專利名稱：新的三環(huán)衍生物和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是新的三環(huán)化合物，它們的制備方法，它們在旋光或外消旋秋水仙堿和硫代秋水仙堿和類似物或衍生物的制備方法中的用途和中間體。
因此，本發(fā)明的目的是式(Ⅰ)化合物 其中(a)R1和R2均代表烷基和R3代表氫原子或A-SO2-基團(tuán)，或者(b)R2和R3均代表氫原子或均代表烷基和R1代表A-SO2-基團(tuán)，或者(c)所有三個R1,R2和R3都代表氫原子或所有三個都代表烷基，或者(d)R1代表A-SO2-基團(tuán)或氫原子和R2和R3與和它們相連的氧原子一起形成式-O-X-O-基團(tuán)，其中X代表式-B(OR4)-基團(tuán)，其中，R4代表氫原子、烷基、-C(O)-基團(tuán)、或式-CR5R6-基團(tuán)，其中R5和R6代表氫原子、烷基或被1-3個選自烷基、羥基和烷氧基的基團(tuán)任意取代的苯基，或R5和R6與和它們相連的碳原子一起代表5或6元碳環(huán)，或者(e)R3代表A-SO2-基團(tuán)，R1和R2與和它們相連的氧原子一起形成-O-X-O-基團(tuán)，或者(f)R1代表氫原子和R2和R3均代表烷基或與和它們相連的氧原子一起形成如上定義的式-O-X-O-基團(tuán)，“A”代表烷基、未取代或被1-3個烷基取代的苯基或未取代或被1-5個烷基取代的萘基，上述烷基或烷氧基是支鏈或不含支鏈的并含有1至6個碳原子。
在式(Ⅰ)和下文中，烷基指的是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，即直鏈或支鏈的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。當(dāng)R1和/或R2和/或R3代表烷基時，它們可以是相同或不同的，對于R5和R6也同樣如此。
烷氧基指的是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，即由上述烷基得到的基團(tuán)之一。
本發(fā)明的目的尤其是-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于所有三個R1,R2和R3都代表氫原子或所有三個都代表烷基，更具體地是如下化合物，其特征在于所有三個R1,R2和R3都代表甲基，或所有三個都代表氫原子；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表如上定義的A-SO2-基團(tuán)，R2和R3都代表烷基，或都代表氫原子，更具體地是如下化合物，其特征在于R1代表甲苯磺?；蚏2和R3均代表甲基，或均代表氫原子；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3代表如上定義的A-SO2-基團(tuán)，R1和R2都代表烷基，更具體地是如下化合物，其特征在于R3代表甲苯磺?；蚏1和R2均代表甲基；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1和R2均代表烷基和R3代表氫原子，更具體地是如下化合物，其特征在于R1和R2均代表甲基，R3代表氫原子；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表氫原子和R2和R3均代表甲基。
本發(fā)明的目的還是如上定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于(ⅰ)使式(a)化合物 其中，R′1,R′2和R′3分別具有如權(quán)利要求1中定義的R1,R2和R3基團(tuán)的相同含義，只是氫和R′3為A-SO2-除外，與鹵化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的酰鹵，(ⅱ)使其與式(b)的試劑反應(yīng) 其中Ra和Rb是相同的或不同的，代表烷基或Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起代表5或6元任意地含有另一個選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)，以得到式(c)化合物 (ⅲ)其與鹵化劑反應(yīng)得到式(d)化合物 其中，Hal1代表鹵素原子；(ⅳ)其與路易斯酸反應(yīng)得到式(e)化合物 其分別相應(yīng)于如上定義的其中R3為A-SO2-基團(tuán)的式(Ⅰ)(a)化合物、如上定義的其中所有三個R1,R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物和如上定義的式(Ⅰ)(e)的化合物，式(e)化合物，根據(jù)需要(ⅴ)或者，如果R′1為A-SO2基團(tuán)和R′2和R′3不一起代表-X-基團(tuán)，其與水解劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R3代表氫原子的式(Ⅰ)(a)化合物的式(f)化合物 其中R″2和R″3均代表烷基；根據(jù)需要，(ⅵ)與烷基化劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R1,R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物的式(g)化合物 其根據(jù)需要，(ⅶ)水解所有的烷氧基得到相應(yīng)于如上定義的其中R1,R2和R3都代表氫原子的式(Ⅰ)(c)化合物的式(h)化合物 (ⅷ)或者，水解其中所有三個R′1,R′2和R′3都代表烷基的式(e)化合物的所有烷氧基，得到如上定義的式(h)化合物，(ⅸ)其根據(jù)需要，用選自下式化合物的二醇保護(hù)試劑處理B(OR4)3,C(O)R5R6,C(O)Y2和CR5R6(Y)2,其中R4,R5和R6是如上定義的，Y代表鹵素原子或式Ar-O-，其中Ar代表被1至3個選自烷基，烷氧基，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和硝基的取代基任意取代的苯基；或在式P(Hal)5其中Hal代表鹵素原子存在下用式CH2(Y)2的試劑處理，其中Y如上定義，隨后通過水解得到相應(yīng)于如上定義的其中R1代表氫原子的式(Ⅰ)(d)化合物的式(i)化合物 其用式A-SO2Y處理，其中A和Y是如上定義的，得到相應(yīng)于如上定義的其中R1代表A-SO2-基團(tuán)的式(Ⅰ)(d)化合物的式(j)化合物 其根據(jù)需要，(ⅹ)與二醇的脫保護(hù)劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R2和R3都代表氫原子的式(Ⅰ)(b)化合物的式(k)化合物 其根據(jù)需要，(ⅹⅰ)與烷基化劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(b)化合物的式(1)化合物 (ⅹⅱ)或根據(jù)需要，式(j)或(l)化合物經(jīng)過與A-SO2-O-基團(tuán)的水解劑反應(yīng)分別得到相應(yīng)于式(Ⅰ)(f)化合物的式(i)或(l′)化合物 或 與式(a)化合物反應(yīng)的鹵化劑是例如亞硫酰氯，草酰氯或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備酰鹵的任何其他試劑。
式(b)的試劑由環(huán)戊酮和仲胺，例如二乙胺，哌啶，哌嗪，或優(yōu)選嗎啉制備。操作在強(qiáng)酸催化劑，例如對甲苯磺酸存在下進(jìn)行。
式(b)的烯胺與酰鹵的反應(yīng)優(yōu)選在叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
與式(c)化合物反應(yīng)的鹵化劑可以是例如亞硫酰氯，光氣，磷酰氯或，優(yōu)選草酰氯。
用于式(d)化合物的環(huán)化的路易斯酸是例如氯化鋁，四氯化鈦，或優(yōu)選氯化鐵或四氯化錫。正如前述反應(yīng)的情況一樣，反應(yīng)可在例如鹵化溶劑，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中進(jìn)行。
式(f)、(i)或(l′)化合物的水解可在醇水溶液存在下，在蘇打、鉀堿或也就是碳酸鈉或碳酸鉀作用下進(jìn)行。
式(h)化合物的水解可通過脫烷基化試劑，如三溴化硼、三氯化鋁、鹽酸或硫醇，如苯硫酚作用下進(jìn)行。
與式(f)和(k)化合物反應(yīng)的烷基化劑可以是任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的用于苯酚的烷基化的標(biāo)準(zhǔn)試劑，被提到的可以是例如烷基鹵，例如甲基或乙基碘、烷基硫酸酯，例如甲基或乙基硫酸酯，或重氮甲烷。根據(jù)需要，操作可在堿，如氫氧化物或堿性碳酸鹽存在下，在一種有機(jī)溶劑，例如鹵化溶劑中，并根據(jù)需要在相轉(zhuǎn)移催化劑，例如季銨，如四正丁基溴化銨存在下進(jìn)行。
與式(h)化合物反應(yīng)的二醇的保護(hù)試劑可以是硼衍生物，例如，硼酸、三烷基硼酸酯，如三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，或硼砂。
它也可以是福爾馬林或酮，例如，丙酮或甲基乙基酮。操作于是在無水強(qiáng)酸介質(zhì)中進(jìn)行。它可以是在無水堿性介質(zhì)，例如在三乙胺或吡啶存在下使用的光氣。它也可以如下類型的化合物 操作于是在無水強(qiáng)酸介質(zhì)中，例如在磺酸存在下進(jìn)行。它也可以是如下類型的化合物 于是操作可以在無水堿性介質(zhì)中，例如在叔胺的存在下進(jìn)行。
與式(i)化合物反應(yīng)的式A-SO2Y試劑尤其是磺酰鹵ASO3H，其中A代表烷基，如甲基或乙基，被1至3個烷基任意取代的苯基，如甲苯基、二甲苯基或2,4,6-三異丙基苯基，或萘基。
二醇的脫保護(hù)過程或者通過酸水解劑，例如強(qiáng)酸，如鹽酸、硫酸或APTS，或者在通過硼衍生物保護(hù)的情況下通過氧化劑，例如過氧化氫進(jìn)行。在丙酮化合物或碳酸酯形式的保護(hù)的情況下，脫保護(hù)在含水強(qiáng)酸介質(zhì)，例如硫酸、鹽酸或APTS中進(jìn)行。
本發(fā)明的目的還是如上定義的式(Ⅰ)化合物在制備如下的式(Ⅱ)化合物中的用途 其中，R1,R2和R3分別具有如上定義的R1,R2和R3基團(tuán)的相同含義，只是氫除外，和對于R2-R3,X不是-CR5R6-和對于R1-R2,X不是-CR5R6-,R11代表烷基，水波線代表NH-C(O)R11基團(tuán)在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物形式，K代表烷基、在苯基上任意地被1至3個烷基取代的芐基，或-SO2-A′基團(tuán)，其中，A′任意地選自如上定義的A的含義，其特征在于(ⅰ)其中R2或R3不代表氫原子的如上定義的式(Ⅰ)化合物與如下的外消旋或旋光形式的式(m)化合物反應(yīng) 其中Rc和Rd是相同的或不同的，代表氫原子或羥基，n代表0或1；隨后，得到的亞氨中間體用還原劑處理得到式(n)化合物 其中Rc和Rd具有如上定義，連接NH與環(huán)的水波線，根據(jù)所使用的式(m)外消旋或旋光試劑，表示異構(gòu)體的混合物或分別為一個或另一個異構(gòu)體，化合物(n)或者進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物 其中P代表二價保護(hù)基，水波線具有如上定義，或者如上定義的式(n)化合物與R10基團(tuán)的水解劑反應(yīng)得到式(n′)化合物 其中R2,R3,Rc,Rd,n和水波線具有如上定義，其進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o′)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價保護(hù)基保護(hù)得到式(p′)化合物 其中P和水波線具有如上定義，其與羥基的保護(hù)劑反應(yīng)得到如上定義的式(p)化合物；(ⅱ)或者如上定義的式(Ⅰ)(f)化合物與如上定義的式(m)試劑反應(yīng)，得到的亞氨中間體用還原劑處理以得到如上定義的式(n′)化合物，隨后如上所述繼續(xù)合成過程；(ⅲ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與式R8O-NH2試劑或該化合物的鹽反應(yīng)，其中R8代表氫原子或烷基，以得到式(q)化合物 其中，水波線表示化合物由順和反異構(gòu)體的混合物組成；(ⅳ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與手性還原劑或非手性還原劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(r)的醇 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，根據(jù)所使用的還原劑，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者α+β異構(gòu)體的混合物組成，該混合物可根據(jù)需要被拆分，隨后，醇與式HN=P的試劑反應(yīng)，其中P如上定義，以得到式(p)化合物 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，根據(jù)所使用的還原劑，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者異構(gòu)體的外消旋混合物組成，或者，醇與式ASO2Hal的試劑反應(yīng)，其中A如上定義，Hal代表鹵素原子，以得到式(r1)化合物 其中水波線和A如上定義，其與氨反應(yīng)得到如上式(o)化合物，它的氨基用二價保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物，隨后，(ⅴ)式(p)或(q)化合物在式R7OH化合物存在下，其中R7代表氫原子或烷基，與溴化劑反應(yīng)得到式(s)化合物 其中，水波線表示該鍵可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其中=Z基團(tuán)代表如上文式p和q中定義的下式的基團(tuán) (ⅵ)其在無水酸性介質(zhì)中進(jìn)行脫水或脫烷氧基化反應(yīng)，得到式(t)化合物 (ⅶ)其在堿或金屬還原劑存在下與下式試劑反應(yīng) 其中Hal代表鹵素原子，Y是如上定義的，得到式(u)化合物 其中，水波線表示氫原子均在α位置上，或均在β位置上；(ⅷ)其在堿存在下在含水介質(zhì)中與羧酸反應(yīng)，得到式(v)化合物，它是以與其互變異構(gòu)體(v′)的平衡形式存在 該化合物，或者(ⅸ)如果=Z代表如上定義的下式的基團(tuán) 其經(jīng)氨基的脫保護(hù)反應(yīng)得到式(w)的游離胺，它是以與其互變異構(gòu)體(w′)的平衡形式存在 其中，水波線表示NH2基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其與式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，其中R11基團(tuán)代表烷基和Y是如上定義的，得到式(x)化合物 其中水波線具有如上定義，或它進(jìn)行氨基的脫保護(hù)的反應(yīng)，和在該基團(tuán)代表A-SO2的情況下，進(jìn)行R1基團(tuán)的水解反應(yīng)，得到式(w1)化合物 其與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，得到式(x1)化合物 它的OH官能團(tuán)通過與如上定義的式ASO2Y試劑反應(yīng)被保護(hù)，得到如上定義式(x)/(x′)的相應(yīng)化合物，或，(ⅹ)如果=Z代表式=N～OR8，其與式B(Hal)3或B(OR4)3的保護(hù)試劑反應(yīng)，其中R4和Hal是如上定義的，然后與還原劑反應(yīng)，得到式(y)化合物 其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，X1代表-B(OR4)2-或-B(Hal)2基團(tuán)，它與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的化合物反應(yīng)，然后經(jīng)α羥基酮基的脫保護(hù)試劑作用，得到相應(yīng)于如上定義式(x)/(x′)產(chǎn)物的式(x″)/(x″1)的化合物，其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成；(ⅹⅰ)式(x)或(x′)化合物與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)，得到式(Ⅱ)化合物 它是以與其下式的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅱ )或(Ⅱ′)中，水波線表示基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如上定義，混合物的組分被分離。
