專利名稱：一種異甘草素的合成方法
技術領域：
一種異甘草素的合成方法，屬于有機合成技術領域。
背景技術：
異甘草素是傳統(tǒng)中草藥甘草的主要活性成分，在甘草(內(nèi)蒙古產(chǎn))根莖中的含量0.01～0.05％之間?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，異甘草素可有效抑制糖醛還原酶，減少山梨醇聚積于血紅細胞，用于糖尿病治療；抗NDV實驗表明，甘草中已研究的有效成分中，異甘草素的抗艾滋病毒活性高于甘草酸15～100倍，可抑制免疫缺陷病毒HIV。異甘草素在一系列腎病、肝病治療中都有應用。
至今為止，國內(nèi)外只有少數(shù)的幾個報道說明了異甘草素的合成方法，但都沒有形成專利。印度的一篇研究論文為采用二氫吡喃或氯甲基醚作為保護基團，對羥基進行保護后合成(如G.Nabael-Bidhendi，N.R.Bannerjee，Convenient Synthesisof Polyhydroxy Flavonoids[J]，J.Indian Chem.Soc.，1990，6743～45)；何曉樹等人的研究論文與上篇相似，論文中提到了異構體甘草素的夾雜和柱層析的后處理(何曉樹等，B環(huán)取代的7-羥基黃烷酮和黃酮的合成及其生物活性[J]，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1989，29(9)392～398)。以前的研究表明(1)異甘草素的合成步驟長，(2)反應中有異構體存在，難以用傳統(tǒng)方法純化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種異甘草素的合成方法，用簡捷的化學合成法合成異甘草素，來減輕對甘草的需求，滿足市場需要。
本發(fā)明的技術方案1、合成工藝條件的選擇(1)簡捷合成異甘草素是以2，4-二羥基苯乙酮和對羥基苯甲醛為原料在路易士堿的催化下經(jīng)縮合反應一步合成，化學反應式為
2，4-二羥基苯乙酮 對羥基苯甲醛 異甘草素2，4-二羥基苯乙酮和對羥基苯甲醛的mol比為1∶1.5～1∶3，較好的范圍1∶1.8～1∶2。
(2)溶劑的選擇可選用能溶解2，4-二羥基苯乙酮和對羥基苯甲醛的有機溶劑作反應媒劑。可選用低碳醇如異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚等溶劑。以低碳醇如異丙醇、正丁醇或二氧六環(huán)等較好。
(3)催化劑的選擇應采用較強的堿性試劑來催化反應，可選用醇鈉、氫氧化堿、胺基鈉或氫化鈉等。以低碳醇的鈉鹽較好。
(4)反應時間和溫度在相同溫度下，反應時間稍長有利于產(chǎn)率的提高。反應溫度在80～150℃，反應時間在24～36小時。
(5)抗氧劑的選擇反應所用原料都為酚類物質(zhì)，在堿性條件下極易氧化和變質(zhì)，在通入氮氣的同時，反應體系中需用入抗氧劑。常用的抗氧劑為叔丁基羥基苯甲醚(BHA)、二叔丁基甲酚(BHT)、抗氧劑1010、抗氧劑1330、抗氧劑1024、抗氧劑1076或抗氧劑1098劑等。以抗氧劑1330、抗氧劑1098等較好。
2.純化工藝的選擇(1)脫色劑的選擇可選用活性炭、活性白土、硅膠、活性氧化鎂或活性氧化鋁來脫色。以活性碳的脫色效果最好。
(2)重結(jié)晶溶劑的選擇由于存在異甘草素和它的異構體甘草素的混雜，需用混合溶劑來進行重結(jié)晶純化。其中常用的配對混合溶劑為苯-乙酸乙酯、氯仿-乙酸乙酯、苯-甲醇、氯仿-甲醇等，其中體積比苯或氯仿為100，乙酸乙酯、甲醇或乙醇為6～10。以苯-乙酸乙酯效果較好。
具體實施例方式
實施例1在一通入氮氣的四頸燒瓶中，加入正丁醇140ml，對羥基苯甲醛20g(0.164mol)，在室溫下加入金屬鈉薄片4.0g，抗氧劑1076 1g，緩慢攪拌并水浴加熱至全溶，升溫至105℃，緩慢滴加15g2，4-二羥基苯乙酮溶于80ml正丁醇的溶液，劇烈攪拌，在此溫度下反應28小時后冷卻。
在冰水浴中滴加18％的鹽酸至中性。反應液分為二層。取有機相用活性碳脫色，離心，用水洗有機層至洗滌水為淺色。減壓回收溶劑至干，得16.5g橙紅色異甘草素粗品。中為異甘草素和甘草素的混合物。
配制苯-乙酸乙酯的混合溶劑200g，其中苯∶乙酸乙酯的體積比是100∶8，將粗品異甘草素和甘草素的混合物在此溶液中加熱使溶，趁熱濾除其中不溶物，放冷使異甘草素析出，過濾，用凈苯充分洗滌，干燥得8.2g(0.03mol)黃色異甘草素，HPLC分析含量≥96％，其紫外、紅外、核磁共振、質(zhì)譜分析與標準品相同。
