涵......98::98:5% ■本發(fā)明方法制備貝前列素鈉99.93%上述結(jié)果表明，本發(fā)明制備貝前列素鈉比采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備貝前列素鈉產(chǎn)品純度顯著提高。2本發(fā)明方案制備貝前列素鈉與采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備貝前列素鈉總雜質(zhì)對(duì)比。表2總雜質(zhì)對(duì)比表
權(quán)利要求
1.一種貝前列素鈉化合物，其特征是取三惡烷4份、乙酸27份，加入濃硫酸I份，攪拌下加熱至80°C，加入7-溴-3a，8b-順式_3a，8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2份，80°C反應(yīng)14小時(shí)，減壓蒸出乙酸，加入甲苯10份進(jìn)行蒸餾，剩余物中加入30份乙醚，析晶，過濾，合并乙醚濾液，減壓濃縮，得油狀物，加入甲醇20份，攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20份，室溫下攪拌反應(yīng)14小時(shí)，減壓除去甲醇，加水20份，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3，混合物用10份乙酸乙酯提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入10份重氮甲烷，反應(yīng)2小時(shí)，加入乙酸乙酯20份、乙酸鈉1.5份、氯化鈀0.1份，通氫氣攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過濾，濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5份，混合液用乙酸乙酯10份提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃50份、無水氯 化鎂0.01份，攪拌，加入乙縮醛二乙醇20份和對(duì)甲苯磺酸0.5份，升溫至75°C，反應(yīng)20小時(shí)，加入碳酸氫鈉0.2份，在室溫下攪拌I小時(shí)，加水10份，將混合物用乙酸乙酯10份提取3次，合并有機(jī)層，濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃100份、無水氯化鋁0.1份、氫化鋁鋰I份，攪拌I小時(shí)，冰浴冷卻，過濾，濃縮，剩余物加甲醇20份溶解，加入碳酸鉀4份，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮，剩余物加水20份，用乙酸乙酯20份提取3次，合并有機(jī)層，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲氧基乙烷20份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加入無水吡啶I份和亞硫酰氯I份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，加入乙醚10份，沉淀，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃10份、鎂0.1份、冰浴冷卻，加入碘化亞銅0.1份、丙醇酸內(nèi)酯0.2份、攪拌反應(yīng)I小時(shí)，加氯化銨水溶液2份，用lmol/L鹽酸調(diào)pH至4，用乙醚10份提取5次，合并乙醚層，濃縮，結(jié)晶，加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20份，攪拌反應(yīng)10分鐘，將反應(yīng)混合物濃縮，得到油狀物，用甲醇5份溶解，加入lmol/L鹽酸2份，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮后，加水I份，用乙酸乙酯5份提取3次，合并乙酸乙酯層，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲基甲酰胺2份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5份、吡啶5份，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濃縮，得油狀物，加乙酸5份溶解，再加入四氫呋喃3份、水I份，在50°C攪拌14小時(shí)，濃縮，剩余物加入苯6份、吡啶0.2份，攪拌溶解，加入二甲基亞砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二環(huán)已基碳二亞胺0.2份，攪拌反應(yīng)20小時(shí)，沉淀，過濾，濾液濃縮，加入二甲氧基乙烷30份，溶解，在氬氣保護(hù)下加入氫化鈉0.1份，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯I份，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，用乙酸調(diào)PH至7，濃縮，剩余物加入戊烷I份、乙醚I份，沉淀，過濾，濾液濃縮得油狀物，加入甲醇7份，攪拌溶解，加入氯化鈰0.1份，冰浴冷卻，加硼氫化鈉0.01份，攪拌10分鐘，加入飽和碳酸氫鈉溶液2份，繼續(xù)攪拌10分鐘，濃縮，剩余物加入乙酸乙酯4份，沉淀，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入無水甲醇5份，攪拌溶解，加入4.8mol/L甲醇鈉0.001份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，用乙酸調(diào)pH至7，濃縮，剩余物加乙酸乙酯20份溶解，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入甲醇5份，攪拌溶解，加入lmol/L氫氧化鈉I份，升溫至30°C，保溫反應(yīng)20小時(shí)，濃縮，剩余物加水I份，用鹽酸調(diào)pH至4，混合物用乙酸乙酯5份提取3次，濾液濃縮，得貝前列素，加水5份，用lmol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8，迅速冷卻至2°C，減壓濃縮，過濾，干燥，得貝前列素鈉二水化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝前列素鈉化合物的制備方法，其特征是取三惡