通過試劑(m)與化合物(Ⅰ)的反應(yīng)形成亞胺的過程具體地在四氯化鈦和堿，具體地說叔胺存在下，或在酸催化劑，具體地說是二氧化硅或磺酸，如APTS存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的試劑(m)是α-甲基芐胺，但也可以使用降麻黃堿或降假麻黃堿。
與亞胺中間體反應(yīng)的還原劑是例如氫化物，如硼氫化鈉或氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁。在催化劑，例如鈀或鉑存在下，也可以使用氫氣。
烷基氨基的氫解在催化劑，例如鈀或鉑存在下，使用氫氣進(jìn)行。
胺的二價保護(hù)基具體地是鄰苯二甲酰亞氨基，它是由鄰苯二甲酸酐或下式鄰苯二甲酸的衍生物 與化合物(o)或(o′)在溶劑，例如甲苯中，在堿，例如含氮堿，如三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)得到。
保護(hù)基也可以是馬來酰亞胺型，尤其是二苯基馬來酰亞氨基團(tuán)。
R10基團(tuán)的水解可在蘇打，鉀堿，也就是碳酸鈉或鉀作用下在含水烷醇存在下進(jìn)行，其中R1試劑代表A-SO2-基團(tuán)，或者當(dāng)R1代表烷基時，與脫烷基試劑例如三溴化硼，氯化鋁，鹽酸或硫酚，如硫苯酚反應(yīng)。
與式(p′)化合物反應(yīng)的保護(hù)劑中以是已知的用于苯酚烷基化的標(biāo)準(zhǔn)烷基化試劑，其選自如上所述的那些或如上定義的式A-SO2Y試劑。
式R8O-NH2的試劑是羥胺或烷基化的衍生物，例如，甲基羥基胺，其優(yōu)選以鹽，尤其是鹽酸鹽的形式使用。
用于制備醇(r)的還原劑尤其是氫化物，例如如上所述的氫化物之一。于是醇以異構(gòu)體混合物的形式得到，手性還原可根據(jù)所謂的Corey方法通過與手性氧氮雜borolidine反應(yīng)進(jìn)行。
醇的拆分可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如操作可通過酶的途徑，在乙酸乙烯酯存在下，在有機(jī)溶劑，如醚，例如叔丁基甲基醚中使用脂酶進(jìn)行。
式HN=P的試劑尤其是鄰苯二甲酰亞胺或馬來酰亞胺，例如二苯基馬來酰亞胺。操作可在三苯膦和式R8O2C-N=N-CO2-R10的疊氮二羧酸烷基酯存在下進(jìn)行，其中R8和R10代表相同的或不同的烷基。
與式(r)的醇反應(yīng)的式ASO2Hal試劑優(yōu)選是甲烷或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 式(o)和(p)的化合物通過式(r)的起始的醇的構(gòu)型反轉(zhuǎn)過程得到。
溴化劑具體地說是吡啶鎓過溴化物、溴、N-溴琥珀酰亞胺，或二溴二甲基乙內(nèi)酰脲。
式R7-OH的化合物是水或優(yōu)選是低級烷醇，例如甲醇或乙醇。
式(t)的化合物是通過在無水條件下強(qiáng)酸，例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或磺酸樹脂與式(s)的化合物反應(yīng)得到。
式Hal3C-C(O)-Y或Hal2CH-C(O)-Y的試劑優(yōu)選是三或二氯或二溴乙酰氯或溴。在Hal2CH-C(O)-Y的情況下，操作在無水條件下在堿，尤其是叔胺，例如，三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
在Hal3C-C(O)-Y的情況下，操作在金屬還原劑，例如鋅存在下進(jìn)行。
得到非對映異構(gòu)體的混合物。
轉(zhuǎn)化為環(huán)庚三烯酚酮的重排在堿(它可以是氨化的堿，例如三乙胺，或者堿性氫氧化物)存在下，在水和與水可混溶的溶劑，例如丙酮、二惡烷或四氫呋喃存在下通過羧酸的作用進(jìn)行。
產(chǎn)物以兩種互變異構(gòu)體之間的平衡的形式得到。
胺的脫保護(hù)過程通過肼，優(yōu)選以水合物形式使用的肼的作用進(jìn)行。
式R11-C(O)Y或(R11CO)2O的試劑優(yōu)選是乙酸的衍生物，例如，乙酰氯或溴或乙酐。
R1基團(tuán)的選擇性水解優(yōu)選在溶劑，例如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，通過堿性硫醇化物，例如甲硫醇鈉的作用進(jìn)行。也可以使用在醇，如甲醇或乙醇中的蘇打或鉀堿，或也可是碳酸鈉或鉀。
式ASO2Y的試劑優(yōu)選是鹵化物，例如，甲磺?；蚣妆交酋Ｂ然蜾?，或芐基衍生物，如芐基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
用于形成化合物(x1)/(x′1)的羥基或酮基的保護(hù)基的試劑是三氟、三氯或三溴化硼，也可以是三甲基或三乙基硼酸酯。
與中間體肟反應(yīng)的還原劑是在磺酸或羧酸，例如甲磺酸或乙酸存在下的金屬，例如，鋅。
羥基或酮基官能團(tuán)的脫保護(hù)通過在醇，如甲醇或乙醇中，在水的存在下酸性或堿性水解，或通過用鹽，如乙酸鈉或鉀、或碳酸或碳酸氫鈉或鉀水解進(jìn)行。
可以引入K基團(tuán)的試劑是例如烷基鹵，如甲基或乙基碘、烷基硫酸酯，如甲基或乙基硫酸酯、重氮甲烷、芐基鹵，例如，芐基氯或溴、芐基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或如上所述的式ASO2Y試劑中的一種。
化合物(Ⅱ)和(Ⅱ′)的混合物的分離通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，尤其是色譜法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的用途，其特征在于如上定義的式(v)/(v＇)化合物，其中Z代表下式的基團(tuán) 與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅲ)化合物 它以與其式(Ⅲ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅲ )和(Ⅲ′)中，水波線表示基團(tuán)在α或β位置上，或產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如上定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，于是混合物或單個的組分進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物 它是與其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 該混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個或另一個，隨后，混合物或單個的組分與如上定義的式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物反應(yīng)或者得到如上定義的式(Ⅱ)化合物，它以與其式(Ⅱ′)互變異構(gòu)體的混合物的形式，該混合物根據(jù)需要被分離成其組分，或這些互變異構(gòu)體一種或另一種。
在上述用途中，能夠引入K基團(tuán)的試劑、氨基官能團(tuán)的脫保護(hù)試劑和式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物與如上定義的相同。各種互變異構(gòu)體的分離通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，尤其是色譜法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的用途，其特征在于如上定義的式(v)/(v′)化合物，其中(z)代表下式=N-OR8基團(tuán)與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物 它以與其式(Ⅴ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅴ)和(Ⅴ′)中，水波線、R8，和R1、R2、R3、K和烷基具有如上定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，隨后，混合物或單個的組分與還原劑反應(yīng)或者得到式(Ⅳ1)化合物 它是以與其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 水波線表示異構(gòu)體的混合物，該互變異構(gòu)體的混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個或另一個，隨后，繼續(xù)如上所述用于式(Ⅳ)/(Ⅳ′)化合物的合成過程。
在上述用途中，能夠引入K基團(tuán)的試劑和肟的還原劑與如上定義的相同?；プ儺悩?gòu)體的分離通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，尤其是色譜法進(jìn)行。
在式(Ⅱ)化合物中，R1、R2和R3代表甲基，K代表甲基，R11代表甲基和水波線分別相應(yīng)于旋光秋水仙堿或外消旋秋水仙堿的一個或另一個異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ1)的產(chǎn)物 其中，K是如上定義的，Ra代表如上定義的ASO2-和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與甲硫醇鈉試劑反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物 其中，Ra和水波線具有如上定義，其與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)得到式(Ⅶ)的旋光的或外消旋的化合物。 與甲硫醇鈉鹽的反應(yīng)優(yōu)選在二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行。
羥基的脫保護(hù)試劑同樣優(yōu)選是甲硫醇鈉鹽，因此，所使用的反應(yīng)條件相當(dāng)于使用過量試劑。
式(Ⅶ)化合物是名稱為“硫代物質(zhì)C”或“脫甲基硫代秋水仙堿”的已知化合物。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ2)的產(chǎn)物 其中，Ra是如上定義的，K1代表甲基和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅷ)化合物。 羥基脫保護(hù)試劑是如上所述的用于得到式(f)化合物的脫保護(hù)試劑中的一種。
式(Ⅷ)化合物是名稱為“物質(zhì)C”或“脫甲基秋水仙堿”已知化合物。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ3)的化合物 其中，K2代表在苯基上被1至3個烷基任意取代的芐基，或如上定義的-SO2A′，和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與甲硫醇鈉試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅸ)化合物。 反應(yīng)條件與如上所述的相同。
式(Ⅸ)化合物是名稱為硫代秋水仙堿(參見例如法國專利1099138)的已知化合物。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ4)的產(chǎn)物 其中，Ra和K是如上定義的，Rb和Rc一起形成如上定義的CR5R6基團(tuán)和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅹ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其用甲基化試劑處理得到如上所述的式(Ⅱ1)化合物，隨后繼續(xù)如上所述的開始于上述式(Ⅱ1)化合物的合成過程。
二醇的脫保護(hù)試劑可以是如上所述的用于得到式(k)化合物的方法中的一種。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ5)的產(chǎn)物 其中，Ra,Rb,Rc,K和水波線是如上式(Ⅱ4)中所定義的，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅺ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其與水解試劑反應(yīng)得到式(Ⅻ)化合物 其與甲基化試劑反應(yīng)得到旋光或外消旋的秋水仙堿。
