專利名稱：：引起清涼感的羧酸酰胺的制作方法引起清涼感的羧酸酰胺本發(fā)明涉及清涼化合物，即給皮膚和口腔黏膜提供生理清涼作用的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述化合物的制備方法和包括所述化合物的產(chǎn)品組合物。在調(diào)味劑和香料工業(yè)中，對(duì)具有獨(dú)特的清涼感覺的化合物正有不斷的需求，這種化合物為使用者提供愉快的清涼作用而且其非常適用于各種產(chǎn)品，特別是可攝取和局部用的產(chǎn)品。英國專利GB1，421，744中報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)了具有生理清涼作用的簡(jiǎn)單的N-取代酰胺。這些化合物是多種多樣的，因?yàn)槠淇梢酝耆ㄟ^合成方式制得。與美國專利US4,150,052中描述的N-取代的對(duì)-薄荷烷甲酰胺不同，其原料并不依賴于天然來源。已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)一類特定的曱酰胺顯示出強(qiáng)烈的清涼效果。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I化合物作為清涼劑的用途X為(CH2)n-R，其中R為包括至少一個(gè)自由電子對(duì)的基團(tuán)并且n為0或1;和Y和Z獨(dú)立地選自H、OH、Cl-C4烷基(例如曱基、乙基、異丙基)和Cl-C4烷氧基(例如曱氧基和乙氧基)；X和Y—起形成二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自-0-CH2-0-、-N二CH-O-和-N:CH-S-并和與其相連的碳原子一起形成5-元環(huán)，即分其中，或者別為l，3-二氧戊環(huán)、1,3-噁唑環(huán)和1，3-噻唑環(huán)；和Z選自H、OH、Cl-C4烷基(例如甲基、乙基和異丙基)和Cl-C4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)；m為0、1或2;W為H或Cl-C4烷基，優(yōu)選H或甲基；和112和113和與其相連的碳原子一起形成3-10元，優(yōu)選5-7元單-或雙環(huán)碳環(huán)(carboxylicring)，例如，環(huán)己基、環(huán)戊基、二環(huán)[2.2.1庚基和二環(huán)[2.2.1]庚烯基，其任選被含有最多4個(gè)碳原子，優(yōu)選l-3個(gè)碳原子的烷基(例如叔丁基、異丙基、甲基)取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子，例如苯并[1，3I二氧雜環(huán)戊烯基；條件是W和R3和與其相連的碳原子一起不為2-異丙基-5-曱基-環(huán)己基；或者R1、W和113和與其相連的碳原子一起形成6-IO元三環(huán)碳環(huán)，其任選被含有最多4個(gè)碳原子，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的烷基(例如叔丁基、異丙基、曱基)取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子，優(yōu)選R1、112和113和與其相連的碳原子一起為金剛烷基。式I化合物可以包括若干個(gè)手性中心，因此其可以作為立體異構(gòu)體的混合物存在，或者可以被拆分為異構(gòu)體純的形式。異構(gòu)體的拆分為這些化合物的制備和純化增加了復(fù)雜性，因此僅僅出于經(jīng)濟(jì)原因優(yōu)選使用立體異構(gòu)體混合物形式的化合物。但是，如果希望制備單獨(dú)的立體異構(gòu)體，則可以按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，例如HPLC和GC、結(jié)晶或者立體選擇性合成法來進(jìn)行合成。特別優(yōu)選的式I化合物為下述化合物其中對(duì)于單環(huán)化合物，即式1化合物中的112和113和與其相連的碳原子一起形成單環(huán)，乂位于2、4或6-位。最優(yōu)選的化合物是其中X在2、4或6-位且Y和Z獨(dú)立地代表氫、羥基、甲氧基或甲基的化合物。同樣優(yōu)選的是下述式I化合物，其中對(duì)于雙-和三環(huán)化合物，即式I化合物中的R2和R3和與其相連的碳原子一起形成雙環(huán)碳環(huán)以及式I化合物中的R1、W和RS和與其相連的碳原子一起形成三環(huán)碳環(huán)，X位于3或5-位。特別優(yōu)選的式I化合物選自下列基團(tuán)組成的組l-甲基-環(huán)己烷羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺(實(shí)施例1)，1-甲基-環(huán)己烷-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2A)，2-甲基-二環(huán)2.2.1庚-5-烯-2-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2B)，2-曱基-二環(huán)[2.2.1庚-5-烯-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2C)，3-異丙基-l-甲基-環(huán)戊烷羧酸(4-曱氧基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2D)，3-異丙基-l-甲基-環(huán)戊烷羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2E)，金剛烷-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2F)，金剛烷-1-羧酸(4-曱氧基-苯基)-酰胺*，金剛烷-1-羧酸(3-硝基苯基)-酰胺*，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2G)，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(2-曱氧基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2H)，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-羥基甲基-苯基)-酰胺(實(shí)施例21)，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-乙?