專利名稱：一種官能化苯乙酮化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種官能化苯乙酮化合物的制備方法。
(二)
背景技術(shù)：
官能化苯乙酮化合物是一類重要的藥物中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工等領(lǐng)域。 當(dāng)前官能化苯乙酮化合物的制備方法主要有1、取代苯甲腈與碘甲垸的格氏反應(yīng)；2、取代 苯甲酸經(jīng)酰氯化后，再與碘甲烷的鎘試劑反應(yīng)；3、取代苯甲醛與重氮甲垸反應(yīng)；4、取代苯 付-克反應(yīng)等。這些合成方法操作復(fù)雜，收率低，三廢多。格氏反應(yīng)、鎘試劑、重氮甲烷安全 隱患較多，規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)有難度。
近年來,我們正致力于利用綠色合成技術(shù)對(duì)傳統(tǒng)工藝的改進(jìn)研究，在本發(fā)明中，以官能
化苯甲酸為原料，在離子液體反應(yīng)體系中，經(jīng)酯化、縮合和水解三步串聯(lián)反應(yīng)，研究了制備 官能化苯乙酮化合物的合成新方法。擴(kuò)大了原料的來源，簡(jiǎn)化了工藝操作，降低了原料成本， 提高了產(chǎn)品收率，減少了三廢的產(chǎn)生。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種工藝路線新穎，符合綠色合成技術(shù)的官能化苯乙酮化合物的制 備方法。
為達(dá)到發(fā)明目的，苯發(fā)明采用以下技術(shù)方案
一種如式(I)所示官能化苯乙酮化合物的制備方法在離子液體中，如式(II)所示的 官能化苯甲酸與Cl 6的醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得如式(III)所示的官能化苯甲酸酯，所述的官能 化苯甲酸酯再與Cl 6的酯在催化劑醇鈉的存在下經(jīng)縮合制得如式(W)所示的官能化苯甲 酰乙酸酯，再在酸性條件下水解，制得目標(biāo)產(chǎn)物(I );所述的苯甲酸與醇及酯物質(zhì)的量比為 h 1 3: 1 3，式(I )、 (II)中所示R為鄰、間、對(duì)位任意原子、Cl 10的脂肪族取代 基和C1 16的芳香族取代基。(i) <formula>formula see original document page 5</formula>
(hi)<formula>formula see original document page 5</formula>
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本發(fā)明所述的離子液體為l-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽或l-垸基-3-甲基咪唑四氟硼 酸鹽，l-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽和1-烷基_3-甲基咪唑四氟硼酸鹽中所述的垸基為Cl C18的烷基。
本發(fā)明所述方法包括以下步驟
1) 酯化反應(yīng)在離子液體中加入式(II)所示的官能化苯甲酸和Cl 6的醇，于60 20(TC反應(yīng)1 20小時(shí)得反應(yīng)液，所述的離子液體的用量為每摩爾式(II)所示官能化苯甲酸 用100 1000毫升離子液體；
2) 縮合反應(yīng)在步驟1)所得反應(yīng)液中加入C1 6的酯和催化劑醇鈉，反應(yīng)1 20小時(shí)， 濃縮得濃縮液；
3) 水解反應(yīng)在步驟2)所得濃縮液中加入稀酸，進(jìn)行水解反應(yīng)，水解后用有機(jī)溶劑萃 取，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或乙酸乙酯或二氯甲烷，有機(jī)層萃取液濃縮干燥后得式(I)所示 官能化苯乙酮化合物。
本發(fā)明所述的步驟1)及步驟2)所述的反應(yīng)各自于60 20(TC溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為100 160°C。所述的酯化反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5 10小時(shí)。所述的步驟l)酯化反應(yīng)優(yōu)選的醇為乙醇。 所述的縮合反應(yīng)步麵2)加入的酯為乙酸乙酯。
所述的步驟3)水解反應(yīng)所述稀酸推薦為鹽酸或硫酸，所述稀酸的用量通常為10 30% 的稀酸。所的有機(jī)溶劑的推薦用量為反應(yīng)體系的同體積用量。
本方法對(duì)目標(biāo)物合成的選擇性強(qiáng)，制備工藝新穎，成本低，易操作，溶劑可回收利用， 對(duì)環(huán)境污染小。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實(shí)施例.1間三氟甲基苯乙酮的制備
將間三氟甲基苯甲酸19克(0. l摩爾)，乙醇14克(0.3摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四 氟硼酸鹽50毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在6(TC反應(yīng)20小時(shí)，加入乙酸乙 酯18克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，用甲苯50