本發(fā)明的另一個目的是在上述方法和使用過程中得到的中間體化合物。這些化合物是如下化合物1)式(F1)的化合物 其中，Q代表氧代基團(tuán)，或者在環(huán)上的虛線代表第二個鍵而Q代表鹵素原子，R′1,R′2和R′3具有如上定義。2)式(F2)的化合物 其中G1代表氫原子或如上定義的R1基團(tuán)，Rd以及R2和R3具有如上定義，虛線代表或者一個雙鍵，或者一個單鍵，并且在這種情況下，氮帶一個氫原子，化合物是(R,S)異構(gòu)體的混合物，或(R)或(S)異構(gòu)體形式。3)式(F3)的化合物 其中R2和R3具有如上定義，或者G1代表如上定義的R1基團(tuán)，以及-或者Q1代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的NH2基團(tuán)，T代表氫原子；-或者Q1代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的N=P基團(tuán)，P是如上定義的，或者T代表氫原子，或(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的羥基或含有1至6個碳原子的烷氧基，或者虛線代表第二個鍵；-或者Q1代表N～OR8基團(tuán)，其中R8具有如上定義，水波線表示該鍵可以是順式或反式，或產(chǎn)物可由順式和反式異構(gòu)體的混合物組成，T代表氫原子，或(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的羥基或含有1至6個碳原子的烷氧基，或者虛線代表第二個鍵；-或者Q1代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的羥基或OSO2A基團(tuán)，A是如上定義的，T代表氫原子，或者G1代表氫原子和Q1或代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的NH2基團(tuán)，或者代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的N=P基團(tuán)，P是如上定義的，T代表氫原子，虛線不代表雙鍵。4)式(u)的化合物 其中R1、R2、R3、Hal和K是如上定義的。5)式(F4)的化合物 以及它們的下式的互變異構(gòu)體 其中R1、R2和R3具有如上定義，～Q2代表-或者如上定義的=N～OR8基團(tuán)，L代表羥基，-或者～N=P基團(tuán)，其中P是如上定義的，水波線表示該鍵是(R),(S)或(R,S)構(gòu)型，L代表羥基或如上定義的-OK基團(tuán)，只是如下化合物除外，其中R1、R2、R3代表烷基，L代表羥基或烷氧基和P代表=C-苯基或CH3-C-OC2H5基團(tuán)；-或者NH-CO-R11基團(tuán)，其中R11具有如上定義，水波線表示該鍵是(R),(S)或(R,S)構(gòu)型，L代表羥基或如上定義的-OK基團(tuán)，只是如下化合物除外，其中R1、R2、R3代表烷基，L代表羥基、烷氧基或-SO2-A′基團(tuán)；-或者(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)，L代表羥基，只是其中R1、R2、R3代表烷基的化合物除外；-或者(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)，L與在9位是的酮基的氧形成如上定義的O-X1-O+基團(tuán)，-或者(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)，L代表如上定義的OK基團(tuán)，只是其中R1、R2、R3代表烷基和K代表烷基的化合物除外；-或者如上定義的=N～OR8基團(tuán)，L代表如上定義的OK基團(tuán)。6)式(F5)的化合物 以及它們的下式的互變異構(gòu)體 其中R2和R3具有如上定義，只是烷基除外，～Q′2代表-或者～NH-CO-R11，其中R11具有如上定義，-或者(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)。7)式(F6)的化合物 其中水波線表示是(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的取代基和-或者M(jìn)1和M2代表羥基，M3代表如上定義的Ra基團(tuán)，L代表OK基團(tuán)，K是如上定義的，-或者M(jìn)2和M3代表羥基，M1代表如上定義的Ra基團(tuán)，L代表如上定義的OK基團(tuán)，-或者M(jìn)1代表如上定義的Ra基團(tuán)，或者M(jìn)2和M3代表甲基，L代表甲硫基。
如下實施例說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實施例12,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮步驟A3,4,5-三甲氧基-苯丙酸將6.8g碳酸鉀加到由21.44g 3,4,5-三甲氧基苯基丙烯酸和45ml水組成的溶液中，然后在1200-1300mbar壓力和1.8g含10％鈀的活性炭存在下氫化1h,2.1升氫氣被吸收。過濾，接著用水洗和用50ml鹽酸(2N)酸化。分離出產(chǎn)物，用水洗，在室溫下減壓干燥。得到19.8g期望的產(chǎn)物(M.P.=102-103℃)。IR光譜(CHCL3)羰基{1712cm-1(max) 芳基{1592cm-1{1740cm-1(sh) {1510cm-1NMR譜(CDCl3)2.69(t)}=C-CH2-CH2-CO3.83(s)}3 2.91(t)} 3.85(s)}6.43(s)芳香2H10.50(m)流動1H步驟B3,4,5-三甲氧基苯丙酰氯6g由步驟A得到的產(chǎn)物溶于21ml二氯甲烷形成的溶液用1.5g硫酸鎂干燥，過濾后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到5℃，加入2.2ml亞硫酰氯，然后該溶液于室溫攪拌20h。在減壓下用環(huán)己烷夾帶兩次將其蒸發(fā)至干，用此法收集到6.46g想要的產(chǎn)物。(M.P.=60℃)步驟C2-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-氧代丙基]-環(huán)戊酮在15ml二氯甲烷中的4.27g在步驟B中獲得的產(chǎn)物溶液于5℃經(jīng)1.5h加入到由2.4ml 1-(N-嗎啉基)環(huán)戊烯(如下述方法得到)、2.31ml三乙胺和15ml二氯甲烷組成并被冷卻到5℃的溶液中。所有液體于+5℃攪拌1h，然后在升溫的同時加入10ml 2N鹽酸，于室溫繼續(xù)攪拌1h，然后傾析，水洗，再用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，干燥、過濾和減壓蒸發(fā)至干。得到5g期望的產(chǎn)物。經(jīng)以下步驟純化粗產(chǎn)物，包括將其溶解在10倍體積的乙酸乙酯中，用1N(an N)蘇打溶液提取，堿溶液相用乙酸乙酯洗滌，隨后用濃鹽酸酸化至pH1，用二氯甲烷提取，干燥和減壓蒸發(fā)至干。收集到2.75g純化的產(chǎn)物。IR譜(CHCl3)羰基{1741cm-1芳基1592cm-1{1709cm-11509cm-1羰基{1658cm-1+C=C{～1610cm-1螯合狀態(tài)的OHNMR譜(CDCl3)6.41(s)芳香基2H(積分基底)3.81(s)3.82(s)} 9H所有3.83(s)3.85(s)} 4CH3O-C=類1.86(m)CH2-CH2-CH2～1.5H1.95至2.95(m)所有各種類型 的7.5H3.26(t)～0.4H 11.2(寬m)移動H制備用于步驟C中的1-(N-嗎啉基)環(huán)戊烯在回流下，由100ml環(huán)己烷、20ml環(huán)戊酮、50ml嗎啉和100mg對甲苯磺酸組成的溶液被攪拌4.5h，同時除去形成的水。減壓將溶劑蒸出后，在12-13mbar壓力下蒸餾，得到27.44g期望的產(chǎn)物(B.P.=83℃)。步驟D1-(2-氯-1-環(huán)戊烯-1-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮在室溫下將13ml草酰氯加到由23g在步驟C得到的產(chǎn)物和230ml氯仿組成的溶液中。于室溫將上述溶液攪拌3h，通過使用環(huán)己烷夾帶兩次減壓濃縮。得到的28g粗產(chǎn)物經(jīng)部分濃縮后用50ml環(huán)己烷和50ml二異丙基醚重結(jié)晶。分離，隨后用二異丙醚洗并減壓干燥。得到16.24g期望的產(chǎn)物。(M.P.=93℃)IR譜(CHCl3)羰基1659cm-11599cm-11586cm-1:C=C+芳香基1508cm-1NMR譜CDCl31.93(m)中間CH22.69(m)-2,81(m)環(huán)戊烯的C-CH2-C=2.85(t,J=7.5)-3.08(t,J=7.5)其它=C-CH2-C′s2.44:CH3-C=3.68-3.81:OCH3的H6.59-6.68(d,j=2)間位偶和芳基CH=的氫7.31-7.80(d,j=8)芳基的步驟E2,3,5,6-四氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮于室溫下，900mg步驟D獲得的產(chǎn)物、9ml 1,2-二氯乙烷和0.9ml四氯化錫被攪拌20h。然后加入9ml水和冰，傾析，用水洗，用二氯甲烷再提取一次，用硫酸鎂干燥提取液，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到1g期望的(粗)產(chǎn)物，其用硅膠色譜法純化，用含10％乙酸乙酯的環(huán)己烷洗脫，接著用含25％乙酸乙酯的環(huán)己烷洗脫。濃縮后，得到的700mg產(chǎn)物用5ml正己烷結(jié)晶，然后冷卻到0℃，分離，用盡量少的正己烷洗滌，于室溫減壓干燥，得到630mg期望的產(chǎn)物。(M.P.=101-102℃)。
NMR譜(CDCl3)1.86(m)中間CH22.65(dd)2H} 3.84}2.72(t)2H}其它CH2的H3.86}OMe的H2.84(dd)2H)}3.90}3.062H}6.59(s)芳基的H步驟F2,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮通過實施例2步驟F(C)的操作，得到期望的脫甲基產(chǎn)物。實施例22,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮的另一種合成方法步驟A3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯丙酸用29.76g 3,4-二甲氧基-5-[[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]苯基]-肉桂酸(其制備方法在后面給出)、43.5g碳酸鉀、60ml甲醇和1.48g 10％的載于活性炭上的鈀進(jìn)行實施例1步驟A中的操作。這樣得到28.23g期望的產(chǎn)物，為無色結(jié)晶(M.P.=148-149℃)。
UV譜(EtOH)對于M=380.4最大226nm∈=22100干擾263nm∈=2000干擾269nm∈=2400最大274nm∈=2800干擾279nm∈=2500干擾307nm∈=450NMR譜(CDCl3)2.45(s)CH3-2.61(m)=C-CH2-CH2-C=3.68(s)2CH3O-C=2.86(m) 3.81(s)6.61(d,j=2) 7.32(wd)H3H56.65(d,j=2)H4H67.80(wd)H2H6步驟B3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯丙酰氯用1.9g步驟A得到的產(chǎn)物、9.5ml二氯甲烷和0.7ml亞硫酰氯進(jìn)行實施例1步驟B的操作。得到2.24g期望的產(chǎn)物，用于以后的步驟。步驟C2-[3-[3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯基]-1-氧代丙基]-環(huán)戊酮從2.24g在步驟B中得到的酰氯開始，使用770mg 1-(N-嗎啉基)-環(huán)戊烯(在實施例1步驟C中獲得)、6ml二氯甲烷和0.77ml三乙胺進(jìn)行實施例1步驟C的操作。經(jīng)用二異丙基醚重結(jié)晶，得到1.27g期望的產(chǎn)物(M.P=84℃)。
IR譜(CHCl3)羰基 {1742cm-1O-SO2{1374cm-1{1709cm-1{1178cm-1{1658cm-1C=C+芳基{1608cm-1{1599cm-1{1586cm-1{1508cm-1NMR譜(CDCl3)2.44(s)CH3-O3.67(s)}2OCH33.79(s)3.81(s)}6.59至6.65(m)芳香基在0鄰位的2H7.32(wd)H3H57.89(wd)H2H613.58(wide m)烯醇形式的OH1.8 to 3.4(m)10 to 11H其它的質(zhì)子
UV譜1-EtOH(十二噁烷)對于M=446.52最大225nm∈=23000最大282nm∈=7900干擾270,277,290,300,313nm2-EtOH(NaOH 0.1N)最大310nm∈=21600干擾268,272,276nm步驟D1-(2-氯-1-環(huán)戊烯-1-基)-3-[3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-苯基]-丙烷-1-酮使用8.7g由步驟C得到的產(chǎn)物、70ml氯仿和3.5ml草酰氯進(jìn)行實施例1步驟D中的操作。經(jīng)用二異丙基醚結(jié)晶，得到7.75g期望的產(chǎn)物(M.P.=73℃)。此產(chǎn)物用于以下步驟。
經(jīng)用2.5倍體積的二氯甲烷和5倍體積的二異丙基醚重結(jié)晶，隨后濃縮至3倍體積，分離，用二異丙基醚洗滌和于室溫下減壓干燥，得到分析樣品(M.P.=77-78℃)。
IR譜(CHCl3)羰基{1659cm-1芳香基C=C:{1599cm-1{1586cm-1{1508cm-1UV譜(EtOH)最大227nm∈=26100干擾248nm∈=12800干擾272nm∈=5300
干擾280nm∈=3200干擾320nmNMR譜(CDCl3)1.93(m)中間-C-CH2-C-}2.69(m)}C-CH2-C=}2.81(m)}}2.85(t,j=7.5)}其它=C-CH2-C′s3.08(t,j=7.5)}2.44CH3-C=3.68}OCH33.81}6.59(d,j=2)芳香基的CH6.68(d,j=2)間位偶和7.31(d,j=8)}7.80(d,j=8)}步驟E8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮于室溫將1.65g 98％的氯化鐵加到在50ml 1,2-二氯乙烷中的2.32g由步驟C得到的產(chǎn)物溶液中。該混合物于室溫攪拌48小時，然后傾入冰、水混合物中，強(qiáng)烈攪拌15min，接著用二氯甲烷提取，用水洗，接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)干燥和減壓蒸發(fā)至干后，得到的2.15g粗產(chǎn)物用色譜法處理，用含50％乙酸乙酯的環(huán)己烷洗脫，收集到的1.8g產(chǎn)物再用色譜法處理一次，并用氯仿/二異丙基醚混合物重結(jié)晶，得到720mg期望的產(chǎn)物(M.P.=138℃)。
