一種間苯?縮宮素注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種間苯?縮宮素注射液，主要成份為：縮宮素，每100ml中含間苯三酚0.2g并包含注射用水100ml，用于引產(chǎn)、催產(chǎn)、產(chǎn)后及流產(chǎn)后因?qū)m縮無力或縮復(fù)不良而引起的子宮出血。本發(fā)明還公開了一種間苯?縮宮素注射液的制備方法，其質(zhì)量符合《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》規(guī)定的，可以解除平滑肌痙攣、水腫，使宮頸彈性增加，易于擴張，使兩者藥效協(xié)同作用。
【專利說明】
一種間苯-縮宮素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及化學(xué)藥品注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 縮宮素(Oxytocin)，又稱為催產(chǎn)素，是一種由9個氨基酸殘基組成的、具有生物活 性的多肽氨基酸產(chǎn)品。
[0003] 縮宮素注射液為多肽類激素子宮收縮藥，刺激子宮平滑肌收縮，模擬正常分娩的 子宮收縮作用，導(dǎo)致子宮頸擴張，子宮對縮宮素的反應(yīng)在妊娠過程中逐漸增加，足月時達高 峰，刺激乳腺的平滑肌收縮，有助于乳汁自如縫排除，但并不增加乳腺的乳汁量分泌。間苯 三酚能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，是親肌性、非阿托品、非罌粟堿類平滑肌 解痙藥。與其它平滑肌解痙藥相比，其特點是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同 時，不會產(chǎn)生一系列抗膽堿樣副作用，不會引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對心血 管功能沒有影響。所有肌注、靜推、靜滴給藥的病人，長期或高劑量用藥依從性好。如今，我 們于間苯三酚注射液里加入縮宮素注射液成分，以期進一步達到解除平滑肌痙攣、水腫，使 宮頸彈性增加，易于擴張，使兩者協(xié)同。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明應(yīng)用于化學(xué)藥品注射劑。本發(fā)明的目的采用下面的方法得以實現(xiàn)。
[0005] -種間苯-縮宮素注射液，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為含有二硫鍵的9個氨基酸組成的肽鏈，包 含以下成分：每10000ml注射液內(nèi)含：縮宮素溶液100mL;含間苯三酚0.2g;注射用水加至 10000ml;其中，Iml注射液含有10單位縮宮素溶液主要成份為:縮宮素，每100mL中含間苯三 酚〇.2g 并包含注射用水 100ml，組成為 H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pr〇-Leu-Gly-NH2,分子式:C43H66N12012S2,用于引產(chǎn)、催產(chǎn)、產(chǎn)后及流產(chǎn)后因?qū)m縮無力或縮復(fù)不良 而引起的子宮出血。
[0006] 本發(fā)明的目的還通過如下方式實現(xiàn)。
[0007] -種間苯-縮宮素注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0008] (1)以間苯二酚為原料將間苯二酚置于反應(yīng)容器中，加入反應(yīng)溶劑進行溶解，溶解 后將溴代丁二酰亞胺溶液滴加到反應(yīng)容器中，控制滴加時間為半小時左右，溫度控制于半 小時到三小時之間，反應(yīng)液預(yù)處理后得到溴間苯二酚；
[0009] (2)將步驟(1)得到的固體加入反應(yīng)容器中，然后加入反應(yīng)溶劑、強堿以及催化劑， 升溫至140°C，采取回流操控6小時，反應(yīng)后將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至60°C以下，并加入水溶劑攪拌 降溫至室溫，過濾去除催化劑，靜置分層，取分層后水相，可得間苯三酚混鹽溶液；
[0010] (3)分別制備中間體a、b，BPBoc -C*s -T*r-lie -G * n -OH及 H-A * n -C * s - Pro - Leu-Gly-NH，制備過程中，采用3 -（二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3-苯并三嗪一 4一酮作為縮合劑；以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑，在DMF、DPPA、二氧六環(huán)、哌啶、TFA及DCM 存在的條件下，以中間體a和中間體b進行反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度一 20~40 °C，反應(yīng)10~40小 時，在通入空氣氧化反應(yīng)完成后，經(jīng)真空干燥除去反應(yīng)體系中的溶劑，得到縮宮素；
