專利名稱：一種4-碘-1h-咪唑的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種引入咪唑基的重要醫(yī)藥中間體及化工中間體4-碘-IH-咪唑的合成方法。
背景技術：
咪唑基是生物配體中的一個重要組成部分，例如，一些組胺受體中具有親和力的化合物大都含有咪唑基。4-碘-IH-咪唑作為引入咪唑基的重要醫(yī)藥中間體以及化工原料中間體，具有重大的經濟價值和廣闊的市場前景。傳統(tǒng)的4-碘-IH-咪唑合成技術主要有三種(1)以3，4，5-三碘咪唑和亞硫酸鈉反應獲得4-碘-IH-咪唑。此反應的原子經濟性差，反應時間長，收率低；(2)以咪唑和KICl2反應獲得4-碘-IH-咪唑。其中KICl2由ICl 和KCl合成，而ICl為很強的致癌物質，屬于危險品，而且ICl作為生產原料較為少見，經濟效益不高；(3) 4，5- 二碘咪唑和亞硫酸鉀反應獲得4-碘-IH-咪唑。此方法的反應時間短，工藝簡便，原料易得，收率高。但是4，5- 二碘咪唑的合成中需要用到咪唑三倍量的碘和三倍量的碘化鉀，也會用到8倍量的氫氧化鈉。反應過程中產生大量的廢水，耗費大量的碘和碘化鉀，同時反應結束后，需要用大量的酸中和堿，而在脫碘步驟要用到8倍量的亞硫酸鉀，也將產生大量的廢水和廢渣。針對傳統(tǒng)工藝原料浪費嚴重、原料價格昂貴、原子經濟性差等缺點，我們提出了 4-碘-IH-咪唑新的合成方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種工藝簡單、生產安全可靠、反應收率高、成本低、三廢少的4-碘-IH-咪唑的合成方法。本發(fā)明采用的技術方案如下
一種如式(III)所示的4-碘-IH-咪唑的合成方法，是以式(I)所示的咪唑和碘為原料在堿性體系中(Tl20°C反應完全得到反應產物4，5-二碘咪唑，如式(II)所示。堿性體系可以是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀中的一種或兩種的溶液，溶劑可以是甲苯、苯、四氯化碳、二甲苯、乙醚、四氫呋喃等中的一種或兩種或兩種以上任意比例的混合物。進一步，所述的4，5-二碘咪唑的合成中投料的物質量之比為咪唑碘=1 :Γ2. 8。 反應用TLC跟蹤檢測反應，反應完全后，反應液用濃鹽酸或濃硫酸中和，過濾，烘干得到中間體4，5-二碘咪唑。進一步，4，5- 二碘咪唑經過脫碘反應得到目標產物4-碘-IH-咪唑。4，5_ 二碘咪唑在還原劑存在下，在溶劑中，反應溫度為(Tl20°C反應完全得到4-碘-IH-咪唑。其特征是所采用的還原劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、保險粉等中的一種或任意配比的幾種，其投料比是咪唑醛還原劑=1 :1 5(摩爾比)。所用的溶劑可以是水、甲醇、乙醇、DMF、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等中的一種或兩種或兩種以上任意比例的混合物。反應時間為2 48小時，反應用TLC跟蹤檢測反應，反應完全后，經常規(guī)后處理得到目標產物4-碘-IH-咪唑。本發(fā)明與現有的技術相比，其有益效果體現在
本發(fā)明的技術方案無需使用碘化鉀作為催化劑，并降低了碘和堿的用量，提供了一種工藝簡單、生產安全可靠、反應收率高、成本低、三廢少的4-碘-IH-咪唑的合成方法。具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此 實施例1
將咪唑(3. 43g，50. 5mmol)和碘51g，116. 2mmol)加入燒瓶中并加入水60ml，然后加入氫氧化鈉(9. 29g, 232. 3mmol)，室溫攪拌反應3h，滴加36%鹽酸調節(jié)pH至中性，過濾， 烘干得 4，5- 二碘咪唑 13. 77g，產率 85. 2%, m. p. 188 1900C0 1H NMR (DMS0_d6)，δ :7. 76 (s，1H) 匪R (DMS0-d6) δ :141. 1, 143.2。將4，5- 二碘咪唑(13. 77g，43. Immol), 65mlDMF加入反應瓶中，攪拌升溫到80°C， 加入亞硫酸氫鈉(13.45g，129. 3mmol)和65ml乙醇，然后升溫至100°C反應6h，過濾。濾液中加入飽和食鹽水85ml，用溶劑(THFEA=I 1) 65ml X 3萃取，合并有機層，減壓濃縮至干， 得到淡黃色晶體7. 36g，粗品產率為83. 5 %。用EA重結晶，得白色晶體4-碘-IH-咪唑6. 15 g，總產率 73. 5%, m. ρ· 137 138°C。1H 匪R(DMS0_d6) δ 7. 23 (d, 1H, J=L IHz)，7. 60 (d, 1H, J=L IHz)。實施例2
