專(zhuān)利名稱(chēng)：一種5-溴-2-甲基吡啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-溴-2-甲基吡啶的合成方法。
背景技術(shù)：
吡啶及其衍生物廣泛地分布于自然界。許多植物成分如生物堿等的結(jié)構(gòu)中都含有吡 啶環(huán)化合物。它們的用途非常廣泛，可用于生產(chǎn)高附加值的精細(xì)化工產(chǎn)品，在制藥工業(yè)、 農(nóng)藥工業(yè)以及化學(xué)工業(yè)中占有重要地位。它們是生產(chǎn)許多重要化合物的基礎(chǔ)，是醫(yī)藥、 農(nóng)藥、燃料、表面活性劑、橡膠助劑、飼料添加劑、食品添加劑、粘合劑、合成材料等 生產(chǎn)中不可缺少的重要原料。5-溴-2-甲基吡啶是一種重要的制藥中間體，在心腦血管藥 物和呼吸道藥物的生產(chǎn)中具有廣闊的前景，市場(chǎng)潛力巨大。目前其主要采用的合成方法 為直接溴代法，由于涉及到取代基的定位效應(yīng)，在反應(yīng)時(shí)會(huì)有3位的異構(gòu)體生成，其比 例為45: 55，其沸點(diǎn)僅相差1.5'C，難以通過(guò)精餾等傳統(tǒng)方法進(jìn)行分離提純， 一般文獻(xiàn) 的報(bào)道對(duì)其提純多以柱層析法分離得到純品，此法即浪費(fèi)時(shí)間，增加成本，而且不適宜 大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)["]。
參考文獻(xiàn) Li, Yuexian; Plesescu, Mihaela; Prakash， Shimoga R. Synthesis of C-14 and C-13， H-2-labeled IKK inhibitor: [14C] and [13C4，D3]-N-(6-chloro-7- methoxy-9H隱pyrido [3,4-b]indol-8-yl)-2-methyl-3-pyridinecarboxamide. . Journal of Labelled Compounds and Radioph- armaceuticals (2006)， 49(9), 789-799. Jagusch， Carsten; Negri, Matthias; Hille, Ulrike E.; Hu， Qingzhong; Bartels, Marc; Jahn-Hoffinann， Kerstin; Pinto-Bazurco Mendieta， Mariano A. E.; Rodenwaldt， Barbara; Mueller誦Vieira, Ursula; Schmidt, Dirk; Lauterbach, Thomas; Recanatini, Maurizio; Cavalli, Andrea; Hartmann, Rolf W. Synthesis, biological evaluation and molecular modelling studies of methyleneimidazole substituted biaryls as inhibitors of human 17-hydroxylase-17,20陽(yáng)lyase (CYP17). Heterocyclic modifications of the core structure., Germany. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008)， 16(4), 1992-2010. [3] Guthikonda, Ravindra Nath; Cama， L. D.; Quesada， M.; Woods, M. F.; Salzmann， T. N.; Christensen, B. G. Structure-activity relationships in the 2-arylcarbapenem series. Synthesis of l-methyl-2-arylcarbapenems. Journal of Medicinal Chemistry (1987)， 30(5)， 871-80. [4]杜振霞，劉操，5-溴-2-甲基-吡啶和3-溴-2-甲基-吡啶的分離和制備，北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)2002 3 (3): 79-81

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的5-溴-2-甲基吡啶的合成方法，以避免其 3位的異構(gòu)體生成，減少分離負(fù)荷。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，包括如下步驟
(1) 利用6-甲基-3-吡啶甲酸為原料，在酸的存在下，與乙醇在30~80°。下反應(yīng)生成6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯；
(2) 將6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯加入氨水中，在-5 60。C下反應(yīng)4 10小時(shí)，得到6-甲基 -3-吡啶甲酰胺；
(3) 將6-甲基-3-吡啶甲酰胺在含有鹵素的氫氧化鈉溶液中，溫度為20 10(TC下反應(yīng) 1~6小時(shí)，得到6-甲基-3-氨基吡啶；
(4) 將6-甲基-3-氨基吡啶加入HBr溶液中，在催化量的CuBr存在下，滴加NaN02溶 液，溫度控制在-10 2(TC，反應(yīng)1 6小時(shí)，得5-溴-2-甲基吡啶。
步驟(l)中所述的酸為鹽酸、硫酸或SOCb。