IR譜(CHCl3)羰基{1650cm-1{1599cm-1C=C+ {1556cm-1芳香基{1512cm-1{1498cm-1UV譜(EtOH)最大230nm∈=25300干擾254nm∈=9400最大323nm∈=10300NMR譜(CDCl3)～1.61(m)(2H)中間CH2～2.41Ph-CH3～2.50至2.80 3.88(s)}OCH3的3.90(s)}6.74 H47.21(d)}C-PH-SO27.64(d)}步驟F(a)8,9-二甲氧基-10-羥基-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮350g在步驟E中得到的產(chǎn)物、1750ml甲醇、350ml軟化水和350ml純氫氧化鈉濃溶液(濃的)的混合物在回流下加熱2小時。該反應(yīng)介質(zhì)被冷卻到2℃±2℃，并在保持溫度2℃±2℃下經(jīng)45mins加入467ml濃鹽酸。接著在保持溫度2℃±2℃下經(jīng)10mins加入1645ml軟化水，然后反應(yīng)介質(zhì)仍在2℃±2℃下攪拌0.5h。將形成的結(jié)晶分離出來，用700ml軟化水洗滌并澄清5次，每次在20℃進(jìn)行，然后于40℃減壓干燥，得到199.1g期望的產(chǎn)物。步驟F(b)；2,3,5,6-四氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮于20℃,60gF(a)中獲得的產(chǎn)物、600ml 1,2-二氯乙烷、342ml2N蘇打、1.2g溴化四丁基銨和33ml硫酸二甲酯一起攪拌2.5h。隨后加入39ml三乙胺以破壞過量的硫酸二甲酯，在20℃±2℃下攪拌1h。加入342ml軟化水，接著在20℃±2℃攪拌15min，傾析，每次用120ml 1,2-二氯乙烷將水相反萃取二次。合并1,2-二氯乙烷并用4×240ml軟化水洗，接著用1×300mlN鹽酸洗，再用3×240ml軟化水洗(洗至中性)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，在83℃下常壓濃縮至殘留體積480ml。步驟F(C)2,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮在(b)中得到的480ml溶液與102.3g無水氯化鋁加熱回流1h。將該介質(zhì)冷卻到0℃±2℃，接著將事先冷卻到約0℃的600ml軟化水和192ml純硫酸(濃的)的混合物經(jīng)2h加入，同時保持反應(yīng)介質(zhì)溫度低于20℃。在20℃±2℃在5分鐘內(nèi)加入300ml軟化水，于20℃±2℃攪拌16h，接著分離，每次用60ml 1,2-二氯乙烷洗滌2次，然后軟化水洗，減壓干燥，得到52.2g期望的產(chǎn)物。制備用于實施例2開始的3,4-二甲氧基5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-肉桂酸步驟A3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-苯甲酸甲酯在室溫下將303ml三乙胺經(jīng)10min在攪拌下加到由200g棓酸甲酯和2升二氯甲烷的混合物中。溶解后，反應(yīng)介質(zhì)被冷卻到0-5℃，然后在此溫度下經(jīng)1小時加入130ml二氯二甲基甲硅烷，在此溫度下再攪拌30min。在保持0-5℃溫度的同時，在25min內(nèi)加入303.2ml三乙胺，然后在15min內(nèi)加入227.6g甲苯磺酰氯。繼續(xù)在0-5℃攪拌1h在攪拌下在10min內(nèi)加入200ml乙酸和500ml軟化水，同時讓溫度上升至20-22℃，在20℃繼續(xù)攪拌15min。在減壓下，二氯甲烷被蒸出，通過用軟化水代替二氯甲烷使體積恒定(3.3升)，在20℃進(jìn)行攪拌2h，分離，用軟化水洗，得到523g(濕重)3,4-二羥基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯甲酸甲酯(3-甲苯磺?；?酸甲酯)。得到的濕產(chǎn)物溶解在2.17升蘇打(2N)和2.17L二氯甲烷中。在20℃攪拌直到溶解，然后在20℃加入18g溴化四丁基銨，在20℃經(jīng)15min，加入237ml硫酸二甲酯。于20-22℃將該反應(yīng)介質(zhì)攪拌1.5h。在20-22℃加入78ml三乙胺，在20-22℃攪拌過夜，然后傾析并用400ml軟化水洗，在有機(jī)相中加入20ml純乙酸，再攪拌15分鐘，加入400ml軟化水，然后進(jìn)行傾析。合并有機(jī)相，濃縮至干，首先是在大氣壓下，然后減壓至40mmHg，外部溫度為60℃。用400ml甲醇進(jìn)行夾帶，然后將得到的干提取物溶解在600ml甲醇中，加熱回流直至產(chǎn)物全部溶解，接著冷卻到0-5℃并在此溫度下攪拌1h。經(jīng)分離和用200ml甲醇在-10℃洗兩次后，在40℃減壓干燥，由此得到330.4g 3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯甲酸甲酯。該粗產(chǎn)物通過用330ml甲苯重結(jié)晶純化。在-10℃攪拌2h，分離，用82ml冷卻至-15℃的甲苯洗兩次，在40℃減壓干燥，得到230.3g期望的純產(chǎn)品。步驟B3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-肉桂酸a)將600ml甲苯冷卻到0℃，在0℃加入202ml70％的VitrideR甲苯溶液，并于0-2℃經(jīng)1h加入67.6ml嗎啉，讓溫度升至18℃。由此得到的溶液立刻用于下一步。
b)200g在步驟A中得到的3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯甲酸甲酯和1400ml甲苯在20-22℃攪拌10min直至全部溶解。由上面得到的試劑溶液在10℃1h內(nèi)加入。繼續(xù)攪拌1h，同時讓溫度上升至18℃。
由200ml濃硫酸和1000ml軟化水組成的溶液被冷卻到10℃，并于10℃在1h內(nèi)加入。在20℃攪拌16h，將有機(jī)相傾析，用5×200ml軟化水洗，干燥，過濾，用3×100ml二氯甲烷洗。由此得到的該中間體醛溶液用于以下步驟。
C)以上得到的中間體醛溶液、200ml 2-甲基吡啶、120g丙二酸和20ml哌啶在70℃±2℃加熱16h(同時在常壓下除去二氯甲烷)。
反應(yīng)介質(zhì)被冷卻到20-22℃，在保持此溫度下在15min內(nèi)加入200ml濃鹽酸和400ml軟化水組成的溶液。形成的混合物于20-22℃攪拌2h，然后冷卻到0℃，分離出形成的結(jié)晶，用軟化水洗，于40℃減壓干燥，得到171.7g期望的3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]苯基]-肉桂酸。實施例39,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮(a)9,10-二羥基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮30g由實施例1或2獲得的2,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮、300ml四氫呋哺、60ml三乙胺和12.9ml硼酸三甲酯于20℃±2℃攪拌1.5h。加入30g甲苯磺酰氯，在20℃±2℃繼續(xù)攪拌16h，然后在20℃±2℃10分鐘內(nèi)將該反應(yīng)介質(zhì)傾入攪拌著的900ml軟化水和150ml濃鹽酸的混合物中，隨后加入90ml四氫呋喃和60ml二氯甲烷。獲得的該溶液在20℃攪拌1h，加入150ml二氯甲烷，繼續(xù)攪拌15min，傾析，用2×75ml二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)相，用4×150ml軟化水洗，用75ml二氯甲烷反萃??；于50℃、20mbar減壓濃縮至沒有蒸餾發(fā)生，得到47.6g期望的產(chǎn)物。
(b)9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮47.6g由以上(a)步驟中獲得的產(chǎn)物、300ml二氯甲烷、300ml蘇打(2N)、0.6g溴化四丁基銨和30ml硫酸二甲酯在20℃一起攪拌16h。加入30ml三乙胺以破壞過量硫酸二甲酯，反應(yīng)介質(zhì)于20℃±2℃再攪拌1h，加入150ml軟化水，再攪拌15min后，傾析。水相用2×75ml二氯甲烷反萃取，合并有機(jī)相，用3×120ml軟化水洗，接著用120mlN鹽酸、3×120ml軟化水洗滌洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后在20℃±2℃攪拌下加入120g硅膠(60目)、在20℃繼續(xù)攪拌1h，過濾，用二氯甲烷洗，于50℃減壓濃縮至干，得到47.4g期望的產(chǎn)物。粗產(chǎn)物按如下純化，用390ml乙醇重結(jié)晶，經(jīng)蒸餾出90ml乙醇后，在0℃±2℃攪拌3h，經(jīng)分離和在0℃用30ml乙醇洗滌后在40℃減壓干燥，得到41.1g期望的產(chǎn)物(M.P.=129℃)。實施例4-7“硫代物質(zhì)C”(Thiosubs tance C)不對稱合成實施例4(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮步驟AS(R,R)9,10-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-[(1-苯基乙基)-氨基]-苯并[e]薁-8-醇4-甲基苯磺酸鹽，乙二酸鹽在5-9℃下將26.25ml 1M的四氯化鈦的1,2-二氯乙烷溶液經(jīng)30min加入到在45ml四氫呋喃中的6.8ml S(-)-α甲基芐基胺溶液中，攪拌5min，然后在1h內(nèi)加入在45ml 1,2-二氯乙烷和14.7ml三乙胺中的9g實施例3的產(chǎn)物溶液，在10℃攪拌30min，然后讓溫度上升的同時再攪拌1.5h。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到10℃，在3min內(nèi)加入9ml甲醇，接著在40min內(nèi)加入2.52g硼氫化鈉，在10℃下攪拌1h，然后在室溫攪拌16h。加入840mg硼氫化鈉，再攪拌45min，冷卻至3℃，加入84ml N蘇打進(jìn)行水解，于10℃10min后，過濾，用90ml二氯甲烷洗，傾析，用40ml水洗，用40ml二氯甲烷反萃取，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到18.3g粗產(chǎn)物。第一步純化將粗產(chǎn)物溶于33ml甲醇和110ml二異丙基醚中，加入225ml N磷酸，攪拌5min，傾析，用84ml N磷酸和16ml甲醇混合物反萃取，然后用30ml水反萃取，用90ml二異丙基醚洗滌。合并酸性水相，在100ml乙酸乙酯存在下用22.5g碳酸氫鈉堿化，用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到9.24g樹脂狀產(chǎn)物。([α]D=-124℃，在甲醇中，濃度0.63％)。根據(jù)NMR譜(對映于H4質(zhì)子)在6.63和6.72ppm的峰面積比，在4位的非對映異構(gòu)體S∶R比值估算值為85/15(S是想要的異構(gòu)體)。第二步純化在攪拌下將7.15g上面得到的產(chǎn)物在20min內(nèi)加到1.69g草酸(2H2O)和6.75ml甲醇組成的溶液中。繼續(xù)攪拌30min，分離，用含5％甲醇的乙醚洗，在室溫減壓干燥，得到6.12g期望產(chǎn)物的草酸鹽。
(M.P.=172℃,[α]D=-170°，在甲醇中，濃度0.44％)步驟B(S)4-氨基-9,10-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-8-醇4-甲基苯磺酸鹽800mg步驟A獲得的產(chǎn)物、32ml甲醇-乙酸混合物(2-1)和240mg 20％的在濕潤活性炭(50％水)上的氫氧化鈀在氫氣氛(400mbar)下在室溫攪拌5h。過濾反應(yīng)介質(zhì)，用甲醇洗，然后在40℃減壓濃縮至干。得到的油狀物溶解在15ml乙酸乙酯和15ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，傾析，洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到590mg產(chǎn)物，用硅膠色譜處理，用含10％甲醇的CH2Cl2洗脫。得到330mg期望的產(chǎn)物。D=-133°(在甲醇中，濃度0.45％)UV譜in EtOH最大223nm∈=30500最大263nm∈=12400NMR譜(CDCl3)2.45(s)CH3ph～3.48(m)H73.69(s)3.70(s)2CH3O-C=1.61至2.05(m)6H}CH2和CH的2.30至2.75(m)6H}3.08(m) 1H}6.75(s)H47.32和7.81(AA′BB′)芳香基的步驟C(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將2.63g鄰苯二甲酸酐和1.4ml三乙胺加入到在43ml甲苯中的4.3g步驟B得到的產(chǎn)物溶液中，然后該混合物回流加熱8h，同時除去生成的水。將其冷卻到10℃，加入25ml水和7ml鹽酸(2N)，傾析，用乙酸乙酯反萃取一次，用10ml蘇打(N)洗，然后用氯化鈉飽和水溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到6.4g粗產(chǎn)物，將其溶于6.5ml二氯甲烷中，然后在15min內(nèi)加入6.4g氧化鋁，攪拌5min后過濾，接著用二氯甲烷洗，減壓濃縮至干，用甲醇夾帶蒸發(fā)至干。殘留物用25ml甲醇重結(jié)晶，分離出結(jié)晶，用2×4ml甲醇洗，于40℃減壓干燥，得到4.42g期望的產(chǎn)物。(M.P.=-139℃)[α]D=-66°(C=0.6％在CHCl3中；產(chǎn)率=79％)。實施例5(S)2-[1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“正常形式”)和(S)2-[1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-酮(“異構(gòu)形式”)的互變異構(gòu)混合物步驟A(4S)2-[1,2,3,4,5,6-六氫-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-1,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-l,3(2H)-二酮(1R)和(1S)同分異構(gòu)體將4.45ml吡啶加到被冷卻到5℃在77ml二氯甲烷和77ml甲醇中的7.7g由實施例4獲得的產(chǎn)物溶液中，然后一步加入5.28g氫溴化過溴酸吡啶鎓，反應(yīng)液在5℃攪拌3h。將其傾入冰冷卻水中，用55ml(N)鹽酸酸化，用二氯甲烷提取，提取液用含少量硫代硫酸鈉(用以消除過量氧化劑)的水洗，然后水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到8.6g粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，經(jīng)用二氯甲烷/二異丙基醚結(jié)晶，得到4.38g非對映異構(gòu)體A([α]D=-76°，濃度為0.5％，在CHCl3中)和666mg非對映異構(gòu)體B(M.P.168℃,[α]D=-37°，濃度為0.7％，在CHCl3中)。非對映異構(gòu)體A(主要產(chǎn)物)NMR譜(CDCl3)1.93(m)}CH2在9位2.21(m)1H在6位2.16(m)}2.50(m)1H在5位～2.20(m)1H}2.81(m)1H}在8位CH2，在5,6位的其它H2.93(m)1H}3.18(m)1H}2.45(s)CH3-ph3.20(s)OCH3在10位3.73(s)OCH3在1位3.75(s)OCH3在2位4.84(m)H75.10(m)H106.84(s)H47.33 and 7.81(AA′B″)-pph-SO27.72 and 7.83(m)4H苯鄰二甲酰亞胺非對映異構(gòu)體B(次要產(chǎn)物)NMR譜(CDCl3)
