無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)與應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)與應(yīng)用，本發(fā)明提供了無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)，包括灌裝有疫苗的無(wú)針注射安瓿，所述疫苗為單價(jià)或多價(jià)，所述單價(jià)疫苗或多價(jià)疫苗中每一種疫苗的HA含量均為3?15μg。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)證明了無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)進(jìn)行免疫時(shí)，抗原用量只需傳統(tǒng)肌肉注射抗原用量的一部分，即可與其產(chǎn)生相同或更高的HI效價(jià)。進(jìn)一步說(shuō)明無(wú)針免疫途徑為免疫流感疫苗可供選擇的理想途徑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是傳染性疾病領(lǐng)域。更具體地，涉及無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)與應(yīng)用。適用于各類(lèi)流感疫苗免疫預(yù)防接種。
【背景技術(shù)】
[0002]最理想的疫苗接種系統(tǒng)應(yīng)該具有安全性、有效性并且經(jīng)濟(jì)和實(shí)用，在應(yīng)用時(shí)可行性便利，劑量控制方便，依從性良好。并且疫苗接種系統(tǒng)能有效防止非法和重復(fù)使用，降低醫(yī)護(hù)人員感染的風(fēng)險(xiǎn)。而目前國(guó)內(nèi)外普遍應(yīng)用的注射方式為，使用不銹鋼制成的注射針刺入接種者從而進(jìn)行疫苗或藥物注射，這種注射方式存在諸多缺陷，如人群難以克服的恐針感，醫(yī)療意外導(dǎo)致的針頭刺傷，及其帶來(lái)的危險(xiǎn)等。全世界范圍內(nèi)，每100次注射中就有5次針頭刺傷事故發(fā)生。相反，無(wú)針免疫技術(shù)應(yīng)用特殊的設(shè)備，通過(guò)高速射流將疫苗注射于特定的組織深度，避免針頭暴露、皮膚受損感染等上述缺陷帶來(lái)的危害。并且無(wú)針免疫技術(shù)具有無(wú)針無(wú)痛、簡(jiǎn)便快速、經(jīng)濟(jì)高效及便于操作等諸多優(yōu)勢(shì)，將成為免疫接種新的增長(zhǎng)領(lǐng)域。
[0003]自從1978年引入三價(jià)流感以來(lái)，疫苗接種已成為預(yù)防和控制流感的主要策略。季節(jié)性流感疫苗通常為三價(jià)疫苗。2011年，全球范圍內(nèi)生產(chǎn)的季節(jié)性三價(jià)流感超過(guò)6億劑。三價(jià)流感疫苗包含三種流感病毒，分別包括兩種A型流感病毒和一種B型流感病毒。每年世界衛(wèi)生組織會(huì)根據(jù)對(duì)即將到來(lái)的流感病毒的流行株的預(yù)測(cè)，推薦三價(jià)流感疫苗的組成。而三價(jià)流感因?yàn)閷?duì)乙型流感的保護(hù)不夠全面，為了增加對(duì)兩種乙型病毒株疫苗的保護(hù)，將三價(jià)流感的譜系中配入一個(gè)乙型流感病毒株這樣的疫苗可以有效地預(yù)防流感疾病的發(fā)生。世界衛(wèi)生組織于2012年初首次提出關(guān)于四價(jià)流感疫苗應(yīng)包含兩種乙型譜系毒株的建議，并將這項(xiàng)建議列入了當(dāng)年的北半球免疫計(jì)劃。四價(jià)流感病毒裂解疫苗包含11謂1、!13吧、81、82四種病毒型別流感原液，且兩種B型原液存在交叉反應(yīng)。
[0004]許多研究已經(jīng)證實(shí)皮膚的免疫原性?xún)?yōu)于肌肉或其他途徑，真皮層包含豐富的免疫細(xì)胞，皮內(nèi)免疫低劑量疫苗也可能引起同于全量肌肉疫苗的免疫反應(yīng)，這不僅節(jié)約疫苗用量，降低成本，解決疫苗短缺的限制，同時(shí)，減少疫苗注射量也可以降低發(fā)生深層滲透的幾率；因此，該技術(shù)減少疫苗所需抗原量，在經(jīng)濟(jì)上降低了公共健康的費(fèi)用，有充分優(yōu)勢(shì)面對(duì)流感大流行，并為大規(guī)模接種提供可能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供無(wú)針注射疫苗系統(tǒng)。
[0006]本發(fā)明提供的無(wú)針注射疫苗系統(tǒng)，為如下I)或2):
[0007]I)所示的系統(tǒng)包括灌裝有疫苗的容器，所述疫苗的灌裝劑量小于等于該疫苗的標(biāo)準(zhǔn)劑量;其中，灌裝有疫苗的容器為一次性使用的裝有疫苗的容器；
[0008]2)所示的系統(tǒng)包括灌裝疫苗的容器和可讀載體;所述可讀載體記載內(nèi)容包括:所述疫苗的無(wú)針注射劑量小于等于該疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量;其中，灌裝有疫苗的容器為可多次連續(xù)使用的裝有疫苗的容器。
[0009]上述系統(tǒng)中，所述灌裝有疫苗的無(wú)針注射安瓿包括:
[00?0]預(yù)灌裝疫苗的一管體，
[0011 ] 一體設(shè)置于所述管體一端的一無(wú)針注射器接頭，
[0012]由所述管體另一端滑動(dòng)設(shè)置在所述管體內(nèi)、并封閉所述管體的一動(dòng)力推桿，
[0013]設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭內(nèi)的一噴射口，
[00?4]易斷地連接于所述動(dòng)力推桿的前端的一止動(dòng)桿，
[0015]可拆卸地設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭上、并封閉所述噴射口的一密封帽，和
[0016]可拆卸地設(shè)置在所述動(dòng)力推桿上、并與所述管體的入口相嵌合的一密封鎖塊；
[0017]其中，所述噴射口具有一止動(dòng)槽，所述噴射口通過(guò)所述止動(dòng)槽與所述管體內(nèi)腔相連通;所述止動(dòng)桿與所述止動(dòng)槽相配合。
