一種用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由雞血藤、紅參、牛奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶制成，諸藥合而為之，補(bǔ)氣養(yǎng)血，健脾和胃，消腫散結(jié)，清熱解毒，扶正不留邪，祛邪不傷正，尤其適用于甲狀腺癌術(shù)后氣血虧虛證患者，可減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，改善患者不適癥狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方法。
【專利說(shuō)明】
一種用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合 物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀腺癌是目前內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中發(fā)病率最高的的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的 1%。一般分為乳頭狀癌(PTC)、濾泡細(xì)胞癌(FTC)、未分化癌，甲狀腺濾泡旁細(xì)胞癌和甲狀腺 淋巴瘤。PTC和FTC同屬分化型甲狀腺癌(DTC)，在甲狀腺癌中其發(fā)病比例最高達(dá)90%。近期 的流行病學(xué)調(diào)查提示，在世界多個(gè)國(guó)家該病的發(fā)病率表現(xiàn)出了較快的上升態(tài)勢(shì)。
[0003] 分化型甲狀腺癌診斷方法有B超、同位素掃描、CT、MRI、分子診斷技術(shù)以及甲狀腺 細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。但由于分化型甲狀腺癌惡性程度低，進(jìn)展緩慢，大多臨床上長(zhǎng)期無(wú)典 型的癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)已有部分患者伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為了徹底治療提高預(yù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)的可 能，西醫(yī)會(huì)通過(guò)手術(shù)、放射性碘消融、甲狀腺激素抑制三方面結(jié)合治療，然其毒副反應(yīng)是在 所難免的。手術(shù)后會(huì)合并聲音嘶啞、低鈣血癥、嗆咳、甲減、頸部刺痛等多種并發(fā)癥。放射性 碘消融術(shù)的作用是清除甲狀腺殘留組織及可能的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，其積極性顯而易見，但 常出現(xiàn)骨髓造血功能被抑制，引起外周血白細(xì)胞、血紅蛋白減少，機(jī)體難以自行恢復(fù)，出現(xiàn) 神疲乏力、頭暈?zāi)垦！⒆院挂赘械炔贿m癥狀；由于其清甲作用，甲減也是其并發(fā)癥之一。激素 抑制療法后會(huì)出現(xiàn)情緒變化，心慌胸悶等諸多情況，以上治療的并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者的 生活質(zhì)量。
[0004] 根據(jù)臨床特征，可將本病歸為"癭瘤"、"石癭"范疇。本病的病機(jī)可概括為"氣"、 "痰"、"瘀"、"毒"。氣機(jī)郁滯而聚痰;痰氣凝滯而成瘀;痰瘀交阻而釀毒;瘀毒郁火而傷陰，陰 精虧耗而傷氣導(dǎo)致"氣虛"、"陰虛"。"瘀血"是本病的常見病理因素，也是影響本病發(fā)生、轉(zhuǎn) 化、預(yù)后的基本要素，瘀毒互結(jié)致病，可損傷臟腑，氣血衰敗而致虛損。目前，越來(lái)越多的證 據(jù)表明中醫(yī)藥可以有效防止和延緩甲狀腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，改善患者術(shù)后癥狀，加速術(shù)后 康復(fù)。因此，中醫(yī)藥治療成為甲狀腺癌綜合治療方案中必不可少的一部分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明人總結(jié)傳統(tǒng)驗(yàn)方和醫(yī)案的治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為:在甲狀腺癌術(shù)后或放射性碘清甲治 療后患者會(huì)逐漸出現(xiàn)氣血虧虛的癥狀，如，臨床表現(xiàn)為面色蒼白，或淡白，或萎黃無(wú)華，無(wú) 光澤，神疲乏力，少氣懶言，自汗，頭暈?zāi)垦?，言語(yǔ)音低，心慌氣短，脫發(fā)，口唇、眼瞼、爪甲色 淡，肌膚干燥，頭發(fā)干枯，掉發(fā)，發(fā)黃，甚則眉毛、腋毛、陰毛亦同時(shí)稀少脫落，形體消瘦，平時(shí) 易于感冒，兩目干澀，或肢體肌肉麻木、閏動(dòng)、蠕動(dòng)，飲食不佳，失眠，手心偏熱或者出汗或者 手冰冷，婦女月經(jīng)量少，色淡或月經(jīng)延期不至，甚至閉經(jīng)，頸部手術(shù)部位腫脹不適，疤痕色 深，長(zhǎng)時(shí)間無(wú)消退，舌體瘦薄，或者舌面有裂紋，舌淡或淡胖有齒痕，苔少，脈細(xì)無(wú)力。
[0006] 發(fā)明人根據(jù)自己多年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，秉承中醫(yī)"整體觀"和"辨證論治"，并將辨 證與辨病有機(jī)結(jié)合，潛心研究，提供了一種用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，可 有效改善分化型甲狀腺癌術(shù)后氣血虧虛的臨床癥狀，加速術(shù)后康復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，同 時(shí)可防止和延緩分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
[0007] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] -種用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其由以下藥用原料制成：雞血 藤、紅參、牛奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁頭草、白 僵蠶，各原料的重量份如下：雞血藤18-23份、紅參5-9份、牛奶柴15-20份、菟絲子20-25份、 續(xù)斷7-12份、山慈菇8-13份、貓爪草20-25份、黨參7-12份、陳皮5-8份、海龜膠4-7份、花蝴蝶 根10-15份、犁頭草7-12份、白僵蠶6-10份。