[0011] (4)步驟（2)所得不同濃度下間苯三酚鹽溶液與步驟三中所得縮宮素預(yù)混進入反 應(yīng)容器中，加入水中充分溶解，所加水量為溶質(zhì)的3-5倍，升溫至HKTC，溶解后加入活性炭 回流脫色，分別用濃度為0.5-0.8mol/L鹽酸調(diào)節(jié)其PH值至1-3，后進行熱過濾，濾液自然冷 卻析晶，此條件下析出固體，過濾得粗品。
[0012] (5)粗品進行再溶解，脫色，冷卻，洗凈，干燥等步驟后可得不同濃度間苯-縮宮素 注射液產(chǎn)品。
[0013] 優(yōu)選的，步驟（1)中不同濃度分布的間苯二酚與反應(yīng)溶劑二者之間加入量的比例 可為1:3組；1:5組或 1:6組，即 Ig: 3ml; Ig: 5ml或Ig: 6ml。
[0014] 優(yōu)選的，步驟(1)中溴代丁二酰亞胺溶液與反應(yīng)溶劑比例為1:0.8; 1:1或1:1.2。
[0015] 優(yōu)選的，步驟(1)中間苯二酚與溴代丁二酰亞胺溶液比例為1: 1.5; 1:1.6或1:1.8。
[0016] 優(yōu)選的，根據(jù)所述步驟(1)中所得不同濃度的原料，可得不同濃度的間苯三酚鹽溶 液，優(yōu)選的，濃度為1.02mol/L，l · lmol/L或1 · 15mol/L〇
[0017] 本發(fā)明的積極效果:提供的注射液能保證縮宮素注射液質(zhì)量符合《關(guān)于發(fā)布化學(xué) 藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》規(guī)定的，同時可以解除平滑肌痙 攣、水腫，使宮頸彈性增加，易于擴張，使兩者藥效協(xié)同作用。
【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明公開了一種間苯-縮宮素注射液及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒 本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已 經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本 文所述的方法和應(yīng)用進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0019] 本發(fā)明提供的間苯-縮宮注射液及其制劑、制備方法中所用原料藥或輔料均可由 市場購得。
[0020] 下面結(jié)合實施例，進一步闡述本發(fā)明：控制不同濃度原材料分布是本發(fā)明的主要 特征，下面將系統(tǒng)闡述在濃度控制及溫控下制備間苯三酚及縮宮素。
[0021] -種間苯-縮宮素注射液，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為含有二硫鍵的9個氨基酸組成的肽鏈，包 含以下成分：每10000ml注射液內(nèi)含：縮宮素溶液100mL;含間苯三酚0.2g;注射用水加至 10000ml;其中，Iml注射液含有10單位縮宮素溶液，組成為H-Cy S-Tyr-Ile-Glu(NH2)-ASp (NH2)-Cys-Pr〇-Leu-Gly-NH2，分子式：C43H66N12012S2，用于引產(chǎn)、催產(chǎn)、產(chǎn)后及流產(chǎn)后因 宮縮無力或縮復(fù)不良而引起的子宮出血;通過催產(chǎn)素激惹試驗了解胎盤儲備功能。
[0022] -種間苯-縮宮素注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0023] (1)以間苯二酚為原料將間苯二酚置于反應(yīng)容器中，加入反應(yīng)溶劑進行溶解，溶解 后將溴代丁二酰亞胺溶液滴加到反應(yīng)容器中，控制滴加時間為半小時左右，溫度控制于半 小時到三小時之間，反應(yīng)液預(yù)處理后得到溴間苯二酚;優(yōu)選的，不同濃度分布的間苯二酚與 反應(yīng)溶劑二者之間加入量的比例可為1:3組；1:5組；1:6組，即Ig: 3ml; Ig: 5ml; Ig: 6ml，溴代 丁二酰亞胺溶液與反應(yīng)溶劑比例為1:0.8; I: I; 1:1.2,間苯二酚與溴代丁二酰亞胺溶液比 例為1:1·5;1:1·6;1:1·8;
[0024] (2)將步驟(1)得到的固體加入反應(yīng)容器中，然后加入反應(yīng)溶劑、強堿以及催化劑， 升溫至140°C，采取回流操控6小時，反應(yīng)后將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至60°C以下，并加入水溶劑攪拌 降溫至室溫，過濾去除催化劑，靜置分層，取分層后水相，可得間苯三酚混鹽溶液，根據(jù)步驟 (1)中所得不同濃度的原料，可得不同濃度的間苯三酚鹽溶液，優(yōu)選的，濃度為l.〇2mol/L， 1·lmol/L或1·15mol/L;
[0025] (3)分別制備中間體a、b，BPBoc -C*s -T*r-lie -G * n -OH及 H-A * n -C * s - Pro - Leu-Gly-NH，制備過程中，采用3 -（二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3-苯并三嗪一 4一酮作為縮合劑；以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑，在DMF、DPPA、二氧六環(huán)、哌啶、TFA及DCM 存在的條件下，以中間體a和中間體b進行反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度一 20~40 °C，反應(yīng)10~40小 時，在通入空氣氧化反應(yīng)完成后，經(jīng)真空干燥除去反應(yīng)體系中的溶劑，得到縮宮素；