[0018]上述系統(tǒng)中，所述疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均為1/5-1倍該疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量。
[0019]上述系統(tǒng)中，所述疫苗為單價(jià)疫苗或多價(jià)疫苗；
[0020]所述單價(jià)疫苗或所述多價(jià)疫苗中每一種疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均為I/5-1倍該疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量。
[0021]上述系統(tǒng)中，所述疫苗為病毒滅活疫苗、病毒裂解疫苗、病毒組分疫苗、滅活病毒體、重組VLP疫苗、重組納米顆粒疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、DNA疫苗、重組活載體疫苗、通用型廣譜疫苗等中的任何一種或幾種混合，但不限于此。
[0022]所述疫苗的劑型為液體、凍干劑、粉末、乳脂或利用生物降解材料包埋的疫苗制劑等，但不限于此。
[0023]上述系統(tǒng)中，所述疫苗為單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗，所述流感疫苗的無(wú)針注射劑量或灌裝劑量以該流感疫苗的HA含量記；
[0024]所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均不大于標(biāo)準(zhǔn)劑量15yg，且不等于O;
[0025]和/或，所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均為3-15yg;
[0026]和/或，所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均具體為3-7.5yg;
[0027]和/或，所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均具體為3或7.5ygo
[0028I近年來(lái)流感疫苗劑量可通過(guò)參考HA的水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，HA水平通常通過(guò)單向福射狀免疫擴(kuò)散SRID試驗(yàn)來(lái)定量。用于肌肉注射的流感疫苗通常包含來(lái)自每一毒株的約15ygHA。但是，無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)使用，通過(guò)皮內(nèi)注射途徑，不需要像肌肉內(nèi)注射時(shí)的抗原量，因此，本發(fā)明系統(tǒng)中，多價(jià)流感疫苗中各種滅活流感病毒裂解疫苗中的HA均為來(lái)自每一毒株3-15yg ； HA—般為每株小于15yg，優(yōu)選3yg、7.5yg或9yg。
[0029]疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量為2015版中國(guó)藥典上公布的劑量，其中流感疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量為流感疫苗肌肉注射劑量，在本發(fā)明的實(shí)施例中，流感疫苗肌肉注射劑量為每一毒株HA15yg。
[0030]流感疫苗可以是各種形式的流感病毒疫苗，通常包括活病毒或滅活病毒。滅活流感病毒可以是全病毒顆粒、裂解病毒顆粒或亞單位疫苗。可以是重組流感病毒毒株，和/或通過(guò)反向遺傳學(xué)技術(shù)獲得的病毒。流感病毒可以是減毒的?？梢允菧囟让舾械?，也可以是冷適應(yīng)性的。也可以是包含致病株來(lái)源的HA和/或NA病毒部分和非致病株來(lái)源的重分類(lèi)流感病毒。血細(xì)胞凝集素(HA)是滅活流感疫苗中的主要免疫原，季節(jié)性流感疫苗通常為三價(jià)疫苗或?qū)型保護(hù)更加全面的四價(jià)流感疫苗，通常包括兩種甲型流感病毒株，和一種或兩種乙型流感病毒株。
[0031]所述流感疫苗具體為四價(jià)流感疫苗;所述四價(jià)流感疫苗由滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒裂解疫苗I和滅活B型流感病毒裂解疫苗2組成;所述滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒裂解疫苗I和滅活B型流感病毒裂解疫苗2的HA的含量均為3yg或7.5yg;
[0032]所述滅活B型流感病毒裂解疫苗I和所述滅活B型流感病毒裂解疫苗2中的B型流感病毒為不同病毒株。
[0033]所述四價(jià)流感疫苗具體由滅活HlNl流感病毒裂解疫苗(A/California/7/2009(HlNl)pdm09-like virus)、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗(A/Texas/50/2012(H3N2)_likevirus)、滅活B型流感病毒裂解疫苗(B/Massachusetts/2/2012-like virus)和滅活B型流感病毒裂解疫苗(13/131^8匕3116/60/2008-111^ virus)組成；
[0034]上述系統(tǒng)中，所述疫苗的灌裝體積為0.02-1.0ml;或所述疫苗的灌裝體積具體為0.1ml ο
[0035]上述系統(tǒng)中，所述動(dòng)力推桿的直徑與所述管體的內(nèi)徑一致;所述止動(dòng)桿和止動(dòng)槽為錐形;所述密封帽采用嵌合結(jié)構(gòu)可拆卸地設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭上；
[0036]所述動(dòng)力推桿上設(shè)置有密封鎖塊凹槽，所述密封鎖塊嵌合在所述密封鎖塊凹槽中，從而可拆卸地安裝在所述動(dòng)力推桿上；
[0037]所述密封帽采用嵌合結(jié)構(gòu)可拆卸地設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭上;所述動(dòng)力推桿上設(shè)置有密封鎖塊凹槽，所述密封鎖塊嵌合在所述密封鎖塊凹槽中，從而可拆卸地安裝在所述動(dòng)力推桿上；
