專(zhuān)利名稱(chēng)：一種無(wú)定形阿伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種無(wú)定形阿伐他汀鈣的新制備方法。
背景技術(shù)：
阿伐他汀是[11-(11,11)]-2-(4-氟苯基)-P, S -二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸，上市產(chǎn)品是其半鈣鹽三水 合物，由美國(guó)華納公司(Warner-Lambert)上市銷(xiāo)售，商品名為L(zhǎng)IPITO艮 可以由式I表示
阿伐他汀是一類(lèi)被稱(chēng)為他汀類(lèi)的藥物的成員，他汀類(lèi)藥物是目前 最為有效的可用于降低面臨心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者血流中低密度脂蛋 白(LDL)粒子濃度的藥物。血流中高水平的LDL與冠脈損傷有關(guān)， 它們阻礙了血液的流動(dòng)，可能破裂和促進(jìn)血栓形成；Goodman Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。降低血 漿LDL水平已經(jīng)顯示可降低心血管疾病患者和沒(méi)有心血管疾病但是患 有高膽固醇血癥的患者的臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)；Scandinavian Simvastatin Survival Group, 1994; Lipid Research Clininics Program, 1984a， 1984b。
31987年美國(guó)專(zhuān)利4,681,893報(bào)道了外消旋反式-5-(4-氟取代苯基)-2-(l-甲基乙基)-N,4-二苯基-l-[2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基〗-1H-吡咯-甲酰胺(外消旋阿伐他汀內(nèi)酯)為有效的膽固醇生物合成抑 制劑。
US5,273,995介紹了制備阿伐他汀半鈣鹽的方法，并確定阿伐他汀 鈣鹽更合適制劑，并已經(jīng)作為藥物上市銷(xiāo)售。
美國(guó)專(zhuān)利US5003080， 5097045， 5103024， 5124482， 5149837， 5248793， 5280126， 5342952(在此并入供參考)揭示了制備阿伐他汀的 各種方法和關(guān)鍵中間體。
用上述美國(guó)專(zhuān)利揭示的方法制備的阿伐他汀鈣是其晶體和無(wú)定形 形式的混合物，它們具有不合適的過(guò)濾和干燥特性，不適合用于大規(guī) 模生產(chǎn)。
美國(guó)華納公司(Warner-Lambert Company)的美國(guó)專(zhuān)利5，929，156 公開(kāi)了阿伐他汀鈣水合物晶型I、阿伐他汀鈣及其水合物晶型II和阿伐 他汀鈣及其水合物晶型IV，它們的形式較適合于過(guò)濾和干燥特性。
WO0142209公布了一種制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的方法，以一種溶 劑溶解阿伐他汀鈣，得到的溶液加入到乙醚溶液中，析出固體，過(guò)濾 得到無(wú)定形阿伐他汀鈣。該方法得到的固體性狀發(fā)黏，并且使用了大 量乙醚，眾所周知，乙醚沸點(diǎn)低，易燃易爆，對(duì)以后的工業(yè)化生產(chǎn)帶 來(lái)安全隱患；而且乙醚沸點(diǎn)很低，給工業(yè)上的冷卻回收帶來(lái)困難。
CN1196679中公布了一種制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的方法，以非羥 基性溶劑溶解阿伐他汀鈣，然后加入非極性烴的不良溶劑，析出無(wú)定 形阿伐他汀鈣。但是阿伐他汀鈣在醇溶液，尤其是甲醇中的溶解度是 最好的，此專(zhuān)利將溶解溶劑限定為非羥基性溶劑尤其是四氫呋喃，而 四氫呋喃一個(gè)缺陷是相對(duì)于低級(jí)醇更加易燃易爆，在工業(yè)上應(yīng)該盡量 減少使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供產(chǎn)生無(wú)定形阿伐他汀鈣的有效方法，它消除 了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和局限性，更便于大規(guī)模的生產(chǎn)操作。
因此，本發(fā)明提供了制備無(wú)定形形式的阿伐他汀鈣的方法，它包 括使結(jié)晶性阿伐他汀鈣或結(jié)晶性與無(wú)定形阿伐他汀鈣的混合物溶于低 級(jí)醇或低級(jí)酮溶劑中，再加入到合適的非極性反溶劑中，通過(guò)溶劑沉 淀、分離和干燥產(chǎn)品得到無(wú)定形阿伐他汀鈣。
一般來(lái)說(shuō)，可通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法，如過(guò)濾、離 心或傾析來(lái)分離產(chǎn)物。典型的是，當(dāng)使用本發(fā)明方法范圍里的任何溶 劑時(shí)，該產(chǎn)品可通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是-
1、 將結(jié)晶性阿伐他汀鈣或結(jié)晶性與無(wú)定形阿伐他汀鈣的混合物溶 于低級(jí)醇或低級(jí)酮溶劑中；