[0009] 方中：雞血藤苦甘溫，補(bǔ)血活血，通經(jīng)活絡(luò);紅參大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，益氣攝血;牛 奶柴補(bǔ)中益氣，健脾化濕，強(qiáng)筋壯骨，活血消腫，解毒;三藥伍用補(bǔ)氣養(yǎng)血，補(bǔ)而不滯，為君 藥。
[0010] 山慈菇甘辛涼，清熱解毒，化痰散結(jié);貓爪草甘辛溫散結(jié)，消腫;二藥伍用散結(jié)消腫 力強(qiáng)。菟絲子滋補(bǔ)肝腎;續(xù)斷補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，續(xù)折傷，四藥伍用扶正祛邪為臣藥。
[0011] 黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺;陳皮理氣健脾，燥濕化痰;海龜膠滋陰養(yǎng)血;花蝴蝶根清 熱解毒，活血舒筋，涼血消腫;犁頭草清熱解毒，化瘀排膿，涼血清肝；白僵蠶祛風(fēng)止痙，化痰 散結(jié)，解毒，皆為佐使藥。
[0012] 諸藥合而為之，補(bǔ)氣養(yǎng)血，健脾和胃，消腫散結(jié)，清熱解毒，扶正不留邪，祛邪不傷 正，尤其適用于甲狀腺癌術(shù)后氣血虧虛證患者。
[0013] 本方所用各藥材的藥理活性研究現(xiàn)狀如下：
[0014] 雞血藤：【性味】苦、甘，溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)。【功能主治】補(bǔ)血，活血，通絡(luò)。用于月 經(jīng)不調(diào)，血虛萎黃，麻木癱瘓，風(fēng)濕痹痛。
[0015] 紅參:【性味】甘、微苦，溫?！練w經(jīng)】歸脾、肺、心經(jīng)。【功能主治】大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫， 益氣攝血。用于體虛欲脫，肢冷脈微，氣不攝血，崩漏下血;心力衰竭，心原性休克。
[0016] 牛奶柴:【性味】甘;淡;性溫?！練w經(jīng)】肺;脾;腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)中健脾;祛風(fēng)濕;活 血通絡(luò)。主氣虛乏力；四肢酸軟;風(fēng)濕痹痛；筋骨不利；跌打損傷；經(jīng)閉；乳汁不通?！居梅ㄓ?量】?jī)?nèi)服:煎湯，30_60g。
[0017] 黨參:【性味】甘，平?！練w經(jīng)】歸脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)中益氣，健脾益肺。用于脾肺 虛弱，氣短心悸，食少便溏，虛喘咳嗽，內(nèi)熱消渴。
[0018] 陳皮:【性味】苦、辛，溫?！練w經(jīng)】歸肺、脾經(jīng)?！竟δ苤髦巍坷須饨∑?，燥濕化痰。用于 胸脘脹滿，食少吐瀉，咳嗽痰多。
[0019] 海龜膠：【性味】甘;咸;寒?！練w經(jīng)】肝;脾；心；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔剃帩撽?yáng)；養(yǎng)血止 血。主久病體虛;形瘦乏力；盜汗自汗吐血;衄血;崩漏；白細(xì)胞減少?！居梅ㄓ昧俊?jī)?nèi)服:研末， 5-10g〇
[0020] 菟絲子:【性味】甘，溫。【歸經(jīng)】歸肝、腎、脾經(jīng)。【功能主治】滋補(bǔ)肝腎，固精縮尿，安 胎，明目，止瀉。用于陽(yáng)痿遺精，尿有余瀝，遺尿尿頻，腰膝酸軟，目昏耳鳴，腎虛胎漏，胎動(dòng)不 安，脾腎虛瀉;外治白癜風(fēng)。
[0021] 續(xù)斷:【性味】苦、辛，微溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，續(xù)折傷， 止崩漏。用于腰膝酸軟，風(fēng)濕痹痛，崩漏，胎漏，跌撲損傷。酒續(xù)斷多用于風(fēng)濕痹痛，跌撲損 傷。鹽續(xù)斷多用于腰膝酸軟?！居梅ㄓ昧俊?~15g。
[0022] 花蝴蝶根:【性味】苦澀，寒?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛荆钛娼?。治高熱神昏，肺癆咳 嗽，湯火傷，瘰疬，癰癤腫毒，跌打損傷，風(fēng)濕痹痛，月經(jīng)不調(diào)。
[0023] 犁頭草：【性味】味苦;微辛；性寒?！練w經(jīng)】肝;脾經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?化瘀排 膿;涼血清肝。主癰疽腫毒；乳癰;腸癰下血;化膿性骨髓炎;黃疸；目赤腫痛;瘰疬；外傷出 血;蛇傷?！居梅ㄓ昧俊?jī)?nèi)服:煎湯，9-15g，鮮品30-60g;或搗汁服。外用:適量，搗敷。
[0024] 山慈菇:【性味】甘、微辛，涼?！練w經(jīng)】歸肝、脾經(jīng)。【功能主治】清熱解毒，化痰散結(jié)。 用于癰腫疔毒，瘰疬痰核，淋巴結(jié)結(jié)核，蛇蟲咬傷?！居梅ㄓ昧俊?~9g。
[0025]白僵蠶:【性味】味辛;咸;性平?！練w經(jīng)】肝;肺；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)止痙;化痰散 結(jié);解毒利咽。主驚癇抽搐；中風(fēng)口眼斜;偏正頭痛;咽喉腫痛;瘰疬;痄腮;風(fēng)疹;瘡毒。
[0026]貓爪草:【性味】甘、辛，溫。【歸經(jīng)】歸肝、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍可⒔Y(jié)，消腫。用于瘰疬未 潰、淋巴結(jié)結(jié)核。
[0027]本發(fā)明藥物組合物在中藥組分選擇上以補(bǔ)益氣血、扶正祛邪，化痰散結(jié)、清熱解毒 為主要標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)本發(fā)明藥物組合物組合后具有顯著改善甲狀腺癌術(shù)后氣血虧虛證的諸多 臨床癥狀。本發(fā)明對(duì)上述諸味中藥的重量份數(shù)進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)選，優(yōu)選的條件是中藥配伍 使用后藥物對(duì)甲狀腺癌術(shù)后氣血虧虛證的諸多臨床癥狀的改善效果。