[0038]所述管體、無(wú)針注射器接頭、動(dòng)力推桿、噴射口和止動(dòng)桿均采用優(yōu)質(zhì)醫(yī)用級(jí)材料制成，如玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、COP或者環(huán)狀聚烯烴等中的一種或幾種混合制造而成，或通過(guò)共聚、接枝、交聯(lián)等化學(xué)改性和/或共混、填充等物理改性進(jìn)行優(yōu)化的材料，但不限于此。
[0039]所述管體、無(wú)針注射器接頭、噴射口和止動(dòng)槽一體制造而成。
[0040]上述管體的長(zhǎng)度為1.5-4cm，所述無(wú)針注射器接頭的長(zhǎng)度為0.5-2cm，所述動(dòng)力推桿的長(zhǎng)度為1.5-6cm，整個(gè)無(wú)針注射安瓿的長(zhǎng)度為2-6cm;所述噴射口的直徑為0.05-
0.25mm0
[0041]上述系統(tǒng)中，I)所示的系統(tǒng)或2)所示的系統(tǒng)均還包括與所述灌裝有疫苗的容器配套使用的無(wú)針注射裝置；
[0042]和/或，所述無(wú)針注射裝置具體為無(wú)針注射器。上述無(wú)針注射器為江蘇米特公司無(wú)針注射器(例如:MG-0.1; MP-0.1)，本實(shí)施例中用的是MP-0.1。
[0043]所述可讀載體記載內(nèi)容還包括所述疫苗的無(wú)針注射部位、所述疫苗的無(wú)針注射方式和所述疫苗的無(wú)針注射使用體積；
[0044]所述無(wú)針注射部位為皮內(nèi)、皮下或肌肉；所述無(wú)針注射部位具體為皮內(nèi)，而不僅限于皮內(nèi)。
[0045]所述無(wú)針注射方式為連續(xù)免疫或單次免疫；
[0046]所述疫苗的無(wú)針注射單次使用體積為0.02-1.0ml;或所述疫苗的無(wú)針注射單次使用體積為0.lml。
[0047]用于肌肉注射的流感疫苗體積一般為0.5ml。但是，無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)通過(guò)皮內(nèi)注射途徑，不需要像肌肉內(nèi)注射時(shí)的體積，因此本發(fā)明組合物的體積一般小于0.5ml，優(yōu)選為0.1mlo
[0048]上述無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)在制備免疫動(dòng)物或人產(chǎn)品中的應(yīng)用也是本發(fā)明保護(hù)的范圍；
[0049]所述動(dòng)物具體為家畜，所述家畜尤其具體為豬。
[0050]本發(fā)明還保護(hù)一種對(duì)動(dòng)物或人免疫流感疫苗的方法，為用上述系統(tǒng)進(jìn)行免疫，免疫劑量為上述系統(tǒng)中的無(wú)針注射劑量。
[0051]上述方法中，免疫方式具體為多次連續(xù)免疫或單次免疫;免疫部位具體為皮內(nèi)、皮下或肌肉。
[0052]本發(fā)明的疫苗可以單劑量免疫方案遞送。或者，本發(fā)明的疫苗也可作為初始免疫-加強(qiáng)免疫的方案的基本單元遞送(這意味著在第一次免疫后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)進(jìn)行抗原性相似的第二次免疫或多次免疫)。
[0053]免疫原性的特征為，與疫苗施用相關(guān)的，能夠刺激機(jī)體形成特異中和抗體，或刺激特定的免疫細(xì)胞，使免疫細(xì)胞活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應(yīng)。
[0054]安全性的特征為，與疫苗施用相關(guān)的副作用的局限，尤其是注射部位經(jīng)無(wú)針注射裝備注射后的反應(yīng)減輕或缺乏。
[0055]與常規(guī)的有針肌肉注射相比，無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)進(jìn)行皮膚免疫還有很多優(yōu)勢(shì)，如有較強(qiáng)的免疫原性，更易進(jìn)入，可以避免疼痛，以及減少接種人群對(duì)有針注射的恐懼，消除或降低意外針刺傷的風(fēng)險(xiǎn)，還可作為細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)的一部分，不需要專(zhuān)業(yè)操作，患者可自行注射等等，因此也可以擴(kuò)大疫苗接種范圍。此種方法同樣適用于快速大量的免疫接種，來(lái)應(yīng)對(duì)傳染病的大流行或是在戰(zhàn)爭(zhēng)中應(yīng)用。
[0056]皮膚產(chǎn)生免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)為，表皮和真皮層富含朗格漢斯細(xì)胞和DC細(xì)胞，經(jīng)皮免疫的抗原被這些抗原提呈細(xì)胞捕獲，轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，從而觸發(fā)T、B細(xì)胞的活化。未被捕獲的抗原也可直接迀移至淋巴結(jié)，而后被DC細(xì)胞捕獲并呈遞給淋巴細(xì)胞。
[0057]本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)，不經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)有針免疫注射途徑，能夠準(zhǔn)確、快速、無(wú)痛地將疫苗通過(guò)無(wú)針注射器注入靶向區(qū)域，更具體是不需要大劑量抗原的途徑施用疫苗，該系統(tǒng)預(yù)灌裝疫苗的無(wú)針注射安瓿可防止二次利用，避免交叉污染的發(fā)生，免疫前疫苗預(yù)灌裝，提高注射速度，精確免疫劑量并為大規(guī)模快速免疫接種提供可能。
[0058]本發(fā)明的無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)的免疫方式是一種新型的免疫策略，通過(guò)經(jīng)皮的免疫途徑，只需傳統(tǒng)有針肌肉注射劑量的1/5、1/2或更低劑量，即可誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生和全身免疫應(yīng)答的免疫效果；同時(shí)，避免針頭的免疫方式還具有以下優(yōu)勢(shì):I)使用安全、簡(jiǎn)便、快捷，并可適用于大規(guī)模免疫接種;2)避免了有針注射的恐針感，降低了注射疼痛，提高了注射的依從性;3)避免針頭濫用帶來(lái)的交叉污染;4)降低抗原用量，降低生產(chǎn)成本。