1.81(m)}CH2在9位2.22(m)}2.12(m)}CH2在6位2.19(m)}2.24(m)}CH2在8位2.45(m)}2.44(s)CH3-ph2.61(dd,j=7 and 14)}CH2在5位2.83(dd,j=10 and 14)}3.16(s)OCH3在10位3.74(s)OCH3在2位3.77(s)OCH3在1位5.11(dd,j=8.5 and 11.5)H75.24(m)H106.72(s)H47.30 and 7.79(AA′BB′)-pph-SO27.69 and 7.78(m)4H苯鄰二甲酰亞胺步驟B(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-3,4,5,6-四氫-苯并[e]薁-4-基]1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮在室溫下，4.1g由以上步驟A獲得的產(chǎn)物(非對映異構(gòu)體A)、82ml二氯甲烷和205mg對甲苯磺酸一起攪拌3h。將該混合物傾入冰冷卻的水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到4g產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯2-1。得到3.34g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)羰基{1775cm-1{1713cm-1C=C: {1612cm-1芳基 {1599cm-1{1573cm-1UV譜(EtOH)最大221nm∈=71000最大288nm∈=9900干擾233,240,270,277nmNMR譜(CDCl3)2.31(m)(1H) }～2.67(m)(2H)}=C-CH22.71至3.35(＜1/2H)}2.46(s)(3H)基于Me-Ph的積分3.65(s)3.68(s)3.69(s)the Ph-OMe′s3.74(s)3.76(s)(所有的6H)5.08(t)(～1/5H)}H7～5.30(dt)(～1/2H)}6.33(dd)}CH=CH-CH2其它=CH或6.46(d)(1/5H)}Ph-CH-C=6.60(s)}6.79(s)}(1H所有)H4的6.82}7.35(d)(2H)}對苯基～7.83}～7.73(m)(2H)和7.84(2H)鄰苯二甲?；襟EC(7S)2-[10,10-二氯-1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6,7,8,8a,9,10,10a-八氫-9-氧代-苯并[h]環(huán)丁[a]薁-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮和它的在環(huán)丁[a]薁位置縮合的非對映異構(gòu)體的混合物(見圖4)。(非對映異構(gòu)體A和B)在5℃，將2.32ml二氯乙酰氯快速加入到在36ml二氯甲烷和18ml正戊烷混合物中的2.27g由以上步驟B中獲得產(chǎn)物溶液中，然后在5min內(nèi)加入3.4ml三乙胺。反應(yīng)液在20℃攪拌3h，然后傾入水中，用二氯乙烷提取，提取液用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到4.7g產(chǎn)物，用硅膠色譜法處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(2-1)洗脫。由此得到2.3g兩種非對映異構(gòu)體的混合物，再用硅膠色譜法處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25)洗脫。由此得到500mg異構(gòu)體A,942mg異構(gòu)體B和416mg兩種異構(gòu)體的混合物。
非對映異構(gòu)體A[α]D=-75°(0.5％在CHCl3)IR譜(CDCl3)羰基{1808cm-1芳香基+ {1614cm-1{1775cm-1共軛體系{1600cm-1{1714cm-1(F) {1570cm-1非對映異構(gòu)體B[α]D=-86°(0.5％在CHCl3)IR譜(CDCl3)羰基{1808cm-1芳基+ {1614cm-1{1774cm-1共軛體系{1600cm-1{1714cm-1(F) {1575cm-1NMR譜(CDCl3)2.05至2.26(2H)}the CH2′s2.60至2.50(4H)}2.43(s)ph-Me3.72(s)}the ph-OMe＇s3.83(s)}4.15(m)} 5.11(dd)H75.21(d)}6.84(s)H47.70至7.83(6H)}ph-SO27.29(d)(2H)}步驟D互變異構(gòu)體混合物(S)2-[1,2-二甲氧基-10-羥基-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“正?！毙问?和(S)2-[1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[α]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“異構(gòu)”形式)在室溫下，260mg由以上步驟C得到的非對映異構(gòu)體A、13ml含20％水的丙酮、0.75ml冰醋酸和1.8ml三乙胺一起攪拌72h。將反應(yīng)混合物傾入冰、水混合物中，用二氯乙烷提取，提取液用水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到244mg期望的產(chǎn)物。實施例6；(S)N-[1,2-二甲氧基-3,10-雙[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正常”形式)和(S)N-[1,2-二甲氧基-3,9-雙[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)步驟A(S)7-氨基-1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-10-羥基-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-9-酮(“正常形式”)+“異構(gòu)”互變異構(gòu)體(見圖5)在回流下，在10ml氯仿、10ml甲醇和55μl水合肼混合物中的614mg實施例5步驟D獲得的產(chǎn)物溶液攪拌5h。將反應(yīng)液蒸發(fā)至幾乎干，將殘留物溶于二氯甲烷，過濾，濾液減壓濃縮至干。得到600mg期望的產(chǎn)物。步驟B(S)N-[1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正常形式”)+“異構(gòu)”互變異構(gòu)體(見圖5)將600mg由以上步驟A中得到的產(chǎn)物溶解在2.4ml乙酸酐和3.4ml吡啶混合物中，然后該反應(yīng)液在20℃攪拌16h。加入水繼續(xù)攪拌15min，接著將反應(yīng)液傾入N鹽酸中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到600mg期望的產(chǎn)物。步驟C(S)N-[1,2-二甲氧基-3,10-雙[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正常”形式)和(S)N-[1,2-二甲氧基-3,9-雙[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)由1.5g以上步驟B獲得的產(chǎn)物、570mg甲苯磺酰氯、455mg碳酸氫鈉、15ml二氯甲烷、15ml水和75mg硫酸氫四丁基銨組成的混合物攪拌2.5h。將混合物傾析，水洗，硫酸鈉干燥，過濾和減壓蒸發(fā)至干，得到2.01g甲苯磺?；a(chǎn)物，(“正?！焙汀爱悩?gòu)”形式)的互變異構(gòu)形成用酰化固定。該含兩種甲苯磺?；悩?gòu)體的產(chǎn)物(見圖5)通過溶于6ml乙酸乙酯并加入6ml二異丙基醚結(jié)晶的方式重結(jié)晶，接著分離和用乙酸乙酯-二異丙基醚混合物(1/1)洗，經(jīng)在室溫減壓干燥，得到1.76g期望的產(chǎn)物(異構(gòu)體混合物，“正?！?“異構(gòu)”比率為68/32)。用色譜法分離異構(gòu)體1.75g上述獲得的兩種異構(gòu)體的混合物用硅膠色譜法處理，用含15％丙酮的二氯甲烷洗脫。含“異構(gòu)”異構(gòu)體的餾份被濃縮至干，得到515mg產(chǎn)物，將其懸浮在6ml二異丙基醚/乙酸乙酯混合物(2∶1)中，分離，用二異丙基醚洗，室溫減壓干燥，得到499mg“異構(gòu)”產(chǎn)物，無色結(jié)晶(見圖5該化合物結(jié)構(gòu))；(～205℃分解)。D=-171°(在CHCl3中，濃度0.28％)。
含“正?！碑悩?gòu)體的餾份濃縮至干，得到1.11g產(chǎn)物，用12ml二異丙基乙醚/乙酸乙酯(2∶1)結(jié)晶，分離，用二異丙基醚洗，室溫下減壓干燥，得到1.07g“正?！碑a(chǎn)物(197℃分解)。D=-147°(在CHCl3中，濃度0.39％)?！罢！碑悩?gòu)體的堿處理離析可通過用堿處理由兩種甲苯磺酰化的“正常”/“異構(gòu)”互變異構(gòu)體組成的混合物，得到期望的“正常”異構(gòu)體，這導(dǎo)致產(chǎn)生不期望的“異構(gòu)”產(chǎn)物的降解。
在15ml甲醇和4.4ml 2N氫氧化鋰中懸浮3g由以上步驟C獲得的兩種甲苯磺酰化的互變異構(gòu)體混合物，攪拌1.5h。分離，接著用2×7.5ml水洗，然后用1×5ml水洗，在室溫下減壓干燥，得到1.94g“正?！碑悩?gòu)體。D=-145°(在CHCl3中，濃度0.46％)。
測定經(jīng)色譜法分離的“正常”異構(gòu)體IR譜(CHCl3)～3440cm-1=C-NH1684cm-1羰基1626cm-1}其它羰基1599cm-1}芳香基C=C1585cm-1}酰胺Ⅱ1514cm-1}1496cm-1}實施例7(S)N-[1,2-二甲氧基-3-羥基-10-甲基硫代-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(硫取代物C)制備硫醇鈉在35-40℃,8g鈉、360ml四氫呋喃和19.5ml(216毫摩爾)二甲二硫攪拌47h。在溫和攪拌下虹吸懸浮液除去過量的鈉，在40℃減壓蒸發(fā)出溶劑，得到27.2g產(chǎn)物，用二異丙基醚結(jié)晶，減壓干燥，得到20.36g硫醇鈉。在20℃經(jīng)3min將1g在實施例6步驟C得到的產(chǎn)物(“正?！碑悩?gòu)體)加到由520mg硫醇鈉和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，在室溫將上述混合物攪拌1h。接著在0℃加入6ml水和4ml 2N鹽酸的混合物，然后加入10ml乙酸乙酯，傾析，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。經(jīng)用乙酸乙酯-二異丙基醚(2∶1)混合物結(jié)晶，得到400mg期望的產(chǎn)物。[α]D=-334°(在EtOH中，濃度0.26％)吸熱熔點309℃IR譜(CHCl3)3525cm-1-OH3440cm-1=C-NH1674cm-1羰基1614cm-1}C=O1586cm-1}+1550cm-1}芳基C=C1521cm-1}酰胺Ⅱ1498cm-1}NMR譜2.00(s)NAc2.44(s)SMe1.83(m)1H}CH2在5和6位2.15至2.55 3H}3.65(s)}the OMe′s4.01(s)}4.65(m) H75.94(ws) OH6.59(s) H46.93(d) NH-C=O7.07(d,j=10.5)}H11和H127.28(d,j=10.5)}7.32(s) H8實施例8-12外消旋合成實施例89,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮的0-甲基肟將1.05g 98％甲氧基胺鹽酸鹽和1.3g吡啶在20℃加到在17.5ml二氯甲烷和35ml甲醇中的3.5g在實施例3步驟B中獲得的產(chǎn)物溶液中，反應(yīng)液在20℃攪拌16h。將反應(yīng)液傾入到水、冰和過量的0.1N鹽酸中，用二氯甲烷提取，用水洗提取液，干燥，過濾，減壓蒸發(fā)干燥，得到5g期望的產(chǎn)物(該肟的順、反異構(gòu)體混合物)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫。將純化了的產(chǎn)物濃縮至干，通過將其在二異丙基醚-二氯甲烷混合物中濃縮結(jié)晶，得到1.4g純主要異構(gòu)體(M.P.110℃)和1.2g在0-甲基肟基團(tuán)的順、反異構(gòu)體混合物。主要異構(gòu)體的IR譜(CHCl3)羰基吸收1599cm-1}1574cm-1}C=C1494cm-1}C=N+1481cm-1}芳基1375cm-1}-OSO21178cm-1}NMR譜(CDCl3)主要異構(gòu)體1.90(m)中間CH22.45(s)CH3-ph2.60至3.05其它CH2′s3.66和3.69 1和2-OCH33.88(s)=N-OMe6.74(s)H4～7.32}-pph-SO2～7.80}實施例9互變構(gòu)體混合物1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,9-二酮7-0-甲基肟(“正?！毙问?和1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,10-二酮7-0-甲基肟(“異構(gòu)”形式)步驟A8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-1,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮0-甲基肟，(在1位外消旋化)在室溫0.8ML吡啶和1g氫溴化過溴酸吡啶鎓加到在12.5ml二氯甲烷和12.5ml甲醇中的1.14g在實施例8中獲得的主要異構(gòu)體溶液中。在20℃攪拌24h后，將反應(yīng)液傾入由水、冰和過量(N)鹽酸組成的混合物中，用二氯甲烷提取，提取液用含少量硫代硫酸鈉的水洗，然后用純水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到1.2g粗產(chǎn)物，其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，將只含期望產(chǎn)物的兩種異構(gòu)體(在1位)的外消旋混合物的餾份蒸發(fā)至干。