；?苯基)-酰胺(實(shí)施例2J)，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2K)，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(4-羥基甲基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2L),2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2M)，和2-叔丁基-環(huán)己烷-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(實(shí)施例2N)。*:可購自Sigma-Aldrich雖然文獻(xiàn)中描述了一些化合物，但是并未對(duì)其它化合物進(jìn)行描述，這些化合物仍然是新的。因此，在本發(fā)明的另一方面中提供一種式Ia的化合物其中，X為(CH2)n-R，其中R為包括至少一個(gè)自由電子對(duì)的基團(tuán)并且n為0或1;和Y和Z獨(dú)立地選自H、OH、Cl-C4烷基(例如甲基、乙基、異丙基)和Cl-C4烷氧基(例如曱氧基和乙氧基)；或者X和Y—起形成二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自-0-CH2-0-、-N-CH-O-和-N-CH-S-并和與其相連的碳原子一起形成5-元環(huán)，即分別為1，3-二氧戊環(huán)、1，3-噁唑環(huán)和1，3-噻唑環(huán)；和Z選自H、OH、Cl-C4烷基(例如甲基、乙基和異丙基)和Cl-C4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)；m為0、1或2;W為H或Cl-C4烷基，優(yōu)選H或甲基；和R2和Rs和與其相連的碳原子一起形成3-10元，優(yōu)選5-7元單-或雙環(huán)碳環(huán)，例如環(huán)己基、環(huán)戊基、二環(huán)[2.2.1庚基和二環(huán)2.2.1庚烯基，其任選被含有最多4個(gè)碳原子，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的烷基(例如叔丁基、異丙基、甲基)取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子，例如苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯基；條件是W和RS和與其相連的碳原子一起不為2-異丙基-5-曱基-環(huán)己基。包括至少一個(gè)自由電子對(duì)的基團(tuán)優(yōu)選選自下列基團(tuán)組成的組卣素(例如C1、F和Br)、氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、N02、乙?；02NH2、CHO、COOH、羧酸Cl-C4烷基酯(例如COOC2H5和COOCH3)、式C(O)NH-R，的甲酰胺(其中R，為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丙基、正丁基、叔丁基或異丁基)和雜環(huán)體系(優(yōu)選選自5-和6-元雜環(huán)體系，例如喁唑、三唑、吡唑和嗎啉)。式I化合物可以在施用于口腔或皮膚的產(chǎn)品中使用，以便得到清涼感。"施用"是指任何形式的接觸，例如口服攝取，或者對(duì)于煙草制品而言是指吸入。當(dāng)施用于皮膚時(shí)，可以例如在乳霜或軟骨或者在可噴式組合物中包含該化合物。因此，本發(fā)明還提供一種給口腔或皮膚提供清涼作用的方法，包括向口腔或皮膚施用含有上述化合物的產(chǎn)品。施用于口腔的產(chǎn)品可以包括由口腔攝入和吞咽的食物和飲料，這些產(chǎn)品的攝入并不是因?yàn)槠錉I養(yǎng)價(jià)值，所述產(chǎn)品例如為片劑、漱口液、噴喉劑、牙骨和口香糖。施用于皮膚的產(chǎn)品可以選自適用于人體皮膚的香水、化妝品、乳液、油和骨，無論是醫(yī)療或其它目的均可。因此，本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及一種包括一定量的式I化合物或其混合物的組合物，其中的化合物足以刺激與該組合物接觸的皮膚或l^膜區(qū)域內(nèi)的清涼受體，從而增強(qiáng)所希望的清涼效果。通過將包括至少5000ppm，優(yōu)選300-3000ppm的式I化合物的液體產(chǎn)品施用于縣膜，例如口腔黏膜可以實(shí)現(xiàn)清涼作用。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種終產(chǎn)品，其選自局部用產(chǎn)品、口腔護(hù)理產(chǎn)品、鼻部護(hù)理產(chǎn)品、化妝用品、可攝取產(chǎn)品和口香糖，該終產(chǎn)品包括產(chǎn)品基質(zhì)和有效量的式I的清涼化合物或其混合物。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或者與本領(lǐng)域已知的其它清涼化合物結(jié)合使用，例如，薄荷醇、薄荷酮、異胡薄荷醇、N-乙基對(duì)-薄荷烷甲酰胺(WS-3)、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(WS-23)、乳酸薄荷酯、琥珀酸單薄荷酯(Physcool)、戊二酸單薄荷酯、O-薄荷基丙三醇(CoolActIO)和2-仲丁基環(huán)己酮(Freskomenthe)。式I化合物可以通過在本領(lǐng)域公知的反應(yīng)條件下將通式I^RZRSC-COOH的酸氯化為相應(yīng)的酰氯，所述酰氯再與式II的胺發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)而制得其中R1、W和R3，m、X、Y和Z與式I化合物中的定義相同。式I^RZrSC-COOH的一些酸可以商購獲得。