[0059]本發(fā)明證實(shí)了無(wú)針注射安瓿與無(wú)針注射器聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行免疫時(shí)，注射的準(zhǔn)確性與安全性。組合產(chǎn)品在提高免疫效率，節(jié)省免疫時(shí)間的同時(shí)，為大規(guī)?？焖倜庖呓臃N提供了可會(huì)K。
[0060]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)還在于，無(wú)針注射安瓿與無(wú)針注射器聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行免疫時(shí)，抗原用量只需傳統(tǒng)肌肉注射抗原用量的一部分，即可與其產(chǎn)生相同或更高的HI效價(jià)。進(jìn)一步說(shuō)明無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)為免疫流感疫苗可供選擇的理想策略。
【附圖說(shuō)明】
[0061 ]圖1為無(wú)針注射安瓿結(jié)構(gòu)示意圖。
[0062]圖2為應(yīng)用系統(tǒng)中的灌裝有墨汁的無(wú)針注射系統(tǒng)，在小鼠、大鼠、兔子皮膚內(nèi)注射墨汁分布的照片。
[0063]圖3為Draizescale評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。
[0064]圖4為加強(qiáng)免疫后14天血清中HlNl的抗血細(xì)胞凝集素抗體的水平。
[0065]圖5為加強(qiáng)免疫后14天血清中H3N2的抗血細(xì)胞凝集素抗體的水平。
[0066]圖6為加強(qiáng)免疫后14天血清中13型(13/]\^8 8&(31111861^8/2/2012-1丨1^ virus)的抗血細(xì)胞凝集素抗體的水平。
[0067]圖7為加強(qiáng)免疫后14天血清中B型(B/Brisbane/60/2008-like virus)的抗血細(xì)胞凝集素抗體的水平。
[0068]圖8為無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)經(jīng)皮內(nèi)注射豬的DRAIZE評(píng)分。
【具體實(shí)施方式】
[0069]下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[0070]下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0071]下述內(nèi)容為本發(fā)明的示例及時(shí)說(shuō)明，但不意味著因此受此限制，凡是本發(fā)明在應(yīng)用過(guò)程中可能對(duì)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單變換、和/或一些實(shí)施方式中實(shí)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)的其中一個(gè)或多個(gè)均在本申請(qǐng)的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0072]實(shí)施例1、無(wú)針注射安瓿的制備
[0073]下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述。
[0074]如圖1A、圖1B所示，本發(fā)明提供的預(yù)裝疫苗或藥品的無(wú)針注射安瓿，其包括一管體
1、一無(wú)針注射器接頭2、一動(dòng)力推桿3、一噴射口 4、一止動(dòng)桿5、一密封帽6和一密封鎖塊7;其中，管體I用于預(yù)灌裝固定精確劑量的疫苗或藥品，無(wú)針注射器接頭2—體設(shè)置于管體I的一端，動(dòng)力推桿3由管體I的另一端滑動(dòng)設(shè)置在管體I內(nèi)，并封閉管體I;噴射口 4設(shè)置在無(wú)針注射器接頭2內(nèi)，其具有一止動(dòng)槽8，噴射口4通過(guò)止動(dòng)槽8與管體I內(nèi)腔相連通;止動(dòng)桿5易斷地連接于動(dòng)力推桿3的前端，且止動(dòng)桿5與止動(dòng)槽8相配合。當(dāng)動(dòng)力推桿3向前運(yùn)動(dòng)至管體I底部，將疫苗從噴射口 4釋放時(shí)，止動(dòng)桿5與止動(dòng)槽8吻合，止動(dòng)桿5與動(dòng)力推桿3斷開(kāi)連接，并停留在止動(dòng)槽8內(nèi)，從而防止無(wú)針注射安瓿的重復(fù)利用。密封帽6可拆卸地設(shè)置在無(wú)針注射器接頭2上，并封閉噴射口 4，密封鎖塊7可拆卸地設(shè)置在動(dòng)力推桿3上，并且與管體I的入口相嵌合;在向管體I灌裝精確劑量的疫苗或藥品后，將密封鎖塊7安裝于動(dòng)力推桿3的密封鎖塊凹槽9中，同時(shí)在無(wú)針注射器接頭2上安裝密封帽6，可以避免空氣、細(xì)菌等與疫苗或藥品接觸，達(dá)到無(wú)菌要求，還可以防止意外碰觸導(dǎo)致動(dòng)力推桿移動(dòng)帶來(lái)的藥品溢出，有利于疫苗或藥品的長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
[0075]上述實(shí)施例中，密封帽6采用嵌合結(jié)構(gòu)可拆卸地設(shè)置在無(wú)針注射器接頭2上;動(dòng)力推桿3上設(shè)置有密封鎖塊凹槽9，密封鎖塊7嵌合在密封鎖塊凹槽9中，從而可拆卸地安裝在動(dòng)力推桿3上。
[0076]上述實(shí)施例中，動(dòng)力推桿3的直徑與管體I的內(nèi)徑一致。
[0077]上述實(shí)施例中，止動(dòng)桿5和止動(dòng)槽8為錐形。