得到的產(chǎn)物用二異丙基醚/正戊烷混合物結(jié)晶，得到377mg期望的產(chǎn)物。(M.P.=117℃)。IR譜(CHCl3)1599cm-1}共軛體系和1575cm-1}芳香基NMR譜(CDCl3)1.79(m)} 中間CH22.38(m)}2.45 -pph-Me3.22(s) -C-OMe3.71(s)(6H)=C-Me3.89(s)(3H)=N-OMe～2.50至3.15 the=C-CH2s5.22(t) 6.72(s) H47.31(d)}-pph-7.78(d)}步驟B5,6-二氫-9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-苯并[e]薁-4(1H)-酮0-甲基肟在室溫下，將230mg以上步驟B獲得的產(chǎn)物、6.25ml二氯甲烷、23mg對甲苯磺酸攪拌2h。將反應(yīng)液傾入水、冰和2ml碳酸氫鈉飽和水溶液的混合物中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。得到的產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用二氯甲烷洗脫，接著蒸發(fā)至干，得到的產(chǎn)物用于以下步驟。步驟C外消旋混合物10,10-二氯-1,2-二甲氧基-5,6,8,8a,10,10a-六氫-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-苯并[h]環(huán)丁[a]薁-7,9-二酮7-0-甲基肟和其相當(dāng)于環(huán)丁[a]薁縮合的非對映異構(gòu)體(見圖7)將步驟B中獲得的產(chǎn)物溶于4ml二氯甲烷和1ml正戊烷中，然后在5min內(nèi)加入0.4ml二氯乙酰氯、0.6ml三乙胺和4ml正戊烷溶液中。于室溫將反應(yīng)液攪拌2h，傾入水和冰混合物中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，用硫酸鈉干燥，用活性炭處理，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到700mg粗產(chǎn)物，用硅膠色譜法處理，用二氯甲烷洗。將只含環(huán)狀加合物混合物的餾份濃縮至干，得到的產(chǎn)物用含少量二異丙基醚的甲醇結(jié)晶。分離出由此得到的結(jié)晶，由少量甲醇洗，室溫減壓干燥，得到89mg期望的產(chǎn)物。
(M.P.=170℃)IR譜(CHCl3)1807cm-1羰基1599cm-1}芳香基+1575cm-1}C=C,C=NNMR譜(CDCl3)2.44(s)-pph-Me2.36(m)(1H)}CH2-C=′s2.53至2.71(2H)}3.04至3.28(3H)}4.29(m) 5.16(1H)}6.82(s) H47.30(d)}-pph-7.74(d)}3.71(s)}=C-OMe′s3.78(s)}=N-OMe3.88(s)}步驟D互變異構(gòu)體混合物1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,9-二酮7-0-甲基肟(“正?！毙问?和1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,10-二酮7-0-甲基肟(“異構(gòu)”形式)在20℃將0.46ml乙酸和1.12ml三乙胺加到在8ml含20％水丙酮中的166mg在步驟C中得到的產(chǎn)物溶液中。反應(yīng)液在室溫攪拌5天，然后傾入水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，活性炭處理，過濾，減壓濃縮至干，得到170mg期望的產(chǎn)物。實施例10互變異構(gòu)體混合物N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-10-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正?！毙问?，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位外消旋，和N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,9-四氫-9-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位外消旋步驟A互變異構(gòu)體混合物(T-4-)-[7-甲氧亞氨基-1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼和(T-4)-[7-甲氧亞氨基-1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]-庚搭烯ato]二氟化硼將0.5ml二乙基醚合三氟化硼于20℃加到在2ml二氯甲烷和10ml甲醇中的1.023g在實施例9中獲得的產(chǎn)物溶液中，在室溫攪拌3h。將反應(yīng)混合物加到水和冰混合物中，用二氯甲烷提取，提取液用碳酸氫鈉飽和水溶液洗，然后用水洗，硫酸鈉干燥，活性炭處理，過濾，在低于30℃減壓蒸發(fā)至干，得到1.4g期望的粗產(chǎn)物，用硅膠色譜處理該產(chǎn)物，用含5％二異丙基醚和0.1％三乙胺的二氯甲烷洗脫。得到917mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)1608cm-1}1599cm-1}C=O1583cm-1} C=N1570cm-1(sh)}芳香基1545cm-1(sh)}1495cm-1(sh)}1484cm-1}1152cm-1}SO21179cm-1}UV譜1-In EtOH:for M=559.35最大227nm∈=38000最大339nm∈=14500干擾250,380nm2-在EtOH-0.1N鹽酸中最大228nm∈=40700最大339nm∈=16900最大456nm∈=900干擾250,380nm3-In EtOH-0.1N NaOH最大258nm∈=25100最大356nm∈=23100最大410nm∈=10600NMR譜(CDCl3)2.48(s)Me-ph3.43 3.79 3.93}-OMe′s3.39 3.67 3.81}(和3.46 3.78)}6.87 6.88(和6.95)H47.37}-ph-SO27.84}7.65(和7.67)7.92(s)H8～7.80}8.11(d,j=10.5)}H11和H128.19(d,j=11.5)}(和8.18；d,j=11.5)}步驟B互變異構(gòu)體混合物(T-4)-[7-氨基-1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“正常”形式)在7位外消旋和(7-4)-[7-氨基-1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“異構(gòu)”形式)-在7位外消旋將920mg電解鋅(Vieille Montagne)和3.4ml甲磺酸加到在50ml四氫呋喃中的2.83g上述步驟A獲得的產(chǎn)物溶液中，在室溫攪拌72h。將反應(yīng)混合物傾入由水、冰、碳酸氫鈉和二氯甲烷組成的混合物中，傾析，用二氯甲烷再反萃取二次，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到2.8g期望的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1)和1％三乙胺洗脫。由此得到1.67g期望的產(chǎn)物。NMR譜(CDCl3)1.77(m)}2.14(m)}CH2′s2.38(m)}2.49(m)}2.49(s)Me-ph3.58和3.80 the OMe′s3.94(dd)H76.86(s)H4～7.33}-pph-SO2～7.87}7.73(d,j=11.5)}H11和H128.05(d,j=11.5)}8.82(s)H8步驟C互變異構(gòu)體混合物(T-4)-[7-乙?；被?1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5,6,7,9-四苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“正?！毙问?-在7位外消旋和(T-4)-[7-乙?；被?1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“異構(gòu)”形式)-在7位外消旋在室溫，475mg在以上步驟B得到的產(chǎn)物、3ml吡啶和2ml乙酸酐一起攪拌48h。將反應(yīng)液傾入到有二氯甲烷存在的弱酸性水中，攪拌20min，接著傾析和用二氯甲烷反萃取兩次，提取液用鹽酸(2N)洗，然后水洗，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到540mg干提取物，用硅膠色譜法處理，用含1％三乙胺的乙酸乙酯洗脫，得到226mg期望的產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3)2.00至2.65CH2在5,6位2.06(ws) N-Ac2.48(s)CH3-ph3.52和3.81 the=C-OMe′s4.66(m)H76.77(d)NHC=O6.94(s)H4～7.38}-pph-SO2～7.86}7.79(d,j=11)H11和H128.18(d,j=11)步驟D互變異構(gòu)體混合物N-[1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正?！毙问?，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋和[1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋200mg由步驟C獲得的產(chǎn)物在4ml甲醇和0.7ml(2M)乙酸鈉水溶液中于室溫攪拌16h。將反應(yīng)液傾入水中，分離沉淀，用水洗，于20℃減壓干燥，得到146mg期望的產(chǎn)物。步驟E互變異構(gòu)體混合物N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-10-[[(2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正常”形式)在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋和N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,9-四氫-9-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋將1.5ml水、25mg碳酸氫鈉、94mg[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]-磺酰氯和8mg硫酸氫化四丁基銨加入到在1.5ml二氯甲烷中的79mg由步驟D獲得的產(chǎn)物溶液中，于20℃攪拌16h。將反應(yīng)液傾入水中，用二氯甲烷提取，水洗，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到164mg期望產(chǎn)物(“正?！毙问?和其互變異構(gòu)體(“異構(gòu)”形式)的混合物。經(jīng)用硅膠色譜法處理(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1))，得到38mg“異構(gòu)”異構(gòu)體和67mg“正?！毙问降漠悩?gòu)體產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)～3440cm-1=C-NH675cm-1}羰基1625cm-1}1599cm-1}C=C1586cm-1}芳基1537cm-1}酰胺Ⅱ1514cm-1}1496cm-1}實施例11互變異構(gòu)體混合物2-[10-羥基-9-氧代-5,6,7,9-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋和2-[9-羥基-10-氧代-5,6,7,10-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋混合物步驟A1,2,3,4,5,6-六氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-醇，在4位上的外消旋757mg碳酸氫鈉一次加入到在75ml甲醇和5ml二氯甲烷中5.766g在實施例1步驟E獲得的產(chǎn)物溶液中，反應(yīng)液在室溫攪拌16h。傾入水中，用二氯甲烷提取二次，用水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷和二異丙基醚中，濃縮到少的體積，分離和用二異丙基醚洗，得到5.55g期望的產(chǎn)物。步驟B2-[1,2,3,4,5,6-六氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[e]薁環(huán)4位的外消旋體混合物在攪拌下，將5.55g上述步驟A獲得的產(chǎn)物、3.327g偶氮二羧酸二乙酯和13.5ml四氫呋喃加到由5g三苯基膦、2.811g苯鄰二甲酰亞胺和80ml四氫呋喃的混合物中，反應(yīng)液在室溫下攪拌16h。這時，再加入同樣量的三苯基膦、苯鄰二甲酰亞胺和偶氮二羧酸二乙酯，繼續(xù)攪拌16h，然后將反應(yīng)液傾入水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗二次，硫酸鈉干躁，過濾，濃縮至干，得到30g產(chǎn)物，其用硅膠色譜法處理，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物混合物(2∶1)洗脫，得到6.16g期望的產(chǎn)物。步驟C2-[1,2,3,4,5,6-六氫-1,8,9,10-四甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[e]薁環(huán)4位的外消旋混合物(在苯并[e]薁環(huán)1位的立體化學(xué)未確定)將在62ml甲醇和4.75ml吡啶中的6.16g由步驟B獲得的產(chǎn)物懸浮液冷卻到0℃，然后一次加入5.64g氫溴化過溴酸吡啶鎓，讓溫度升高，在室溫攪拌2h，加入25ml甲醇，繼續(xù)攪拌1h，再加入0.94g氫溴化過溴酸吡啶鎓，繼續(xù)攪拌10h。然后將反應(yīng)液傾入冰冷卻的水中，期望的產(chǎn)物沉淀出來，加入二氯甲烷和29.4ml(2N)鹽酸，用二氯甲烷提取兩次，水洗提取液，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到7.2g粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，得到2.9g產(chǎn)物，將其溶于二氯甲烷中，然后加入二異丙基醚，將溶液濃縮到很小體積，冰冷卻；分離，得到2.54g期望的產(chǎn)物。M.P.=200℃。