實施例2在一通入氮氣的四頸燒瓶中，加入異丙醇140ml，對羥基苯甲醛25g(0.205mol)，在室溫下加入胺基鈉6.0g，抗氧劑1330 0.5g，緩慢攪拌并水浴加熱至全溶，升溫至90℃，緩慢滴加15g2，4-二羥基苯乙酮溶于80ml異丙醇的溶液，劇烈攪拌，在此溫度下反應32小時后冷卻。
在冰水浴中滴加18％的鹽酸至中性。用活性碳脫色，離心。減壓回收溶劑至于，得16.5g橙紅色異甘草素粗品。中為異甘草素和甘草素的混合物。
重結(jié)晶混合溶劑為苯-甲醇，其余操作同實施例1，得粗品異甘草素和甘草素的混合物18.2g，經(jīng)重結(jié)晶得異甘草素8.7g，HPLC分析含量≥96％，其紫外、紅外、核磁共振、質(zhì)譜分析與標準品相同。
實施例3在一通入氮氣的四頸燒瓶中，加入二甲基甲酰胺140ml，對羥基苯甲醛35g(0.287mol)，在室溫下加入胺基鈉6.0g，叔丁基羥基苯甲醚0.5g，緩慢攪拌并水浴加熱至全溶，升溫至130℃，緩慢滴加15g2，4-二羥基苯乙酮溶于80ml的二甲基甲酰胺溶液，劇烈攪拌，在此溫度下反應24小時后冷卻。
在冰水浴中滴加18％的鹽酸至中性。用活性碳脫色，離心。減壓回收溶劑至干，得16.5g橙紅色異甘草素粗品。中為異甘草素和甘草素的混合物。
重結(jié)晶混合溶劑為氯仿-甲醇，其余操作同實施例1，得粗品異甘草素和甘草素其余操作同實施例1，得粗品異甘草素和甘草素的混合物15.2g，經(jīng)重結(jié)晶得異甘草素7.7g，HPLC分析含量≥96％，其紫外、紅外、核磁共振、質(zhì)譜分析與標準品相同。
權利要求
1.一種異甘草素的合成方法，其特征是以2，4-二羥基苯乙酮和對羥基苯甲醛為原料，以有機溶劑為反應介質(zhì)，以路易士堿為催化劑，在氮氣保護和加抗氧劑體系中，經(jīng)縮合反應一步合成異甘草素粗品，異甘草素粗品經(jīng)過脫色和重結(jié)晶處理，制得精制異甘草素產(chǎn)品；合成工藝條件2，4-二羥基苯乙酮對羥基苯甲醛的mol比為1∶1.5～1∶3，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑140ml和對羥基苯甲醛0.15～0.30mol，在室溫下加入路易士堿催化劑4～6g，加入抗氧劑0.5～1.0g，緩慢攪拌并加熱至全溶，升溫至80～150℃，緩慢滴加溶于80ml有機溶劑中的0.1mol 2，4-二羥基苯乙酮，劇烈攪拌，反應溫度80～150℃，反應時間24～36hr，然后冷卻；純化工藝條件在冰水浴下將反應液用18％濃度的鹽酸中和至中性，反應液用脫色劑脫色，離心，減壓回收有機溶劑至干，得異甘草素粗品，再用重結(jié)晶混合溶劑進行重結(jié)晶處理，得到精制異甘草素產(chǎn)品。
2.根據(jù)權利要求1所述的異甘草素合成方法，其中的反應介質(zhì)有機溶劑為異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚。
3.根據(jù)權利要求1所述的異甘草素合成方法，其中的路易士堿為醇鈉、氫氧化堿、胺基鈉或氫化鈉。
4.根據(jù)權利要求1所述的異甘草素合成方法，其中的脫色劑為活性炭、活性白土、硅膠、活性氧化鎂或活性氧化鋁。
5.根據(jù)權利要求1所述的異甘草素合成方法，其中的抗氧劑為叔丁基羥基苯甲醚、二叔丁基甲酚、抗氧劑1010、抗氧劑1330、抗氧劑1024、抗氧劑1076或抗氧劑1098。
6.根據(jù)權利要求1所述的異甘草素合成方法，其中的重結(jié)晶混合溶劑為苯-乙酸乙酯、氯仿-乙酸乙酯、苯-甲醇、苯-乙醇、氯仿-甲酵，其中體積比苯或氯仿為100，乙酸乙酯、甲醇或乙醇為6～10。
7.根據(jù)權利要求1所述的異甘草素合成方法，其中的2，4-二羥基苯乙酮∶對羥基苯甲醛的mol比為1∶1.8～1∶2.0。
全文摘要
一種異甘草素的合成方法，屬于有機合成技術領域。本發(fā)明以2，4－二羥基苯乙酮和對羥基苯甲醛為原料，以有機溶劑為反應介質(zhì)，以路易士堿為催化劑，在氮氣保護和加抗氧劑體系中，經(jīng)縮合反應一步合成異甘草素粗品，再經(jīng)脫色和重結(jié)晶處理，得精制異甘草素產(chǎn)品。本發(fā)明方法合成步驟僅為一步合成，是非常簡捷的合成法，反應中存在的甘草素異構體經(jīng)混合溶劑重結(jié)晶能有效地分離，產(chǎn)品異甘草素能被純化得到。
文檔編號C07C45/68GK1651384SQ20041006538
公開日2005年8月10日 申請日期2004年11月27日 優(yōu)先權日2004年11月27日
發(fā)明者王建新 申請人:江南大學