[0078]上述實(shí)施例中，管體I的長(zhǎng)度為1.5-4cm，無(wú)針注射器接頭2的長(zhǎng)度為0.5-2cm，動(dòng)力推桿3的長(zhǎng)度為1.5-6cm，整個(gè)無(wú)針注射安瓿的長(zhǎng)度為2-6cm;噴射口 4的直徑為0.05-
0.25mm0
[0079]上述實(shí)施例中，管體I內(nèi)預(yù)灌裝的疫苗劑量為0.02-1.0ml。
[0080]上述實(shí)施例中，管體1、無(wú)針注射器接頭2、動(dòng)力推桿3、噴射口4和止動(dòng)桿5均采用具有良好透明性、較高韌性與剛性、耐高溫、阻濕、與疫苗或藥品相容性良好的優(yōu)質(zhì)醫(yī)用級(jí)材料制成，例如玻璃、聚乙稀、聚丙稀、聚碳酸酯、C0P(Cyclo olefin polymer，環(huán)稀經(jīng)聚合物，一種光學(xué)塑料材料)、環(huán)狀聚烯烴或通過(guò)共聚、接枝、交聯(lián)等化學(xué)改性和/或共混、填充等物理改性進(jìn)行優(yōu)化的材料。
[0081 ]上述實(shí)施例中，管體1、無(wú)針注射器接頭2、噴射口 4及止動(dòng)槽8—體制造而成，強(qiáng)度高，制造簡(jiǎn)單方便。
[0082]上述實(shí)施例中，在疫苗或藥品預(yù)灌裝和無(wú)針注射安瓿的組裝過(guò)程中需進(jìn)行滅菌，預(yù)裝疫苗或藥品的無(wú)針注射安瓿的組裝和包裝均在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境下進(jìn)行，同時(shí)檢測(cè)物理、化學(xué)和生物性能，且需經(jīng)過(guò)不溶性微粒等檢查。
[0083]無(wú)針注射安瓿應(yīng)用時(shí)，如圖1B所示，首先將未使用過(guò)的預(yù)裝疫苗或藥品的無(wú)針注射安瓿的密封鎖塊7從動(dòng)力推桿3上拆卸分離，通過(guò)無(wú)針注射器接頭2與無(wú)針注射器連接，再將密封帽6取下，然后將組合后的無(wú)針注射系統(tǒng)抵靠在患者皮膚上定位；啟動(dòng)無(wú)針注射器，無(wú)針注射器的動(dòng)力裝置驅(qū)動(dòng)無(wú)針注射安瓿的動(dòng)力推桿3相對(duì)于管體I運(yùn)動(dòng)至管體I底部，推動(dòng)管體I內(nèi)的疫苗從噴射口 4釋放，將抗原(疫苗)準(zhǔn)確、快速、無(wú)痛地分布于靶向的皮內(nèi)、皮下、肌肉和粘膜等部位，可引起相當(dāng)于傳統(tǒng)針頭注射免疫全劑量抗原所達(dá)到的機(jī)體免疫保護(hù)效果。此時(shí)，與動(dòng)力推桿3連接的止動(dòng)桿5插入止動(dòng)槽6中，頂端堵住噴射口4，并與動(dòng)力推桿3斷開(kāi)連接;止動(dòng)桿5停留在止動(dòng)槽8內(nèi)，防止二次抽藥，二次接種必須更換新的安瓿，從而防止無(wú)針注射安瓿的重復(fù)利用。
[0084]上述各實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其中各部件的結(jié)構(gòu)、設(shè)置位置及其連接方式等都是可以有所變化的，凡是在本發(fā)明技術(shù)方案的基礎(chǔ)上進(jìn)行的等同變換和改進(jìn)，均不應(yīng)排除在本發(fā)明的保護(hù)范圍之外。
[0085]各實(shí)施例中流感疫苗的yg是指HA的含量。
[0086]實(shí)施例2、無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)的制備與應(yīng)用
[0087]本實(shí)施例的無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)包括灌裝不大于流感疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量15yg(以HA含量記)的無(wú)針注射安瓿和配套使用的無(wú)針注射器。
[0088]一、無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)的注射深度摸索
[0089]將墨汁水溶液替換疫苗灌裝到實(shí)施例1制備的無(wú)針注射安瓿，得到灌裝有墨汁水溶液的無(wú)針注射安瓿。
[0090]墨汁水溶液為將普通用藍(lán)黑色墨水用孔徑為0.22um的濾膜過(guò)濾，收集過(guò)濾液再用注射用水稀釋得到濃度為I %的墨汁水溶液。
[0091 ]將灌裝有0.1ml墨汁水溶液的無(wú)針注射安瓿與MIT無(wú)針注射器(江蘇丞宇米特醫(yī)療科技有限公司，產(chǎn)品型號(hào):ΜΡ-0.1，MG-0.1)連接，得到無(wú)針注射裝置;將無(wú)針注射裝置分別施用于體重16-188之間的8&113/(3小鼠和200-25(^之間的30大鼠以及2.51^的家兔，將待注射部位剃毛，每只注射0.1ml墨汁水溶液。注射施用位置為小鼠的背部和大鼠、家兔的大腿外側(cè)。
[0092]注射后30分鐘，處死Balb/c小鼠、SD大鼠和家兔，用手術(shù)刀在注射部位皮膚劃開(kāi)2cm2并將皮膚與肌肉分離，進(jìn)行液體分布位置及深度觀察。
[0093]結(jié)果如圖2所示，A、B為Balb/c小鼠經(jīng)無(wú)針皮內(nèi)注射，C、D為SD大鼠經(jīng)無(wú)針皮內(nèi)注射，E、F為家兔經(jīng)無(wú)針皮內(nèi)注射;可以看出，只在真皮區(qū)域發(fā)現(xiàn)墨汁，未在皮下區(qū)域中發(fā)現(xiàn)墨汁，未在肌肉區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)墨汁。因此本發(fā)明采用的無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)可以將液體準(zhǔn)確地注射于表皮內(nèi)，且無(wú)液體注射于肌肉部位。
[0094]二、無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)的制備
[0095]無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)包括灌裝有不同劑量的四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿和MIT無(wú)針注射器(江蘇丞宇米特醫(yī)療科技有限公司，產(chǎn)品型號(hào):ΜΡ-0.1，MG-0.1)和說(shuō)明書(shū)。