毫升X3萃取，甲苯層萃取液濃縮，加入30%的稀鹽酸水解，再用甲苯20毫升萃取，甲苯層 萃取液濃宿干燥萃取制得產(chǎn)物17克，收率90%。沸點(diǎn)198 202°C，純度^98%， MS(m/z): 188 (M+)。
實(shí)施例.2 對(duì)三氟甲基苯乙酮的制備
將對(duì)三氟甲基苯甲酸19克(0. l摩爾)，乙醇14克(0.3摩爾)，l-丁基-3-甲基咪唑四 氟硼酸鹽50毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌，回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯18 克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，甲苯50毫升X3 萃取，濃縮，加入30%的稀鹽酸水解，甲苯30毫升萃取制得產(chǎn)物17. 1克，收率91%。熔點(diǎn)30 32°C，純度^98%， MS(m/z): 188(M+)。
實(shí)施例.3 3， 5-二 (三氟甲基)苯乙酮的制備
將3， 5-二 (三氟甲基)苯甲酸25.8克(0.1摩爾)，乙醇14克(0.3摩爾)，1-丁基_3_ 甲基咪唑四氟硼酸鹽50亳升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在100。C反應(yīng)4小時(shí)， 加入乙酸乙酯18克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻， 乙酸乙酯50毫升X3萃取，濃縮，加入30%的稀硫酸水解，乙酸乙酯20毫升萃取制得產(chǎn)物 20.7克，收率82%。沸點(diǎn)185 188°C，純度^98%， MS(m/z): 256(M+)。
實(shí)施例.42， 4-二氯-5-氟苯乙酮的制備
將2， 4-二氯-5-氟苯甲酸20.9克(0. l摩爾)，乙醇14克(0.3摩爾)，l-丁基-3-甲基 咪唑四氟硼酸鹽50毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在60'C反應(yīng)4小時(shí)，加入 乙酸乙酯18克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，二氯 甲垸50毫升X3萃取，濃縮，加入30%的稀硫酸水解，二氯甲烷20毫升萃取制得產(chǎn)物18. 2 克，收率88%。熔點(diǎn)30°C,純度^98%， MS(m/z): 207(M+)。
實(shí)施例.5鄰羥基苯乙酮的制備
將鄰羥基苯甲酸13.8克(0. l摩爾)，乙醇14克(0.3摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟 硼酸鹽50毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在12(TC反應(yīng)6小時(shí)，加入乙酸乙酯 18克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，甲苯50亳升X 3萃取，濃縮，加入30%的稀硫酸水解，甲苯20毫升萃取制得產(chǎn)物12.2克，收率90%。熔點(diǎn) 1Q9 110。C，純度^98%， MS(ra/z): 136(M+)。
實(shí)施例.6鄰苯硫基苯乙酮的制備
將鄰苯硫基苯甲酸23克(0. 1摩爾)，乙醇14克(0.3摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟 硼酸鹽100毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在20(TC反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙 酯18克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，甲苯50毫 升X3萃取，濃縮，加入30%的稀硫酸水解，甲苯20毫升萃取制得產(chǎn)物19.6克，收率8機(jī)。 熔點(diǎn)70 72。C，純度￡98%， MS(m/z): 228(M+)。
實(shí)施例.7對(duì)甲氧基苯乙酮的制備
將對(duì)甲氧基苯甲酸15.2克(0. l摩爾)，乙醇14克(0.3摩爾)，l-丁基-3-甲基咪唑四 氟硼酸鹽50毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在120'C反應(yīng)10小時(shí)，加入乙酸 乙酯18克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，二氯甲烷 50毫升X3萃取，濃縮，加入30%的稀硫酸水解，二氯甲垸20毫升萃取制得產(chǎn)物13. 6克， 收率89%。熔點(diǎn)36 38。C，純度^98%， MS(m/z): 150(M+)。
實(shí)施例.8 3-氟-4-甲氧基苯乙酮的制備
將3-氟-4-甲氧基苯甲酸17克(0. 1摩爾)，乙醇14克(0. 3摩爾)，l-丁基-3-甲基咪 唑四氟硼酸鹽100毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在100'C反應(yīng)20小時(shí)，加入 乙酸乙酯18克(0.2摩爾)和催化量的乙醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，甲苯 50毫升X3萃取，濃縮，加入30%的稀硫酸水解，甲苯20毫升萃取制得產(chǎn)物15克，收率90%。 熔點(diǎn)90 9rC，純度398%， MS(ra/z): 168(M+)。