步驟D2-[10,10-二氯-5,6,7,8,8a,9,10,10a-八氫-9-氧代-1,2,3-三甲氧基-苯并[h]環(huán)丁[a]薁-7-基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮，在苯并[h]環(huán)丁[a]薁環(huán)7位外消旋+在環(huán)丁[a]薁縮合的非對映異構(gòu)體，(在苯并[h]環(huán)丁[a]薁環(huán)7位消旋)和2-[3,4,5,6-四氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[e]薁4位的外消旋混合物(非離析=二烯中間體)a)在5℃，將50mg對甲苯磺酸加到在40ml二氯甲烷中的1g由步驟C獲得的產(chǎn)物溶液中，于室溫攪拌30min。b)將反應(yīng)液冷卻到5℃，加入10ml水和1.62ml三乙胺，然后加入1.12ml二氯乙酰氯，于室溫攪拌1h。然后加入0.54ml三乙胺和0.37ml二氯乙酰氯，繼續(xù)攪拌30min，將反應(yīng)液傾入冰冷卻水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到2.58g粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，將含期望產(chǎn)物的兩種異構(gòu)體的餾份濃縮至干，得到640mg期望的產(chǎn)物。產(chǎn)物用色譜法再處理一次，用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，由此得到59mg純次要異構(gòu)體，124mg純主要異構(gòu)體和419mg兩種異構(gòu)體混合物。步驟E互變異構(gòu)體混合物2-[10-羥基-9-氧代-5,6,7,9-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位的外消旋和2-[9-羥基-10-氧代-5,6,7,10-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋419mg在步驟D中獲得的兩種異構(gòu)體混合物與8.5ml含20％水的丙酮、0.553ml乙酸和1.3ml三乙胺一起于室溫攪拌3h，然后將反應(yīng)液傾入冰冷卻的水中，用二氯甲烷提取，提取液用冰冷卻的鹽酸(N)洗，然后水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到365mg期望的產(chǎn)物。實施例122-[9-氧代-5,6,7,9-四氫-1,2,3-三甲氧基-10-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“正常”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋365mg在實施例11步驟E獲得的產(chǎn)物于室溫與7ml二氯甲烷、7ml水、129mg碳酸氫鈉、36.5mg硫酸氫化四丁基銨和[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰氯一起攪拌48h。將反應(yīng)液傾入冰冷卻水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到965mg粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，得到151mg期望產(chǎn)物，進(jìn)行第二次色譜處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，得到75mg期望的產(chǎn)物。實施例13(S)4-氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇4-甲基苯磺酸酯步驟A(R)8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺酰基]-氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-β-醇將溶解在100μl四氫呋喃中的0.046毫摩爾oxazaborolidine配合物(其制備在后面給出)加到在2ml四氫呋喃中200mg 8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]-4(1H)-酮(在實施例2步驟E獲得)溶液中，然后經(jīng)15min加入0.56ml甲硼烷-四氫呋喃配合物(0.88M)，同時讓溫度升至約30℃。將反應(yīng)液冷卻到0℃，在不超過10℃條件下加入5ml冰冷卻的水，攪拌30min，用二氯甲烷提取，水洗提取液，干燥，減壓蒸發(fā)至干。收集到的224mg產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用含3％丙酮的氯仿洗脫。由此得到197mg期望的產(chǎn)物。NMR譜330MHz(CDCl3)1.6至2.8:CH2′s2.45:CH3-Φ-3.64至3.89:O-CH3′s4.27(寬)CH2-CH-OH6.71在OSO2-Φα位上的H47.31至7.79芳香基上的制備用于步驟A的“oxazaborolinic配合物”于室溫將90μl三甲基環(huán)硼氧烷滴加到250mg(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷-甲醇在20ml甲苯中的溶液中，攪拌15min。在減壓下蒸餾除去甲苯和過量試劑。得到的結(jié)晶產(chǎn)物將直接使用。步驟B(S)4-氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯將在0.8ml二氯甲烷中的40mg上述步驟A中獲得的產(chǎn)物溶液冷卻到-55℃，滴加44μl三乙胺，于-55℃攪拌10min，然后慢慢加入在50μl二氯甲烷中的20μl甲磺酰氯溶液。繼續(xù)于-55℃攪拌10min，加入0.5ml液化氨，加入過程溫度不超過-50℃。于-50℃攪拌2h，然后讓溫度上升除去過量氨。將反應(yīng)液冷卻到0+5℃，然后加入2ml冰冷卻的水，在此溫度下攪拌20min，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到38.3mg粗產(chǎn)物，其用硅膠色譜法處理，用甲苯-甲醇-氫氧化銨混合物(80-20-1)洗脫。由此得到24.2mg期望的產(chǎn)物。NMR譜300MHz(CHCl3)1.5至2.8:the CH2′s2.44:CH3-Φ-3.70至3.86:O-CH3′s3.74:CH-NH26.71:在OSO2-Φα位的H47.35至7.83芳香基的實施例14(S)4-乙酰氧基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯步驟A(R,S)8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠-氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-醇從8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮(在實施例2步驟E獲得)開始進(jìn)行實施例11步驟A的操作，得到期望的產(chǎn)物。步驟B(S)4-乙酰氧基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯將0.81ml乙酸乙烯酯和150mg Lipase(脂肪酶)PS Amano加到由150mg在步驟A中獲得的產(chǎn)物和7.5ml叔丁基甲基醚組成的混合物中。該懸浮液在室溫攪拌27h。膜過濾除去脂肪酶，減壓蒸發(fā)至干得到138mg粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％丙酮的氯仿洗脫。得到65.2mg期望的產(chǎn)物和66.4mg未轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。
NMR譜300MHz(CDCl3)1.6至2.8:CH2′s2.45:CH3-Φ3.64至3.89:O-CH3′s4.27(寬):CH2CH-OH6.71在OSO2-Φα位的H47.30至7.79芳香基的實施例15(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮步驟A(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-[(1-苯乙基)氨基]苯并[e]薁將4.5g碳酸鉀加到在50ml甲醇中的10g由實施例4步驟A獲得的產(chǎn)物中，加熱回流1h。將該溶液冷卻到20℃，加入20ml乙酸和150ml水，用二氯甲烷提取。用硅膠色譜法處理后，得到6.4g期望的產(chǎn)物。NMR譜(CDCl3)ppm6.82:移動的2H6.47:H43.64至3.84:the 2 CH3O′s3.3(t):H7步驟B(S)4-氨基-8-羥基-9,10-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁在室溫、氫氣氛(400mbar)下和2g載于濕活性炭(50％水)上的20％氫氧化鈀存在下，將5g步驟A產(chǎn)物、50ml甲醇、25ml乙酸和150ml水?dāng)嚢?0小時。過濾并用甲醇洗，然后在40℃減壓濃縮至干。從乙酸乙酯結(jié)晶后，得到3g期望的產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3)ppm6.59(s):H43.79和3.89(2s):2CH3O′s3.49(m):H71.6(wide m)移動H步驟C(S)2-(9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將0.8g鄰苯二甲酸酐和2ml三乙胺加到在30ml甲苯中的3g在步驟B獲得的產(chǎn)物，加熱回流16h。將反應(yīng)液冷卻到20℃并用20mlN鹽酸洗，傾析后，水洗，干燥，蒸發(fā)掉溶劑。得到4.42g期望的產(chǎn)物，直接用于下一步驟。
NMR譜(CDCl3)ppm6.60(s):H45.70:OH5.01(m):H73.82和3.95(2s):2CH3O′s7.7和7.82(2m)芳香基的步驟D(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將步驟C獲得的產(chǎn)物加入45ml二氯甲烷中，加入4ml三乙胺和2.5g甲苯磺酰氯，在20℃攪拌16h。用N鹽酸洗滌反應(yīng)液，然后水洗，干燥，用甲醇結(jié)晶。得到5.50g期望的產(chǎn)物，其與在實施例4中獲得的產(chǎn)物相同。實施例16(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-((1-苯乙基)氨基)-苯并[e]薁步驟A9,10-二甲氧基-8-羥基-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮將4.5g碳酸鉀和10ml三乙胺加入到含10g由實施例3步驟B獲得的9,10-二甲氧基-8-(((4-甲基苯基)磺?；?氧)-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮和100ml甲醇組成的懸浮液中。反應(yīng)液加熱回流1h，加入20ml乙酸酸化，然后加入20ml水。用二氯甲烷提取，水洗提取液，于40℃減壓下蒸發(fā)出溶劑，得到5.7g期望的產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟B(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫((1-苯基乙基)亞氨基)-苯并[e]薁-4-基將5g硅膠和6ml S(-)甲基芐基胺加到在50ml甲苯中的5g步驟A獲得的產(chǎn)物中。加熱回流16h，同時共沸除去水。過濾反應(yīng)液，減壓蒸發(fā)溶劑，得到6.9g期望的產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟C(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-((1-苯基乙基)氨基)-苯并[e]薁將在實施例15中得到的產(chǎn)物溶于700ml四氫呋喃中，加入2g載于活性炭上的鈀，氫化(1.2bar)20小時。過濾，蒸發(fā)溶劑后，得到6.9g期望的產(chǎn)物，其與實施例15步驟A中獲得的產(chǎn)物相同。
權(quán)利要求
1．式(Ⅱ)化合物的合成方法 其中，R1,R2和R3分別具有如后定義的R1、R2和R3基團(tuán)的相同含義，只是氫除外，和對于R2-R3,X不是-CR5R6-和對于R1-R2,X不是-CR5R6-或者(a)R1和R2兩者都代表烷基，R3代表氫原子或A-SO2-基團(tuán)，或(b)R2和R3兩者都代表氫原子或兩者都代表烷基，R1代表A-SO2-基團(tuán)，或(c)所有R1和R2和R3都代表氫原子或都代表烷基，或(d)R1代表A-SO2-基團(tuán)或氫原子，R2和R3一起與其所連接的氧原子形成式-O-X-O基，其中X-代表式-B(OR4)-，其中R4代表氫原子、烷基、-C(O)-基或式-CR5R6的基團(tuán)，其中R5和R6代表氫原子、烷基或苯基，該苯基為未被取代的或被1-3個選自烷基、羥基和烷氧基任意取代，或R5和R6與其所連接的碳原子一起代表5或6元碳環(huán)基團(tuán)，或(e)R3代表A-SO2-基團(tuán)，R1和R2與其所連接的氧原子一起形成-O-X-O-基團(tuán)，或(f)R1代表氫原子，R2和R3兩者都代表烷基或與所連接的氧原子一起形成如上所述的式-O-X-O-基團(tuán)，“A”代表烷基、未被取代的或被1-3個烷基取代的苯基或未被取代的或被1-5烷基取代的萘基，上述所指的烷基或烷氧基為支鏈的或直鏈的含1-6個碳原子的基團(tuán)，R11代表烷基，水波線代表NH-C(O)R11基團(tuán)在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物形式，K代表烷基、在苯基上未被取代的或被1至3個烷基任意地取代的芐基，或-SO2-A′基團(tuán)，其中A′獨立地選自如上定義的A的含義，其特征在于(ⅰ)或式(Ⅰ)化合物 其中R1、R2和R3如上述定義，而氫除外，與如下的外消旋或旋光形式的式(m)試劑反應(yīng) 其中Rc和Rd是相同的或不同的，代表氫原子或羥基，n代表0或1；隨后，得到的亞氨中間體用還原劑處理得到式(n)化合物 其中Rc和Rd具有如上定義，連接NH與環(huán)的水波線，根據(jù)所使用的式(m)外消旋或旋光試劑，表示異構(gòu)體的混合物或分別為一個或另一個異構(gòu)體，化合物(n)或者進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物 其中水波線具有如上定義，P代表二價保護(hù)基的殘基，水波線具有如上定義，或者如上定義的式(n)化合物與R1O基團(tuán)的水解劑反應(yīng)得到式(n′)化合物 