[0096]灌裝有不同劑量的四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿為灌裝有3yg-7.5yg流感疫苗標(biāo)準(zhǔn)的容器。
[0097]說(shuō)明書(shū)記載流感疫苗的無(wú)針注射劑量為3yg-7.5yg，無(wú)針注射部位具體為皮下，無(wú)針注射方式為單次免疫或連續(xù)免疫。
[0098]1、四價(jià)流感疫苗的獲得
[0099]四價(jià)流感疫苗各毒株為WHO推薦的2014-2015年度北半球季節(jié)性流感疫苗株，HlNl流感病毒裂解物(A/California/7/2009(HlNl)pdm09-like virus)、H3N2流感病毒裂解物(A/Texas/50/2012 (H3N2)-1 ike virus)、13型流感病毒裂解物(13/]\^88&(31111861^8/2/2012-1ike virus)和B型流感病毒裂解物(B/Brisbane/60/2008-like virus)組成;其中，HlNl流感病毒裂解物、H3N2流感病毒裂解物、B型流感病毒裂解物和B型流感病毒裂解物中的HA含量比通常為1:1:1:1。
[0100]上述HlNl流感病毒(A/California/7/2009(HlNl)pdm09_like virus)、H3N2流感病毒(A/Texas/50/2012(H3N2)-1 ike virus)、13型流感病毒(13/]\^8 8&(31111861^8/2/2012-1ike virus)和B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)均記載在如下文獻(xiàn)中:Recommended composit1n of influenza virus vaccines for use in the 2014-2015northern hemisphere influenza season:
[0101 ] http://www.wh0.1nt/influenza/vaccines/virus/recommendat1ns/201402_recommendat1n.pdf ?ua = 10
[0102]上述各裂解物按照如下方法制備:
[0103]HlNl流感病毒(A/California/7/2009(HlNl)pdm09-like virus)與H3N2流感病毒(A/Texas/50/2012(H3N2)-like virus)接種9-11 日齡雞胚，于33°C_35°C培養(yǎng)48小時(shí)，B型流感病毒(13/]\^88&(31111861^8/2/2012-1丨1^ ￥丨1'118)和13型流感病毒(13/131^8匕&116/60/2008-like virus)接種9-11日齡雞胚，于33°C_35°C培養(yǎng)72小時(shí)，收獲的尿液。應(yīng)用低速離心機(jī)4000rpm/min離心20min去除大分子物質(zhì)，澄清后病毒尿囊液分別用100-300KD膜式超濾器濃縮30-50倍，采用蔗糖密度梯度法，經(jīng)30000rpm/min，離心3小時(shí)，去除病毒濃縮液中大部分卵清蛋白等雜質(zhì)，甲醛滅活，得到滅活HlNl流感病毒、滅活H3N2流感病毒、滅活B型流感病毒(13/]\^8 8&(31111861^8/2/2012-111^ virus)和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/GO/^OOS-1ike virus)用CTAB裂解分別裂解上述滅活HlNl流感病毒、滅活H3N2流感病毒、滅活B型流感病毒(B/Massachusett s/2/2012-1 ike virus)和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)，再通過(guò)鹿糖密度梯度方法30000rpm/min離心3小時(shí)，應(yīng)用1KD超濾膜洗濾雜質(zhì)，得到滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-like virus)裂解疫苗和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)裂解疫苗；
[0104]將滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-like virus)裂解疫苗和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)裂解疫苗按照HA含量1:1:1:1混合，得到四價(jià)流感疫苗。
[0105]2、灌裝有不同劑量的四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿
[0106]灌裝有不同劑量的四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿為以下三種:
[0107]灌裝有3yg四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿，其中3yg四價(jià)流感疫苗由滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-1ike virus)裂解疫苗和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)裂解疫苗組成，滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-like virus)裂解疫苗和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)裂解疫苗的HA的含量分別均為3yg;四價(jià)流感疫苗灌裝總體積為0.1ml ；
[0108]灌裝有7.5yg四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿，其中7.5yg四價(jià)流感疫苗由滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-like ￥丨1'118)裂解疫苗和滅活13型流感病毒(13/131^8&3116/60/2008-1丨1^ virus)裂解疫苗組成，滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-like virus)裂解疫苗和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)裂解疫苗的HA的含量分別均為7.5yg;四價(jià)流感疫苗灌裝總體積為0.lml;