[0026] (4)步驟（2)所得不同濃度下間苯三酚鹽溶液與步驟三中所得縮宮素預(yù)混進入反 應(yīng)容器中，加入水中充分溶解，所加水量為溶質(zhì)的3-5倍，升溫至HKTC，溶解后加入活性炭 回流脫色，分別用濃度為0.5-0.8mol/L鹽酸調(diào)節(jié)其PH值至1-3，后進行熱過濾，濾液自然冷 卻析晶，此條件下析出固體，過濾得粗品。
[0027] (5)粗品進行再溶解，脫色，冷卻，洗凈，干燥等步驟后可得不同濃度間苯-縮宮素 注射液產(chǎn)品。
[0028] 取3種不同濃度間苯-縮宮產(chǎn)品，每份lml，分別做以下處理：
[0029]我們現(xiàn)將192例分娩平均分成3份實驗組和1份對照組，并于臨床產(chǎn)程中密切觀察， 具體實施于以下方式，實驗結(jié)果表明，間苯-縮宮產(chǎn)品可減輕疼痛，縮短第一產(chǎn)程，且不影響 產(chǎn)后屮向量75新Φ丨I, Arwar評；"

[0032]根據(jù)上述臨床試驗數(shù)據(jù)回饋，嚴格控溫條件下，我們將不同濃度分布的間苯二酚 與反應(yīng)溶劑二者之間加入量的比例控制為1:5組，即lg:5ml，溴代丁二酰亞胺溶液與反應(yīng)溶 劑比例為1:1，間苯二酚與溴代丁二酰亞胺溶液比例為1:1.6，此條件下可得間苯-縮宮濃度 為l.lmol/L，應(yīng)用于臨床中療效佳，副作用小。
【主權(quán)項】
1. 一種間苯-縮宮素注射液，其特征在于，包含以下成分： 每10000ml注射液內(nèi)含： 縮宮素溶液l〇〇ml 含間苯三酚〇.2g 注射用水加至10000ml 其中，lml注射液含有10單位縮宮素溶液。2. -種如權(quán)利要求1所述的間苯-縮宮素注射液的制備方法，包括如下步驟： (1) 以間苯二酚為原料將間苯二酚置于反應(yīng)容器中，加入反應(yīng)溶劑進行溶解，溶解后將 溴代丁二酰亞胺溶液滴加到反應(yīng)容器中，控制滴加時間為半小時左右，溫度控制于半小時 到三小時之間，反應(yīng)液預(yù)處理后得到溴間苯二酚； (2) 將步驟（1)得到的固體加入反應(yīng)容器中，然后加入反應(yīng)溶劑、強堿以及催化劑，升溫 至140°C，采取回流操控6小時，反應(yīng)后將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至60°C以下，并加入水溶劑攪拌降溫 至室溫，過濾去除催化劑，靜置分層，取分層后水相，可得間苯三酚混鹽溶液； (3) 分別制備中間體a、b，BPBoc -C*s -T*r - lie -G* η -OH 及H -A * n -C * s - Pro -Leu -Gly -NH，制備過程中，采用3-(二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3 -苯并三嗪一4 - 酮作為縮合劑；以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑，在DMF、DPPA、二氧六環(huán)、哌啶、TFA及DCM存在 的條件下，以中間體a和中間體b進行反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度一20~40°C，反應(yīng)10~40小時，在 通入空氣氧化反應(yīng)完成后，經(jīng)真空干燥除去反應(yīng)體系中的溶劑，得到縮宮素； (4) 步驟(2)所得不同濃度下間苯三酚鹽溶液與步驟三中所得縮宮素預(yù)混進入反應(yīng)容 器中，加入水中充分溶解，所加水量為溶質(zhì)的3-5倍，升溫至100°C，溶解后加入活性炭回流 脫色，分別用濃度為0.5-0.8mol/L鹽酸調(diào)節(jié)其PH值至1-3，后進行熱過濾，濾液自然冷卻析 晶，此條件下析出固體，過濾得粗品。 (5) 粗品進行再溶解，脫色，冷卻，洗凈，干燥等步驟后可得不同濃度間苯-縮宮素注射 液產(chǎn)品。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中不同濃度分布的間苯二酚 與反應(yīng)溶劑二者之間加入量的比例可為1:3組；1:5組或1:6組，即lg:3ml ;lg:5ml或lg:6ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中溴代丁二酰亞胺溶液與反 應(yīng)溶劑比例為1:0.8; 1:1或1:1.2。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中間苯二酚與溴代丁二酰亞 胺溶液比例為1:1.5; 1:1.6或1:1.8。6. 根據(jù)權(quán)利要3-5所述的制備方法，其特征在于:根據(jù)所述步驟（1)中所得不同濃度的 原料，可得不同濃度的間苯三酚鹽溶液，優(yōu)選的，濃度為1 .〇2mol/L，l. lmol/L或1.15mol/L。
【文檔編號】A61K9/08GK106075393SQ201610404804
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月11日
【發(fā)明人】張叢
【申請人】深圳市樊溪電子有限公司