[0028]作為本發(fā)明的更進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明所述用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組 合物，其特征在于由以下重量份的藥用原料藥制成：
[0029] 雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇12份、貓爪草25 份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶8份。
[0030] 作為本發(fā)明的更進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明所述用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組 合物，其特征在于由以下重量份的藥用原料藥制成:雞血藤22份、紅參8份、牛奶柴18份、菟 絲子25份、續(xù)斷11份、山慈菇10份、貓爪草20份、黨參10份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根12 份、犁頭草12份、白僵蠶9份。
[0031] 為了更好的表達(dá)本發(fā)明的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物可由雞血藤、紅參、牛 奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶或其水 或/和其有機(jī)溶劑提取物為活性成分，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成各種劑型。如:片劑、糖衣片 劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散 劑、混懸劑、粉劑。
[0032] 優(yōu)選地，上述所述的口服劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑。
[0033] 最優(yōu)選地，上述所述的劑型是膠囊劑。
[0034] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備用于甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物的方 法。
[0035] 本發(fā)明提供的上述所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0036] (1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入3~8倍重量份45~55 % V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮成 稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用；
[0037] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò) 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用；
[0038] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成200目~400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末 混勻，按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備，即得。
[0039] 如所述藥物組合物的劑型為膠囊劑時(shí)，可以在得到上述粉末的基礎(chǔ)上加入相對(duì)于 其質(zhì)量〇. 05~0.3倍的微晶纖維素、0.01~0.3倍的淀粉、0.005~0.05倍的硬脂酸鎂，進(jìn)行 混勻處理，即得到膠囊內(nèi)容物，將所述膠囊劑內(nèi)容物裝入膠囊殼體中，即得到膠囊劑成品。
[0040] 本發(fā)明還請(qǐng)求保護(hù)上述所述藥物組合物在制備用于甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)藥物中的 用途，尤其在辯證用于甲狀腺癌術(shù)后氣血虧虛證藥物中的用途。本發(fā)明實(shí)施例9的動(dòng)物試驗(yàn) 表明：本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠肉瘤S180實(shí)體瘤具有較好的抑制作用，且藥性平和，毒性 低;實(shí)施例10的本發(fā)明臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明藥物可顯著改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，降 低患者中醫(yī)癥候評(píng)分，與西藥治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本發(fā)明藥物治療組的臨床總 有效率為95.3%，而對(duì)照組僅為76.7%;本發(fā)明藥物對(duì)抑制垂體促甲狀腺激素的分泌有一 定的趨勢(shì)；治療分化型甲狀腺癌術(shù)后患者，可減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，改善患者不適癥 狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方法。
[0041] 總之與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0042] (1)本發(fā)明藥性平和，動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均表明本發(fā)明藥物安全系數(shù)高，不良反 應(yīng)少。
[0043] (2)本發(fā)明以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，組方嚴(yán)謹(jǐn)，君臣佐使配伍關(guān)系明確，選藥精當(dāng)，具有 多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用，辯證用于甲狀腺癌術(shù)后氣血虧虛證患者，可顯著 改善甲狀腺癌術(shù)后患者的多種癥狀，加速術(shù)后康復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。