[0109]灌裝有15yg四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿，其中15yg四價(jià)流感疫苗由滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-like ￥丨1'118)裂解疫苗和滅活13型流感病毒(13/131^8&3116/60/2008-1丨1^ virus)裂解疫苗組成，滅活HlNl流感病毒裂解疫苗、滅活H3N2流感病毒裂解疫苗、滅活B型流感病毒(B/Massachusetts/2/2012-like virus)裂解疫苗和滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)裂解疫苗的HA的含量分別均為15yg;三價(jià)流感疫苗灌裝總體積為0.1ml;
[0110]使用時(shí)分別將上述3種灌裝有四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿與無(wú)針注射器(江蘇丞宇米特醫(yī)療科技有限公司，產(chǎn)品型號(hào):MP-0.1，MG-0.1)；連接。
[0111]三、無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)的應(yīng)用
[0112]1、免疫
[0113]18只體重在20_25kg的雌性小型巴馬豬(購(gòu)自中科院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)隨機(jī)分為組I和組2，每組9只；將組I和組2又進(jìn)一步分為a，b，c三個(gè)小組，每組3只小型豬;a，b，c三組的劑量分別為3yg上述二制備的四價(jià)流感疫苗(以流感病毒HA的量記)、7.5yg上述二制備的四價(jià)流感疫苗(以流感病毒HA的量記)、15yg上述二制備的四價(jià)流感疫苗(以流感病毒HA的量記)；
[0114]組1:采用上述分別灌裝有3yg、7.5yg、15yg四價(jià)流感疫苗的無(wú)針注射安瓿與無(wú)針注射器(江蘇丞宇米特醫(yī)療科技有限公司，產(chǎn)品型號(hào):MP-0.1，MG-0.1)，進(jìn)行免疫，在第O天和第14天進(jìn)行皮內(nèi)免疫，免疫方式為以每劑0.1ml的體積施用于大腿內(nèi)側(cè)區(qū)域中，命名為無(wú)針3yg、無(wú)針7.5yg、無(wú)針15yg。
[0115]組2:采用傳統(tǒng)0.5mm*20mm為規(guī)格的有針注射器進(jìn)行免疫，在第O天和第14天分別進(jìn)行肌肉免疫3yg、7.5yg、15yg上述二制備的四價(jià)流感疫苗，免疫方式為以每劑0.1ml的體積施用于大腿內(nèi)側(cè)區(qū)域中，命名為有針3yg、有針7.5yg、有針15yg。
[0116]2、血清HI效價(jià)測(cè)定
[0117]在各組加強(qiáng)免疫后14天采集血樣，通過(guò)血凝抑制反應(yīng)分析血清中相關(guān)毒株的抗血細(xì)胞凝集素抗體。待測(cè)血清與RDE(霍亂弧菌濾液購(gòu)自日本生研，貨號(hào):340016)以1:3混勻后，37 °C孵育16-18小時(shí)，后56 °C孵育30分鐘。依據(jù)相應(yīng)流感病毒毒株血凝效價(jià)配置4個(gè)血凝單位，將不同稀釋倍數(shù)的待測(cè)血清與流感病毒毒株作用I小時(shí)，加入1%雞紅細(xì)胞，室溫靜置30分鐘。待陰性孔內(nèi)紅細(xì)胞自然下滑呈現(xiàn)淚滴狀時(shí)，以出現(xiàn)完全抑制的血清最高稀釋度的倒數(shù)為中和抗體效價(jià)。
[0118]圖4、圖5、圖6和圖7分別表示加強(qiáng)免疫后14天血清中HlNl，H3N2，兩種B型的抗血細(xì)胞凝集素抗體的水平，其中131為滅活13型流感病毒(13/]\&18 8301111861^8/2/2012-111^ virus)裂解疫苗，B2為滅活B型流感病毒(B/Brisbane/60/2008-like virus)裂解疫苗;可以看出，3yg和7.5yg無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)接種的抗體效價(jià)明顯高于經(jīng)傳統(tǒng)有針注射器經(jīng)肌肉注射的抗體效價(jià)。
[0119]3、無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)免疫安全性評(píng)價(jià)——DRAIZE評(píng)分
[0120]在應(yīng)用無(wú)針注射流感疫苗系統(tǒng)免疫小型豬后的7天內(nèi)，每天觀察注射部位的皮膚損傷情況。并根據(jù)損傷情況及程度進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如圖3所示。O分:沒(méi)有紅斑，未見(jiàn)水腫；I分:輕微紅斑，皮膚有輕微隆起，幾乎難以察覺(jué)；2分:清晰紅斑，可看到明顯的隆起;3分:中度紅斑，隆起可見(jiàn)明顯邊緣;4分:重度紅斑，且有結(jié)痂及深度損傷。評(píng)分結(jié)果見(jiàn)圖8，無(wú)針皮內(nèi)注射與有針肌肉注射DRAIZE評(píng)分結(jié)果相似，均在注射后第I天和第2天出現(xiàn)偶見(jiàn)的表皮擦傷和輕微的紅斑。且在注射后第4天，不良反應(yīng)均消失。由此表明，無(wú)針皮內(nèi)注射與有針肌肉注射均具有良好的安全性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.