烷4份、乙酸27份，加入濃硫酸I份，攪拌下加熱至80°C，加入7-溴-3a，8b-順式_3a，8b-二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2份，80°C反應(yīng)14小時(shí)，減壓蒸出乙酸，加入甲苯10份進(jìn)行蒸餾，剩余物中加入30份乙醚，析晶，過濾，合并乙醚濾液，減壓濃縮，得油狀物，加入甲醇20份，攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20份，室溫下攪拌反應(yīng)14小時(shí)，減壓除去甲醇，加水20份，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3，混合物用10份乙酸乙酯提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入10份重氮甲烷，反應(yīng)2小時(shí)，加入乙酸乙酯20份、乙酸鈉1.5份、氯化鈀0.1份，通氫氣攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過濾，濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5份，混合液用乙酸乙酯10份提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃50份、無水氯化鎂0.01份，攪拌，加入乙縮醛二乙醇20份和對(duì)甲苯磺酸0.5份，升溫至75V，反應(yīng)20小時(shí)，加入碳酸氫鈉0.2份，在室溫下攪拌I小時(shí)，加水10份，將混合物用乙酸乙酯10份提取3次，合并有機(jī)層，濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃100份、無水氯化鋁0.1份、氫化鋁鋰I份，攪拌I小時(shí)，冰浴冷卻，過濾，濃縮，剩余物加甲醇20份溶解，加入碳酸鉀4份，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮，剩余物加水20份，用乙酸乙酯20份提取3次，合并有機(jī)層，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲氧基乙烷20份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加入無水吡啶I份和亞硫酰氯I份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，加入乙醚10份，沉淀，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃10份、鎂0.1份、冰浴冷卻，加入碘化亞銅0.1份、丙醇酸內(nèi)酯0.2份、攪拌反應(yīng)I小時(shí)，加氯化銨水溶液2份，用lmol/L鹽酸調(diào)pH至4，用乙醚10份提取5次，合并乙醚層，濃縮，結(jié)晶，加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20份，攪拌反應(yīng)10分鐘，將反應(yīng)混合物濃縮，得到油狀物，用甲醇5份溶解，加入lmol/L鹽酸2份，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮后，加水I份，用乙酸乙酯5份提取3次，合并乙酸乙酯層，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲基甲酰胺2份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5份、吡啶5份，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濃縮，得油狀物，加乙酸5份溶解，再加入四氫呋喃3份、水I份，在50°C攪拌14小時(shí)，濃縮，剩余物加入苯6份、吡啶0.2份，攪拌溶解，加入二甲基亞砜.0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二環(huán)已基碳二亞胺0.2份，攪拌反應(yīng)20小時(shí)，沉淀，過濾，濾液濃縮，加入二甲氧基乙烷30份，溶解，在氬氣保護(hù)下加入氫化鈉0.1份，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯I份，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，用乙酸調(diào)pH至7，濃縮，剩余物加入戊烷I份、乙醚I份，沉淀，過濾，濾液濃縮得油狀物，加入甲醇7份，攪拌溶解，加入氯化鋪0.1份，冰浴冷卻,加硼氫化鈉0.01份，攪拌10分鐘,加入飽和碳酸氫鈉溶液2份，繼續(xù)攪拌10分鐘，濃縮，剩余物加入乙酸乙酯4份，沉淀，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入無水甲醇5份，攪拌溶解，加入4.8mol/L甲醇鈉0.001份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，用乙酸調(diào)pH至.7，濃縮，剩余物加乙酸乙酯20份溶`解，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入甲醇5份，攪拌溶解，加入lmol/L氫氧化鈉I份，升溫至30°C，保溫反應(yīng)20小時(shí)，濃縮，剩余物加水I份，用鹽酸調(diào)PH至4，混合物用乙酸乙酯5份提取3次，濾液濃縮，得貝前列素，加水5份，用lmol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8，迅速冷卻至2°C，減壓濃縮，過濾，干燥，得貝前列素鈉二水化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種貝前列素鈉化合物及其制備方法，其特征是選用混合催化劑與優(yōu)化反應(yīng)條件進(jìn)行合成，獲得了一種新的貝前列素鈉化合物及其制備方法，產(chǎn)品收率高，純度好，雜質(zhì)低，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，有效期延長(zhǎng)，取得了滿意效果。
文檔編號(hào)C07D307/93GK103242274SQ20131019193
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月22日
發(fā)明者孫威 申請(qǐng)人:孫威