權(quán)利要求
l.一種如式(I)所示官能化苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于所述方法為在離子液體中， 如式(II)所示的官能化苯甲酸與C1 6的醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得如式(III)所示的官能化苯甲 酸酯，所述的官能化苯甲酸酯再與C1 6的酯在催化劑醇鈉的存在下經(jīng)縮合制得如式(IV) 所示的官能化苯甲酰乙酸酯，再用有機(jī)溶劑萃取，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或乙酸乙酯或二氯 甲烷，有機(jī)溶劑層萃取液濃縮后，在酸性條件下水解，制得目標(biāo)產(chǎn)物(I );所述的苯甲酸與 C1 6的醇及C1 6的酯物質(zhì)的量比為1: 1 3: 1 3，式中所示R各自為鄰、間、對(duì)位任 意原子或Cl 10的脂肪族取代基或Cl 16的芳香族取代基。(i) (h) (hi)
2. 如權(quán)利要求1所述的官能化苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于所述的離子液體為1-垸 基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽或l-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸 鹽和1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽中所述的烷基為C1 C18的烷基。
3. 如權(quán)利要求1所述的官能化苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟1) 酯化反應(yīng)在離子液體中加入式(II)所示的官能化苯甲酸和C1 6的醇，攪拌，于60 20(TC反應(yīng)1 20小時(shí)得反應(yīng)液，所述的離子液體的用量為每摩爾式(II)所示官能化苯甲酸 用100 1000毫升離子液體；2) 縮合反應(yīng)在步驟l)所得反應(yīng)液中加入C1 6的酯和催化劑醇鈉，攪拌，于60 200。C 反應(yīng)1 20小時(shí)，冷卻后用有機(jī)溶劑萃取，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或乙酸乙酯或二氯甲垸， 有機(jī)溶劑層萃取液濃縮得濃縮液；3) 水解反應(yīng)在步驟2)所得濃縮液中加入30%稀鹽酸或硫酸，進(jìn)行水解反應(yīng)，水解后再用 有機(jī)溶劑萃取，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或乙酸乙酯或二氯甲垸，有機(jī)層萃取液濃縮干燥后得 式(I)所示官能化苯乙酮化合物。
4. 如權(quán)利要求3所述官能化苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于步驟l)所述的酯化反應(yīng) 時(shí)間為5 10小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求3所述官能化苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于步驟l)酯化反應(yīng)加入Cl 6的醇為乙醇。
6. 如權(quán)利要求3所述官能化苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于步驟l)縮合反應(yīng)加入Cl 6的酯為乙酸乙酯。
7.如權(quán)利要求3所述官能化苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于所述的步驟2)所的有機(jī) 溶劑的用量為150毫升。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如式(I)所示官能化苯乙酮化合物的制備方法在離子液體中，如式(II)所示的官能化苯甲酸與C1～6的醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得如式(III)所示的官能化苯甲酸酯，所述的官能化苯甲酸酯再與C1～6的酯在催化劑醇鈉的存在下經(jīng)縮合制得如式(IV)所示的官能化苯甲酰乙酸酯，再用甲苯或乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，萃取液濃縮后，在酸性條件下水解制得目標(biāo)產(chǎn)物(I)；所述的苯甲酸與醇及酯物質(zhì)的量比為1∶1～3∶1～3，式(I)、(II)中所示R為鄰、間、對(duì)位任意原子、C1～10的脂肪族取代基和C1～16的芳香族取代基。本方法所采用技術(shù)方案合成選擇性強(qiáng)，工藝新穎，成本低，易操作，溶劑可回收利用，對(duì)環(huán)境污染小。
文檔編號(hào)C07C45/00GK101121649SQ200710070438
公開日2008年2月13日 申請(qǐng)日期2007年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月1日
發(fā)明者莉 孫, 堃 拜, 斯小陽, 偉 楊, 段江麗, 文 裴 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)