2、 將阿伐他汀鈣的溶液加入到合適的非極性反溶劑中，析出固體;
3、 過(guò)濾除去溶劑，得到無(wú)定形阿伐他汀鈣。
溶解阿伐他汀鈣的低級(jí)醇或低級(jí)酮溶劑可以是甲醇、乙醇或丙酮， 優(yōu)選甲醇。非極性反溶劑可以是異丙醚、甲基叔丁基醚、正己垸、正 庚垸等，優(yōu)選異丙醚和甲基叔丁基醚。
一般來(lái)說(shuō)，結(jié)晶性阿伐他汀鈣或結(jié)晶性與無(wú)定形阿伐他汀藥的混 合物溶于低級(jí)醇或低級(jí)酮的濃度為約5%w/v到約30%w/v，優(yōu)選的是 約10^w/v到20^w/v。溶液的溫度在0。C到55。C，,的是2(TC到25°C 。
非極性反溶劑的量應(yīng)根據(jù)溶解阿伐他汀鈣的溶劑的量來(lái)決定，一 般為5-15倍的體積比，優(yōu)選8-12倍體積比。
過(guò)濾得到的產(chǎn)物在約20。C到約80。C下真空干燥6到24小時(shí)，最 好是在約5(TC到約6(TC下真空干燥12小時(shí)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)是
1、 所用溶劑沸點(diǎn)較高，降低了安全生產(chǎn)隱患。
2、 過(guò)濾耗費(fèi)時(shí)間更少，能耗更低。
3、 易于大規(guī)模操作。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的無(wú)定形阿伐他汀鈣可由其x-射線(xiàn)粉末衍射 圖(圖2)來(lái)表征。X-射線(xiàn)粉末衍射圖(圖2)顯示沒(méi)有峰值，所述的 峰值是結(jié)晶阿伐他汀鈣的特征(圖l)，因此，顯示了產(chǎn)物的無(wú)定形性 質(zhì)。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明


圖1是結(jié)晶阿伐他汀的X-射線(xiàn)粉末衍射圖?？v軸
橫軸(度)。
圖2是無(wú)定形型阿伐他汀鈣的X-射線(xiàn)粉末衍射圖 (CPS);橫軸(度)。設(shè)備型號(hào)D8 ADVANCE 度21。C，濕度60%。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的內(nèi) 容的限制。
實(shí)施例1
取lkg結(jié)晶性阿伐他汀鈣，加入5L甲醇，攪拌溶解，于室溫下緩 慢加入到40L異丙醚中，析出固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，抽干，50 "C真空干燥12小時(shí)，得850g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射線(xiàn)粉末衍射圖 證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性質(zhì)。
實(shí)施例2
:強(qiáng)度(CPS);
。縱軸強(qiáng)度 ;檢驗(yàn)環(huán)境溫
6取lkg結(jié)晶性阿伐他汀鈣，加入15L乙醇，攪拌溶解，于室溫下 緩慢加入到160L異丙醚中，析出固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾， 抽干，5(TC真空干燥12小時(shí)，得830g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射線(xiàn)粉 末衍射圖證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性質(zhì)。
實(shí)施例3
取lkg結(jié)晶性阿伐他汀鈣，加入20L乙醇，攪拌溶解，于室溫下 緩慢加入到240L異丙醚中，析出固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾， 抽干，5(TC真空干燥12小時(shí)，得825g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射線(xiàn)粉 末衍射圖證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性質(zhì)。
實(shí)施例4
取lkg結(jié)晶性阿伐他汀鈣和無(wú)定形阿伐他汀鈣的混合物，加入10L 甲醇，攪拌溶解，于室溫下緩慢加入到100L甲基叔丁基醚中，析出固 體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾，濾餅抽干，50'C真空干燥12小時(shí)， 得840g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射線(xiàn)粉末衍射圖證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性 質(zhì)。
實(shí)施例5
取lkg結(jié)晶性阿伐他汀鈣，加入10L甲醇，攪拌溶解，于室溫下 緩慢加入到100L異丙醚中，析出固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾， 濾餅抽干，5(TC真空干燥12小時(shí)，得860g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射 線(xiàn)粉末衍射圖證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性質(zhì)。