通常，其可以例如通過3Xm/^/Y)",1980,，775-7或者/of"a/C/re附/cfl/及eseflrc/r，1978,2，46中描述的方法制備。下面將通過下列非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。實(shí)施例1:l-甲基-環(huán)己烷羧酸(3-曱氧基-苯基)-酰胺向燒瓶中加入5.9g(50mmol)4-氨基苯曱腈、4mL吡啶和100mLMtBE。經(jīng)5分鐘向該混合物中滴加8gl-曱基環(huán)己烷羧酰氯。將反應(yīng)混合物攪拌24h。向反應(yīng)混合物中加入50mL水。分離混合物。有機(jī)層用50mL水和50mL鹽水洗滌。在MgS04上干燥有機(jī)層。真空蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)硅膠色譜純化得到8.3g1-曱基-環(huán)己烷羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺。MS:242，118，97,55實(shí)施例2:按照與實(shí)施例l相同的步驟合成表l中列出的化合物。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>的應(yīng)用乙醇95%177mL山梨糖醇70%250g2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(4-幾基甲基-苯基)-酰胺(乙醇中的1%溶液)50mL無萜薄荷油0.300g水楊酸曱酯0.640g桉油精0.922g百里酚0.639g苯甲酸1.500gPluronicF1275.000g糖精鈉0.600g檸檬酸鈉0.300g檸檬酸0.100g水適量至1升PluronicF127為雙官能團(tuán)的嵌段共聚物表面活性劑(BASF的商標(biāo))混合所有成分。將30mL所得溶液方文入口腔中，來回?cái)噭?dòng)，漱口并吐出。口腔中的每個(gè)區(qū)域都感覺到強(qiáng)烈的清涼感。實(shí)施例4:在牙骨中的應(yīng)用不含調(diào)味劑和香料的不透明牙凝膠基質(zhì)97.0g金剛烷-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺(？0*中的2%溶液)2.5g無萜薄荷油0.5g*PG=丙二醇權(quán)利要求1.式I化合物作為清涼劑的用途，其中，X為(CH2)n-R，其中R為包括至少一個(gè)自由電子對(duì)的基團(tuán)并且n為0或1；m為0、1或2；和Y和Z獨(dú)立地選自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；或者X和Y一起形成二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自-O-CH2-O-、-N＝CH-O-和-N＝CH-S-并和與其相連的碳原子一起形成5-元環(huán)；和Z選自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R1為H或C1-C4烷基；和R2和R3和與其相連的碳原子一起形成3-10元單-或雙環(huán)碳環(huán)，其任選被含有最多4個(gè)碳原子的烷基取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子；條件是R2和R3和與其相連的碳原子一起不為2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基；或者R1、R2和R3和與其相連的碳原子一起形成6-10元三環(huán)碳環(huán)，其任選被含有最多4個(gè)碳原子的烷基取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為清涼劑的用途，其中X為(CH2)n-R，其中n為O或l,R選自氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、cho、c(o)nh2、c(o)nhch3、cooch3、<:00<:2115和乙?；?.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物作為清涼劑的用途，其中y和z獨(dú)立地代表氫、羥基、甲氧基或甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為清涼劑的用途，所述化合物選自1-甲基-環(huán)己烷羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺，1-曱基-環(huán)己烷-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，2-曱基-二環(huán)2.2.1庚-5-烯-2-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，2-甲基-二環(huán)[2.2.1庚-5-烯-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，3-異丙基-l-甲基-環(huán)戊烷羧酸(4-曱氧基-苯基)-酰胺，3-異丙基-l-甲基-環(huán)戊烷羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺，金剛烷-1-羧酸(4-曱氧基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-曱氧基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-羥基甲基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-乙?；?苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(4-羥基甲基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)己烷-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，金剛烷-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，和金剛烷-l-羧酸(3-硝基苯基)-酰胺。5.