其中R2,R3,Rc,Rd,n和水波線具有如上定義，其進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o’)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價保護(hù)基保護(hù)得到式(p′)化合物 其中P和水波線具有如上定義，其與羥基的保護(hù)劑反應(yīng)得到如上定義的式(p)化合物；(ⅱ)或者如上定義的式(Ⅰ)(f)化合物與如上定義的式(m)試劑反應(yīng)，得到的亞氨中間體用還原劑處理以得到如上定義的式(n′)化合物，隨后如上所述繼續(xù)合成過程；(ⅲ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與式R8O-NH2試劑或該化合物的鹽反應(yīng)，其中R8代表氫原子或烷基，以得到式(q)化合物 其中，水波線表示化合物由順和反異構(gòu)體的混合物組成；(ⅳ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與手性還原劑或非手性還原劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(r)的醇 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，根據(jù)所使用的還原劑，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者α+β異構(gòu)體的混合物組成，該混合物可根據(jù)需要被拆分，隨后，醇與式HN=P的試劑反應(yīng)，其中P如上定義，以得到式(p)化合物 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者異構(gòu)體的外消旋混合物組成，或者，醇與式ASO2Hal的試劑反應(yīng)，其中A如上定義，Hal代表鹵素原子，以得到式(r1)化合物 其中水波線和A如上定義，其與氨反應(yīng)得到如上式(o)化合物，它的氨基用二價保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物，隨后，(ⅴ)式(p)或(q)化合物在式R7OH化合物存在下，其中R7代表氫原子或烷基，與溴化劑反應(yīng)得到式(s)化合物 其中，水波線表示該鍵可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其中=Z基團(tuán)代表如上文式p和q中定義的下式的基團(tuán) 或 (ⅵ)其在無水酸性介質(zhì)中進(jìn)行脫水或脫烷氧基化反應(yīng)，得到式(t)化合物 (ⅶ)其在堿或金屬還原劑存在下與下式試劑反應(yīng) 其中Hal代表鹵素原子，Y是如上定義的，得到式(u)化合物 其中，水波線表示氫原子均在α位置上，或均在β位置上；(ⅷ)其在堿存在下在含水介質(zhì)中與酸反應(yīng)，得到式(v)化合物，它是以與其互變異構(gòu)體(v′)的平衡形式存在 該化合物，或者(ⅸ)如果=Z代表如上定義的下式的基團(tuán) 其經(jīng)氨基的脫保護(hù)反應(yīng)得到式(w)的游離胺，它是以與其互變異構(gòu)體(w′)的平衡形式存在 其中，水波線表示NH2基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其與式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，其中R11基團(tuán)代表烷基和Y是如權(quán)利要求11中所定義的，得到式(x)化合物 其中水波線具有如上定義，或它進(jìn)行氨基的脫保護(hù)的反應(yīng)，和在該基團(tuán)代表A-SO2的情況下，進(jìn)行R1基團(tuán)的水解反應(yīng)，得到式(w1)化合物 其與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，得到式(x1)化合物 它的OH官能團(tuán)通過與如上定義的式ASO2Y試劑反應(yīng)被保護(hù)，得到如上定義式(x)/(x′)的相應(yīng)化合物，或，(ⅹ)如果=Z代表式=N-OR8，其與式B(Hal)3或B(OR4)3的保護(hù)試劑反應(yīng)，其中R4和Hal是如上定義的，然后與還原劑反應(yīng)，得到式(y)化合物 其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，X1代表-B(OR4)2-或-B(Hal)2基團(tuán)，它與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的化合物反應(yīng)，然后經(jīng)α-羥基酮基的脫保護(hù)試劑作用，得到相應(yīng)于如上定義式(x)/(x′)產(chǎn)物的式(x″)/(x″1)的化合物，其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成；(ⅹⅰ)式(x)或(x′)化合物與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)，得到式(Ⅱ)化合物 它是以與其下式的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅱ)或(Ⅱ′)中，水波線表示基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如上定義，混合物的組分被分離。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(ⅰ)或(ⅱ)中使用的式(m)的胺是(S)-α-甲基芐胺、降麻黃堿或降假麻黃堿。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于氨基保護(hù)基是鄰苯二甲酰亞氨基或馬來酰亞氨基型。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于式R8O-NH2的試劑是甲基羥基胺。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至4的任何之一的方法，其特征在于R7OH試劑是甲醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5的任何之一的方法，其特征在于與化合物(t)反應(yīng)的鹵化衍生物是二氯乙酰氯。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6的任何之一的方法，其特征在于R11代表甲基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7的任何之一的方法，其特征在于與化合物(x1)/(x′1)反應(yīng)的ASO2Y試劑是甲磺酰或甲苯磺酰氯。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8的任何之一的方法，其特征在于能夠引入K基團(tuán)的試劑甲磺酰、甲苯磺?；?,4,6-三異丙基磺酰氯。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至9的任何之一的方法，其特征在于-試劑(m)與化合物(Ⅰ)在四氯化鈦和叔氨基化堿存在下或在酸性催化劑存在下反應(yīng)；-化合物(o)或(o′)上的氨基保護(hù)過程通過與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)進(jìn)行；-式HN=P的試劑是鄰苯二甲酰亞胺，與式(r)的反應(yīng)在三苯膦和疊氮二羧酸烷基酯存在下進(jìn)行；-轉(zhuǎn)化為環(huán)庚三烯酚酮的重排在氨化的堿存在下，通過乙酸與化合物(u)反應(yīng)進(jìn)行；-氨基的脫保護(hù)通過與肼反應(yīng)進(jìn)行；-化合物(x)/(x′)的選擇性水解通過與堿性硫醇鹽反應(yīng)進(jìn)行；-形成羥基和酮基官能團(tuán)的保護(hù)基的試劑是三氟化硼；-與由化合物(v)/(v′)得到的肟反應(yīng)的還原劑是鋅，反應(yīng)在磺酸或羧酸存在下進(jìn)行。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于權(quán)利要求1中定義的式(v)/(v′)化合物，其中Z代表下式的基團(tuán) 與如上權(quán)利要求1中定義的能夠引入基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅲ)化合物 它以與其式(Ⅲ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅲ)和(Ⅲ′)中，水波線表示基團(tuán)在α或β位置上，或產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如權(quán)利要求13中的定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，隨后混合物或單個的組分進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，或者得到式(Ⅳ)化合物 它是以其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 該混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個或另一個，隨后，混合物或單個的組分與權(quán)利要求1定義的式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物反應(yīng)或者得到如上定義的式(Ⅱ)化合物，它以其式(Ⅱ′)互變異構(gòu)體的混合物形式，該混合物根據(jù)需要被分離成其組分，或這些互變異構(gòu)體一種或另一種。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于能夠引入K基團(tuán)的試劑、氨基官能團(tuán)的脫保護(hù)試劑和R11是如上權(quán)利要求7,9和10中所定義的。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于如上定義的式(v)/(v′)化合物，其中(z)代表下式=N-OR8基團(tuán)與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物 它以與其式(Ⅴ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅴ)和(Ⅴ′)中，水波線、R8，和R1、R2、R3、K和烷基具有如權(quán)利要求1中的定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，隨后，混合物或單個的組分與還原劑反應(yīng)或者得到式(Ⅳ1)化合物 它是以其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 水波線表示異構(gòu)體的混合物，該互變異構(gòu)體的混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個或另一個，隨后，繼續(xù)如上權(quán)利要求1中所述的用于式(Ⅳ)/(Ⅳ′)化合物的合成過程。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于能夠引入K基團(tuán)的試劑和肟的還原劑是如權(quán)利要求9和10中定義的試劑。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于此外，式(Ⅱ1)的產(chǎn)物 其中，K是如權(quán)利要求1中所定義的，Ra代表如上權(quán)利要求1中定義的ASO2-和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與式CH3S-Na+的試劑反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物 其中，Ra和水波線具有如上定義，其與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)得到式(Ⅶ)旋光或外消旋化合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于OK基團(tuán)被取代，羥基用CH3SNa試劑脫保護(hù)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ2)的產(chǎn)物 其中，Ra是如權(quán)利要求1中所定義的，K1代表甲基和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅷ)化合物。
18．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ3)的化合物 其中，K2代表在苯基上被1至3個烷基任意取代的芐基，或如上定義的-SO2A′，和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與CH3S-Na+試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅸ)化合物。
19．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ4)的產(chǎn)物 其中，Ra和K是如上權(quán)利要求1中所定義的，Rb和Rc一起形成如上在權(quán)利要求1中定義的CR5R6基團(tuán)和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅹ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其用甲基化試劑處理得到如上權(quán)利要求15中定義的式(Ⅱ1)化合物，隨后繼續(xù)權(quán)利要求15中所述的開始于上述式(Ⅱ1)化合物的合成過程。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ5)的產(chǎn)物 其中，Ra,Rb,Rc,K和水波線是如權(quán)利要求19中的式(Ⅱ4)中所定義的，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅺ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其與水解試劑反應(yīng)得到式(Ⅻ)化合物 其與甲基化試劑反應(yīng)得到旋光或外消旋的秋水仙堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅱ)化合物及其制備方法,它們在旋光或外消旋秋水仙堿和硫代秋水仙堿和類似物或衍生物的制備方法中的用途以及中間體。其中R
文檔編號C07D317/70GK1310171SQ00126499
公開日2001年8月29日 申請日期2000年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月3日
發(fā)明者F·布里昂, B·查普特, C·迪奧列茨, C·馬莉, A·馬祖里, M·米登多普, D·普龍尼, E·托龍曼諾夫 申請人:魯索-艾克勒夫公司