實(shí)施例6
取500g結(jié)晶性阿伐他汀鈣，加入25L丙酮，攪拌溶解，于室溫下 緩慢加入到200L異丙醚中，析出固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾， 濾餅抽干，50。C真空干燥12小時(shí)，得410g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射 線(xiàn)粉末衍射圖證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性質(zhì)。
實(shí)施例7取lkg結(jié)晶性阿伐他汀鈣，加入10L甲醇，攪拌溶解，于室溫下 緩慢加入到100L正己垸中，析出固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾， 濾餅抽干，50'C真空干燥12小時(shí)，得830g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射 線(xiàn)粉末衍射圖證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性質(zhì)。
實(shí)施例8
取lkg結(jié)晶性阿伐他汀鈣，加入10L甲醇，攪拌溶解，于室溫下 緩慢加入到100L正庚烷中，析出固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾， 濾餅抽干，50'C真空干燥12小時(shí)，得820g無(wú)定形阿伐他汀鈣，X-射 線(xiàn)粉末衍射圖證實(shí)了產(chǎn)物的無(wú)定形性質(zhì)。
對(duì)比實(shí)施例1:按照WO0142209的制備方法制備無(wú)定形阿伐他汀鈣。
取1.5gl型阿伐他汀鈣溶于37.5ml甲醇,以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至10ml, 向濃縮液中加入100ml乙醚。過(guò)濾生成的固體，固體發(fā)黏，濾干后有 顆粒。5(TC真空干燥24小時(shí)，得L2g。
權(quán)利要求
1、一種制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的新方法，其特征在于將結(jié)晶性阿伐他汀鈣或結(jié)晶性與無(wú)定形阿伐他汀鈣的混合物溶于低級(jí)醇或低級(jí)酮溶劑中；將阿伐他汀鈣的溶液加入到合適的非極性反溶劑中，析出固體；過(guò)濾除去溶劑，得到無(wú)定形阿伐他汀鈣。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的新方法， 其特征在于溶解阿伐他汀鈣的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的新方法， 其特征在于非極性反溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、 正庚垸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的新方法， 其特征在于結(jié)晶性阿伐他汀鈣或結(jié)晶性與無(wú)定形阿伐他汀鈣的混合 物溶于低級(jí)醇或低級(jí)酮的濃度為5%w/v~30%w/v。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的新方法， 其特征在于結(jié)晶性阿伐他汀鈣或結(jié)晶性與無(wú)定形阿伐他汀鈣的混合 物溶于低級(jí)醇或低級(jí)酮的濃度為10%w/v~20%w/v。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的新方法， 其特征在于非極性反溶劑與溶解阿伐他汀鈣的低級(jí)醇或低級(jí)酮溶劑 的體積比5~15 : 1。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備無(wú)定形阿伐他汀鈣的新方法， 其特征在于非極性反溶劑與溶解阿伐他汀鈣的低級(jí)醇或低級(jí)酮溶劑 的體積比8 12 : 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無(wú)定形阿伐他汀鈣的新制備方法，該方法是將結(jié)晶性阿伐他汀鈣或結(jié)晶性與無(wú)定形阿伐他汀鈣的混合物溶于低級(jí)醇、低級(jí)酮溶劑中；將阿伐他汀鈣的溶液加入到合適的非極性反溶劑中，析出固體；過(guò)濾除去溶劑，得到無(wú)定形阿伐他汀鈣。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)所用溶劑沸點(diǎn)較高，降低了安全生產(chǎn)隱患；過(guò)濾耗費(fèi)時(shí)間更少，能耗更低；易于大規(guī)模操作。
文檔編號(hào)C07D207/34GK101468963SQ20071018566
公開(kāi)日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者明 張, 楊漢煜, 鄭利剛, 陳玉潔, 馬玉秀 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司