通過向口腔或皮膚施用包括式i化合物的產(chǎn)品而給口腔或皮膚提供清涼作用的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X為(CH2、-R，其中R為包括至少一個(gè)自由電子對(duì)的基團(tuán)并且n為0或1;m為0、1或2;和Y和Z獨(dú)立地選自H、OH、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基；或者X和Y—起形成二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自-0-CH2-0-、-N-CH-O-和-N-CH-S-并和與其相連的碳原子一起形成5-元環(huán)；和Z選自H、OH、C1誦C4烷基、Cl-C4烷氧基；R1為H或Cl-C4烷基；和W和W和與其相連的碳原子一起形成3-10元單-或雙環(huán)碳環(huán)，其任選被含有最多4個(gè)碳原子的烷基取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子；條件是W和W和與其相連的碳原子一起不為2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基；或者R1、W和113和與其相連的碳原子一起形成6-10元三環(huán)碳環(huán)，其任選被含有最多4個(gè)碳原子的烷基取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子。6.—種選自局部用產(chǎn)品、口腔護(hù)理產(chǎn)品、鼻部護(hù)理產(chǎn)品、化妝用品、可攝取產(chǎn)品和口香糖的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括產(chǎn)品基質(zhì)和有效量的如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義的式I的清涼化合物。7.式I化合物其中，X為(CH丄-R，其中R為包括至少一個(gè)自由電子對(duì)的基團(tuán)并且n為0或1;m為0、1或2;和Y和Z獨(dú)立地選自H、OH、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基；或者X和Y—起形成二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自-0-CH2-0-、-N-CH-O-和-N-CH-S-并和與其相連的碳原子一起形成5-元環(huán)；和Z選自H、OH、C1國C4烷基、Cl-C4烷氧基；R1為H或Cl-C4烷基；和議2和Rs和與其相連的碳原子一起形成3-10元單-或雙環(huán)碳環(huán)，其任選被含有最多4個(gè)碳原子的烷基取代，并且該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子；條件是112和113和與其相連的碳原子一起不為2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中X為(CH2)n-R，其中n為0或1，R選自氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、CHO、C(0)NH2、C(0)NHCH3、COOCH3、COOC2Hs和乙?；?.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中Y和Z為氫。10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R選自5-和6-元雜環(huán)體系。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R選自喁唑、三唑、吡唑和嗎啉。12.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，所述化合物選自1-甲基-環(huán)己烷羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺，1-甲基-環(huán)己烷-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，2-曱基-二環(huán)[2.2.11庚-5-烯-2-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，2-甲基-二環(huán)[2.2.1庚-5-烯-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，3-異丙基-l-甲基-環(huán)戊烷羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，3-異丙基-l-甲基-環(huán)戊烷羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺，金剛烷-1-羧酸(4-曱氧基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-羥基甲基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)戊烷羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(4-羥基甲基-苯基)-酰胺，2-叔丁基-環(huán)己烷羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，和2-叔丁基-環(huán)己烷-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的清涼化合物，其中R¹、R²、R³、X、Y、Z和m與說明書中的定義相同。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法和包括所述化合物的產(chǎn)品組合物。文檔編號(hào)A61Q19/00GK101132833SQ200680006656公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2006年2月27日優(yōu)先權(quán)日2005年3月2日發(fā)明者C·加洛潘,J·P·斯萊克,L·科爾,L·蒂加尼,P·V·克拉韋克,S·M·富勒爾申請(qǐng)人:吉萬奧丹股份有限公司