無(wú)針注射疫苗系統(tǒng)，為如下I)或2): 1)所示的系統(tǒng)包括灌裝有疫苗的容器，所述疫苗的灌裝劑量小于等于該疫苗的標(biāo)準(zhǔn)劑量； 2)所示的系統(tǒng)包括灌裝疫苗的容器和可讀載體;所述可讀載體記載內(nèi)容包括:所述疫苗的無(wú)針注射劑量小于等于該疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于:所述灌裝有疫苗的無(wú)針注射安瓿包括: 預(yù)灌裝疫苗的一管體， 一體設(shè)置于所述管體一端的一無(wú)針注射器接頭， 由所述管體另一端滑動(dòng)設(shè)置在所述管體內(nèi)、并封閉所述管體的一動(dòng)力推桿， 設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭內(nèi)的一噴射口， 易斷地連接于所述動(dòng)力推桿的前端的一止動(dòng)桿， 可拆卸地設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭上、并封閉所述噴射口的一密封帽，和 可拆卸地設(shè)置在所述動(dòng)力推桿上、并與所述管體的入口相嵌合的一密封鎖塊； 其中，所述噴射口具有一止動(dòng)槽，所述噴射口通過(guò)所述止動(dòng)槽與所述管體內(nèi)腔相連通；所述止動(dòng)桿與所述止動(dòng)槽相配合。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的系統(tǒng)，其特征在于:所述疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均為1/5-1倍該疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其特征在于: 所述疫苗為單價(jià)疫苗或多價(jià)疫苗； 所述單價(jià)疫苗或所述多價(jià)疫苗中每一種疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均為1/5-1倍該疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的系統(tǒng)，其特征在于: 所述疫苗為病毒滅活疫苗、病毒裂解疫苗、病毒組分疫苗、滅活病毒體、重組VLP疫苗、重組納米顆粒疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、DNA疫苗、重組活載體疫苗、通用型廣譜疫苗等中的任何一種或幾種混合。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一所述的系統(tǒng)，其特征在于: 所述疫苗為單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗，所述流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量以該流感疫苗的HA含量記； 所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均不大于15yg，且不等于O; 和/或，所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均具體為3-15yg; 和/或，所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均具體為3-7.5yg; 和/或，所述單價(jià)流感疫苗或多價(jià)流感疫苗中每一種流感疫苗的灌裝劑量或無(wú)針注射劑量均具體為3或7.5yg。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一所述的系統(tǒng)，其特征在于: 所述動(dòng)力推桿的直徑與所述管體的內(nèi)徑一致;所述止動(dòng)桿和止動(dòng)槽為錐形;所述密封帽采用嵌合結(jié)構(gòu)可拆卸地設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭上； 所述動(dòng)力推桿上設(shè)置有密封鎖塊凹槽，所述密封鎖塊嵌合在所述密封鎖塊凹槽中，從而可拆卸地安裝在所述動(dòng)力推桿上； 所述密封帽采用嵌合結(jié)構(gòu)可拆卸地設(shè)置在所述無(wú)針注射器接頭上;所述動(dòng)力推桿上設(shè)置有密封鎖塊凹槽，所述密封鎖塊嵌合在所述密封鎖塊凹槽中，從而可拆卸地安裝在所述動(dòng)力推桿上； 所述管體、無(wú)針注射器接頭、噴射口和止動(dòng)槽一體制造而成。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一所述的系統(tǒng)，其特征在于: I)所示的系統(tǒng)或2)所示的系統(tǒng)均還包括與所述灌裝有疫苗的容器配套使用的無(wú)針注射裝置； 和/或，所述無(wú)針注射裝置具體為無(wú)針注射器； 和/或，所述疫苗的灌裝體積為0.02-1.0ml。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一所述的系統(tǒng)，其特征在于: 所述可讀載體記載內(nèi)容還包括所述疫苗的無(wú)針注射部位和所述疫苗的無(wú)針注射方式； 所述無(wú)針注射部位為皮內(nèi)、皮下或肌肉； 所述無(wú)針注射方式為連續(xù)免疫或單次免疫。10.權(quán)利要求1-9中任一所述無(wú)針注射疫苗系統(tǒng)在制備免疫動(dòng)物或人產(chǎn)品中的應(yīng)用； 所述動(dòng)物具體為家畜，所述家畜尤其具體為豬； 或，一種對(duì)動(dòng)物或人免疫流感疫苗的方法，為用權(quán)利要求1-9中任一所述系統(tǒng)進(jìn)行免疫，免疫劑量為權(quán)利要求1-9中任一所述系統(tǒng)中的無(wú)針注射劑量;免疫方式具體為多次連續(xù)免疫或單次免疫;免疫部位具體為皮內(nèi)、皮下或肌肉。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK105999257SQ201610308465
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月11日
【發(fā)明人】劉曉峰, 任天宇, 王希良, 許振國(guó), 劉洪 , 王鋮, 邢麗, 張良艷, 楊鵬輝, 趙忠鵬, 段躍強(qiáng)
【申請(qǐng)人】長(zhǎng)春?；鶃喩锛夹g(shù)股份有限公司, 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所