專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的制作方法
取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年12月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/290，923的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。
背景技術(shù)：
癌癥在美國(guó)是第二主要死因,僅次于心臟病(Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society, Inc.)。盡管隨著癌癥診斷和治療技術(shù)的最新發(fā)展,外科手術(shù)和放射療法可能治愈早期發(fā)現(xiàn)的癌癥，但是轉(zhuǎn)移性疾病的現(xiàn)有藥物療法大 多數(shù)是姑息的，很少實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治愈。甚至在新的化學(xué)療法進(jìn)入市場(chǎng)以后，仍然需要在單一療法中有效的新藥物，或者其與作為一線療法和作為二線和三線療法的現(xiàn)有藥劑相組合，用于治療耐藥性腫瘤。癌細(xì)胞被定義為異質(zhì)的(heterogeneous)。例如，在單一組織或細(xì)胞類(lèi)型中，多種突變“機(jī)制”可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。這樣，從源自不同個(gè)體的相同組織和相同類(lèi)型的腫瘤中得到的癌細(xì)胞之間的異質(zhì)性(heterogeneity)經(jīng)常存在。經(jīng)常觀察到的與某些癌癥相關(guān)的突變“機(jī)制”可能隨組織類(lèi)型的不同而不同(例如，經(jīng)常觀察到的導(dǎo)致結(jié)腸癌的突變“機(jī)制”可能與經(jīng)常觀察到的導(dǎo)致白血病的突變“機(jī)制”不同)。因此，預(yù)測(cè)特定癌癥是否會(huì)對(duì)特定化學(xué)治療劑做出響應(yīng)經(jīng)常是困難的(Cancer Medicine,第5版,Bast等人,B. C. Decker Inc.,Hamilton, Ontario)。調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分一旦失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖障礙和癌癥的發(fā)展。細(xì)胞信號(hào)傳遞蛋白的突變可能造成該蛋白以不合適的水平或在細(xì)胞周期中的不合適的時(shí)間表達(dá)或激活，這又可能導(dǎo)致失控的細(xì)胞生長(zhǎng)或細(xì)胞-細(xì)胞附著性質(zhì)的改變。例如，由突變、基因重排、基因擴(kuò)增、以及受體和配基的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的受體酪氨酸激酶失調(diào)已經(jīng)涉入人類(lèi)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。AKT蛋白家族(其成員也稱(chēng)作蛋白激酶B(PKB))在哺乳動(dòng)物細(xì)胞信號(hào)傳遞中起重要作用。在人類(lèi)中，在AKT家族中存在3個(gè)基因Aktl、Akt2和Akt3。這些基因編碼的酶是絲氨酸/蘇氨酸-特異性的蛋白激酶家族的成員。Aktl通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程而參與細(xì)胞存活途徑。Aktl也能夠誘導(dǎo)蛋白合成途徑，因此是導(dǎo)致骨骼肌肥厚和一般組織生長(zhǎng)的細(xì)胞途徑中的關(guān)鍵信號(hào)傳遞蛋白。Akt2是胰島素信號(hào)傳遞途徑中的一種重要的信號(hào)傳遞分子，且需要它才能誘導(dǎo)葡萄糖運(yùn)輸。Akt3的作用不太清楚，盡管它似乎主要在腦中表達(dá)。AKT家族通過(guò)結(jié)合和調(diào)節(jié)許多下游效應(yīng)物(例如核因子-K B、Bcl-2家族蛋白和鼠雙微體2 (MDM2))來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和代謝。已知Aktl在細(xì)胞周期中起作用。此外，激活的Aktl可能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的增殖和存活，這具有持久的潛在致誘變影響，且因此可能促進(jìn)在其它基因中的突變的獲得。Aktl還已經(jīng)涉入血管生成和腫瘤發(fā)展。研究已經(jīng)證實(shí)，Aktl的缺乏會(huì)增強(qiáng)與皮膚和血管中的基質(zhì)異常有關(guān)的病理性血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。由于它可以阻斷細(xì)胞凋亡并從而促進(jìn)細(xì)胞存活，Aktl是許多類(lèi)型的癌癥中的一種重要因子。因此，需要新的化合物和方法，它們用于調(diào)節(jié)AKT基因和治療增殖障礙，包括癌癥。本發(fā)明解決了這些需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分地提供了式I、II、III或IV的取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物以及制備式I、II、III或IV的化合物的方法
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X1是N，且X2是CRX。
3.具有式II的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中X是O，且y是O。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Rn是NH2。
9.具有式III的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是0，且y是O。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Q是鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Q是甲基連接基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中T是NRnlRf
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中Rnl是C(O) R4X(O) OR4X(O) NR/R4或S (0) 2R5。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中T是C(0)R。。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R。是NRtjlRtj2tj
17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其具有下式之一
18.具有式IV的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其選自
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述化合物是
21.—種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
22.—種治療細(xì)胞增殖障礙的方法，其通過(guò)給有此需要的受試者施用與藥學(xué)上可接受的載體相組合的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、代謝物、類(lèi)似物或衍生物，從而治療所述障礙。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，所述方法另外包括給有此需要的受試者施用第二種抗增殖劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物和合成這些化合物的方法。本發(fā)明也涉及含有取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的藥物組合物和通過(guò)給有此需要的受試者施用這些化合物和藥物組合物來(lái)治療細(xì)胞增殖障礙(諸如癌癥)的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102781940SQ201080064893
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者A.菲利科夫, C.布拉薩德, D.溫塞爾, J.希爾, J-M.拉皮埃爾, M.A.阿什威爾, M.坦頓, N.納姆德夫, R.奈斯萬(wàn)格, R.帕爾馬, S.克爾納, 劉彥斌, 山本裕子, 松田明久, 飯村信 申請(qǐng)人:艾科爾公司