步驟(1)中，每100mL的乙醇中，加入5 10g的6-甲基-3-吡啶甲酸和3~10mL的酸。 步驟(2)中，所述的氨水濃度的質(zhì)量百分比濃度為25~28%。 步驟(2)中，每100mL氨水中，6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯的加入量為10~25g。 步驟(3)中，所述的鹵素為Cl2、 Br2、 NaOCl或NaOBr。
步驟(3)中，6-甲基-3-吡啶甲酰胺、鹵素與氫氧化鈉的摩爾比為1: 1~1.3: 2~5， NaOH 溶液的質(zhì)量百分比濃度為3~10%。
步驟(4)中，所述的氫鹵酸溶液的質(zhì)量百分比濃度為40~50%。
步驟(4)中，6-甲基-3-氨基吡啶與CuBr的摩爾比為1: 1.0~1.5，每100mLHBr溶液 中，6-甲基-3-氨基吡啶加入量為10~20g，飽和的NaN02溶液的加入量為15~30mL。 本發(fā)明方法的反應(yīng)方程式為<formula>formula see original document page 4</formula>其中，X=C1， Br
有益效果本發(fā)明的5-溴-2-甲基吡啶的合成方法，首先，避免了傳統(tǒng)制備方法中大
量3位副產(chǎn)物生成，減少了原料的浪費(fèi)和后期分離的負(fù)荷，其次，在制備酰胺的反應(yīng)中 運(yùn)用6-甲基-3-吡啶甲酰胺的水溶性不好直接從水中析出的方法，從而避開(kāi)傳統(tǒng)制備酰胺 時(shí)采用酰氯合成法，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的問(wèn)題，并避免由于酰氯氨解反應(yīng)非常的劇烈不好 控制而留下容易造成噴濺的安全隱患。本發(fā)明路線(xiàn)反應(yīng)條件溫和，收率高，且原料易得， 成本較低，且整個(gè)過(guò)程無(wú)3位副產(chǎn)物生成，減少了后期分離的負(fù)荷，具有產(chǎn)業(yè)化前景。


圖l為按照實(shí)施例l的方法制備的5-溴-2-甲基吡啶的^NMR圖譜； 圖2為按照實(shí)施例l的方法制備的5-溴-2-甲基吡啶的MS圖譜。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì) 限制權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。
實(shí)施例h
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中，加入320mL無(wú)水乙醇，然后加入分 別加入25.6g(0.19mo1) 6-甲基-3-吡啶甲酸，20mLSOCl2，裝上回流冷凝管，油浴升溫控 制在50 60。C，跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全。將溶劑旋干，固體倒入200mL飽和NaCO3溶 液中，用CH2Ck提取(100mL*2)，合并有機(jī)層，用20g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干 溶劑的褐色液體6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯28g，產(chǎn)率為91%， b.pll6 117'C。
在裝有磁力攪拌的250mL單口燒瓶中，加入176mL氨水(濃度25%)，將22g(0.13mo1) 6_甲基_3-吡啶甲酸乙酯，投入單口瓶中在室溫10 15。C下攪拌6 7小時(shí)，放到冰箱里過(guò) 夜，讓白色晶體充分析出，過(guò)濾，用水洗滌(50mL*2)，得白色晶體6-甲基-3-吡啶甲酰 胺16.7g，產(chǎn)率為92%。 m.p:199~200'C。
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中加入300mLNaOH(濃度5。/。)溶液，再緩 慢加入17.3g(0.1mol)溴，然后將13g (O.lmol) 6-甲基-3-吡啶甲酰胺緩慢加入三口燒瓶中， 攪拌20分鐘，溶液溫度控制在0 5。C。然后油浴升溫到70 8(TC保持4小時(shí)，反應(yīng)液用 CH2C12 (100mL*2)提取，再用水洗(100m"2)，用30g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干， 在正己烷—CH2C12 (1: 1)中重結(jié)晶，過(guò)濾，得褐色粉末6-甲基-3-氨基吡啶9.4g，產(chǎn)率 為91%。 m,p:95 96。C。
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的100mL三口燒瓶中加入20mL48。/。的HBr，將3.1g (0.022mol)
5CuBr溶于HBr溶液中，冰浴保持溫度0 5'C緩慢加入3g(0.02mo1) 6-甲基-3-氨基吡啶，保 持溫度10分鐘，緩慢滴加飽和的NaN02溶液4.8mL，加完后攪拌lh，用10%氫氧化鈉溶 液中和反應(yīng)液至p1^7 8，用水蒸汽蒸出白色產(chǎn)品5-溴-2-甲基吡啶3g，產(chǎn)率為63%。 m,p:33 34。C。
NMR(300MHz，CDCl3) S:2.44(3H，s), S:7.25(lH,s^-8Hz), S:7.91(lH，q, 7=10Hz)， S:8.55(lH，d, J:2.4Hz). MS(w/z): 172/174[M+H]+。
實(shí)施例2:
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中，加入300mL無(wú)水乙醇，然后加入分 別加入25.6g(0.19mo1) 6-甲基-3-吡啶甲酸，20mL濃鹽酸，裝上回流冷凝管，油浴升溫 控制在70 80'C,跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全。將溶劑旋干，固體倒入200mL飽和NaC03 溶液中，用CH2Cl2提取(100mL*2)，合并有機(jī)層，用20g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋 干溶劑的褐色液體6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯25g，產(chǎn)率為81%， b.pll6 117。C。
在裝有磁力攪拌的250mL單口燒瓶中，加入100mL氨水(濃度28%)，將22g(0.13mo1) 6_甲基_3-吡啶甲酸乙酯，投入單口瓶中在室溫0 1(TC下攪拌4 5小時(shí)，放到冰箱里過(guò) 夜，讓白色晶體充分析出，過(guò)濾，用水洗滌(50mL*2)，得白色晶體6-甲基-3-吡啶甲酰 胺13g，產(chǎn)率為71.6%。 m.p:199~200°C。
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中加入300mLNaOH(濃度5。/。)溶液，再緩 慢加入11.9g(0.1mol)NaOBr，然后將13g (O.lmol) 6-甲基-3-吡啶甲酰胺緩慢加入三口燒 瓶中，攪拌20分鐘，溶液溫度控制在-5 5'C。然后油浴升溫到60 7(TC保持4小時(shí)，反應(yīng) 液用CH2Cb (100mL*2)提取，再用水洗(100m1^2)，用30g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋 干，在正己垸一CH2Cl2 (1: 1)中重結(jié)晶，過(guò)濾，得褐色粉末6-甲基-3-氨基吡啶9.8g, 產(chǎn)率為95%。 m.p:95~96°C。
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1 OOmL三口燒瓶中加如25mL 48。/。的HBr,將4.0g( 0.028mol) CuBr溶于HBr溶液中，冰浴保持溫度(M0'C緩慢加入3g(0.02mo1) 6-甲基-3-氨基吡啶，保 持溫度10分鐘，緩慢滴加飽和的NaN02溶液5.2mL，加完后攪拌lh,用10%氫氧化鈉溶 液中和反應(yīng)液至p1^7 8，用水蒸汽蒸出白色產(chǎn)品5-溴-2-甲基吡啶3g，產(chǎn)率為67.2%。 m.p:33 34。C 。 & NMR(300MHz，CDCl3) S:2.44(3H，s)， S:7.25(lH，s^:8Hz)， S:7.91(lH，q， 7=10Hz)， S:8.55(lH，d, J=2.4Hz). MS(/w/z): 172/174[M+H]+。
實(shí)施例3:
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中，加入350mL無(wú)水乙醇，然后加入分 別加入25.6g(0.19mol)6-甲基-3-吡啶甲酸，15mLH2S04，裝上回流冷凝管，油浴升溫控 制在70 8(TC，跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全。將溶劑旋干，固體倒入200mL飽和NaCO3溶液中，用CH2Cl2提取(100mL*2)，合并有機(jī)層，用20g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干 溶劑的褐色液體6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯26g，產(chǎn)率為84.5%， b.p U6 117'C。
在裝有磁力攪拌的250mL單口燒瓶中，加入200mL氨水(濃度25%)，將22g(0.13mo1) 6_甲基_3-吡啶甲酸乙酯，投入單口瓶中在室溫15 25'C下攪拌7 8小時(shí)，放到冰箱里過(guò) 夜，讓白色晶體充分析出，過(guò)濾，用水洗漆(50mL*2)，得白色晶體6-甲基-3-吡啶甲酰 胺17g，產(chǎn)率為94%。 m.p:199~200°C。
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中加入300mLNaOH(5。/。)溶液，再緩慢加 入7.45g g(O.lmol)NaOCl，然后將13g (O.lmol) 6-甲基-3-吡啶甲酰胺緩慢加入三口燒瓶 中，攪拌20分鐘，溶液溫度控制在0 5'C。然后油浴升溫到60 70'C?？?小時(shí)，反應(yīng)液 fflCH2Cl2 (100mL*2)提取，再用水洗(100mL5112)，用30g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干， 在正己烷一CH2Cl2 (1: 1)中重結(jié)晶，過(guò)濾，得褐色粉末6-甲基-3-氨基吡啶9.28，產(chǎn)率 為89%。 m,p:95 96。C。
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的100mL三口燒瓶中加如22mL 48。/。的HBr，將3.7g (0.026mol) CuBr溶于HBr溶液中，冰浴保持溫度-3 5。C緩慢加入3g(0.02mo1) 6-甲基-3-氨基吡啶，保 持溫度10分鐘，緩慢滴加飽和的NaN02溶液5mL，加完后攪拌lh，用10%氫氧化鈉溶液 中和反應(yīng)液至p1^7 8,用水蒸汽蒸出白色產(chǎn)品5-溴-2-甲基吡啶2.4g，產(chǎn)率為50%。 m,p:33 34。C 。 & NMR(300MHz，CDCl3) S:2.44(3H，s)， S:7.25(lH，s,8Hz)， S:7.91(lH，q, 7=10Hz)， S:8.55(lH，d， ^2.4Hz). MS(w/z): 172/174[M+H]+。
實(shí)施例4:
同實(shí)施例3的制備方法，所不同的是在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶 中，加入300mL無(wú)水乙醇，然后加入分別加入15g6-甲基-3-吡啶甲酸，9mLH2S04，裝 上回流冷凝管，油浴升溫控制在40 5(TC，跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全。
實(shí)施例5:
同實(shí)施例3的制備方法，所不同的是在裝有磁力攪拌的250mL單口燒瓶中，加 入200mL氨水(濃度25%)，將50g6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯，投入單口瓶中在室溫40~50 'C下攪拌4 5小時(shí)。
實(shí)施例6:
同實(shí)施例3的制備方法，所不同的是在裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中 加入300mLNaOH(5。/。)溶液，再緩慢加入0.13molNaOCl，然后將O.lmol 6-甲基-3-吡啶甲 酰胺緩慢加入三口燒瓶中，攪拌20分鐘，溶液溫度控制在0 5'C。然后油浴升溫到30 40 'C保持5小時(shí)。
權(quán)利要求
1、一種5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)利用6-甲基-3-吡啶甲酸為原料，在酸的存在下，與乙醇在30～80℃下反應(yīng)生成6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯；(2)將6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯加入氨水中，在-5～60℃下反應(yīng)4～10小時(shí)，得到6-甲基-3-吡啶甲酰胺；(3)將6-甲基-3-吡啶甲酰胺在含有鹵素的氫氧化鈉溶液中，溫度為20～100℃下反應(yīng)1～6小時(shí)，得到6-甲基-3-氨基吡啶；(4)將6-甲基-3-氨基吡啶加入HBr溶液中，在催化量的CuBr存在下，滴加NaNO2溶液，溫度控制在-10～20℃，反應(yīng)1～6小時(shí)，得5-溴-2-甲基吡啶。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(l)中所 述的酸為鹽酸、硫酸或SOCl2。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(l) 中，每100mL的乙醇中，加入5 10g的6-甲基-3-吡啶甲酸和3 10mL的酸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(2)中， 所述的氨水的質(zhì)量百分比濃度為25~28%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l或4所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(2) 中，每100mL氨水中，6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯的加入量為10~25g。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(3)中， 所述的鹵素為Cl2、 Br2、 NaOCl或NaOBr。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l或6所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(3) 中，6-甲基-3-吡啶甲酰胺、鹵素與氫氧化鈉的摩爾比為1: 1~1.3: 2~5， NaOH溶液的 質(zhì)量百分比濃度為3~10%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(4)中， 所述的HBr溶液的質(zhì)量百分比濃度為40~50%。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l或8所述的5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，其特征在于步驟(4) 中，6-甲基-3-氨基吡啶與CuBr的摩爾比為1: 1.0~1.5，每100mL HBr溶液中，6-甲基 -3-氨基吡啶加入量為10~20g，飽和的NaN02溶液的加入量為15~30mL。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法利用6-甲基-3-吡啶甲酸為原料先與乙醇反應(yīng)生成6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯，在與氨水進(jìn)行氨解反應(yīng)生成6-甲基-3-吡啶甲酰胺，然后通過(guò)霍夫曼降解反應(yīng)得到6-甲基-3-氨基吡啶，最后與溴化試劑反應(yīng)生成5-溴-2-甲基吡啶。本發(fā)明路線(xiàn)反應(yīng)條件溫和，收率高，且原料易得，成本較低，且整個(gè)過(guò)程無(wú)3位副產(chǎn)物生成，減少了后期分離的負(fù)荷，具有產(chǎn)業(yè)化前景。
文檔編號(hào)C07D213/61GK101514184SQ200910029228
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者劉柏年, 周義鑫, 唐建國(guó), 唐拾貴, 張國(guó)華, 李浩源, 勝 畢, 成 郭 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)