將咪唑(3. 43g，50. 5mmol)和碘(24. 4g，96. Ommo 1)加入燒瓶中并加入水60ml，然后加入氫氧化鈉(9. 29g,232. 3mmol)，室溫攪拌反應池，滴加濃硫酸調節(jié)pH至中性，過濾，烘干得4，5- 二碘咪唑11. 31g，產率70. 0%。將4，5- 二碘咪唑(13. 77g，43. Immol), 50mlDMF加入反應瓶中，攪拌升溫到80°C， 加入亞硫酸氫鈉(13. 45g，129. 3mmol)和60ml水，然后升溫至100°C反應他，過濾。濾液中加入飽和食鹽水85ml，用溶劑(THF:EA=I 1) 65ml X 3萃取，合并有機層，減壓濃縮至干，得到淡黃色晶體7. 16g，粗品產率為81. 2 %。用EA重結晶，得白色晶體4-碘-IH-咪唑6. 15 g，總產率73. 5%。實施例3
將咪唑(3. 43g，50. 5mmol)和碘(24. 4g，96. Ommo 1)加入燒瓶中并加入水100ml，然后加入氫氧化鉀(13.01g，232. 3mmol)，室溫攪拌反應3h，滴加36%鹽酸調節(jié)pH至8-9，過濾，烘干得4，5- 二碘咪唑11. 50g，產率71. 2%。將4，5-二碘咪唑(13. 77g，43. lmmol)，50mlDMF加入反應瓶中，加入亞硫酸氫鉀 (15. 38g，129. 3mmol)和65ml水，然后升溫至100°C反應12h，過濾。濾液中加入飽和食鹽水851111，用溶劑(11冊工4=1:1)651111\3萃取，合并有機層，減壓濃縮至干，得到淡黃色晶體7. 10g，粗品產率為80. 5 %。用EA重結晶，得白色晶體4-碘-IH-咪唑6. 25 g，總產率 74. 7%ο
權利要求
1.一種4-碘-IH-咪唑的合成方法，其特征是中間體4，5- 二碘咪唑是以咪唑和碘為原料，在堿性體系下反應而得，其投料比是咪唑碘=1 Γ3. 8 (摩爾比)，其反應溫度為 (Tl20°C，反應時間為2 24小時。
2.如權利1所說的合成方法中，堿性體系可以是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀中的一種或兩種的溶液，溶劑可以是甲苯、苯、四氯化碳、二甲苯、乙醚、四氫呋喃等中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
3.一種4-碘-IH-咪唑的合成方法，其特征是在4，5- 二碘咪唑脫碘的步驟中，所采用的還原劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、保險粉等中的一種或幾種，其投料比是4，5-二碘咪唑還原劑=1:1 5 (摩爾比)。
4.如權利3所說的在4，5-二碘咪唑脫碘的步驟中，所用的溶劑是水、甲醇、乙醇、甲苯、 二氯甲烷、四氫呋喃等中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
5.如權利3所說的在4，5-二碘咪唑脫碘的步驟中，反應溫度為0 120°C，反應時間為 2 48小時。
全文摘要
4-碘-1H-咪唑是引入咪唑基的重要醫(yī)藥中間體及化工原料中間體。本發(fā)明以咪唑和碘為原料，經雙取代和脫碘反應制得4-碘-1H-咪唑。該化學方法具有操作簡便、原料易得、收率高成本低的特點。
文檔編號C07D233/68GK102432543SQ20111034703
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月7日 優(yōu)先權日2011年11月7日
發(fā)明者沈健芬, 鄭睿 申請人:沈健芬, 鄭睿