[0044] (3)本發(fā)明藥物可防止和延緩甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，臨床總有效率高。
[0045] (4)本發(fā)明可以制備成多種口服制劑，避免了服用不便，患者依從性差的缺點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 以下通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的變更、組合或替 換，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0047]實(shí)施例1膠囊劑
[0048] 處方:雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇12份、貓爪 草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶8份。
[0049] 制備方法：（1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入5倍重量份 50%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0050] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò) 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成400目的粉末，備用；
[0051] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備。本實(shí)施例膠囊劑裝量〇.35g，每粒相當(dāng)于生藥1.4g。
[0052]實(shí)施例2膠囊劑
[0053] 處方:雞血藤22份、紅參8份、牛奶柴18份、菟絲子25份、續(xù)斷11份、山慈菇10份、貓 爪草20份、黨參10份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根12份、犁頭草12份、白僵蠶9份。
[0054]制備方法：（1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入6倍重量份 48%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0055] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò) 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成200目的粉末，備用；
[0056] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備。
[0057]實(shí)施例3膠囊劑
[0058] 處方:雞血藤20份、紅參5份、牛奶柴20份、菟絲子22份、續(xù)斷10份、山慈菇10份、貓 爪草25份、黨參12份、陳皮5份、海龜膠7份、花蝴蝶根10份、犁頭草8份、白僵蠶6份。
[0059] 制備方法：（1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入3~8倍重量份 52%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成400目的粉末，備用；
[0060] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò) 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0061] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備。
[0062]實(shí)施例4膠囊劑
[0063] 處方:雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇12份、貓爪 草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶8份。
[0064]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0065]實(shí)施例5膠囊劑
[0066] 處方:雞血藤18份、紅參6份、牛奶柴18份、菟絲子22份、續(xù)斷10份、山慈菇12份、貓 爪草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根12份、犁頭草7份、白僵蠶8份。
[0067]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0068]實(shí)施例6膠囊劑
[0069] 處方:雞血藤23份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷12份、山慈菇13份、貓 爪草20份、黨參8份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根15份、犁頭草12份、白僵蠶10份。
[0070]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0071 ]實(shí)施例7膠囊劑
[0072] 處方:雞血藤20份、紅參7份、牛奶柴18份、菟絲子25份、續(xù)斷10份、山慈菇12份、貓 爪草25份、黨參7份、陳皮6份、海龜膠7份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶10份。
[0073]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0074]實(shí)施例8膠囊劑
[0075] 處方:雞血藤18份、紅參6份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇8份、貓爪 草25份、黨參12份、陳皮5份、海龜膠5份、花蝴蝶根12份、犁頭草10份、白僵蠶8份。
[0076] 制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0077] 實(shí)施例9本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠肉瘤S180實(shí)體瘤的影響
[0078] 1.1實(shí)驗(yàn)材料
[0079] 1.1.1受試動(dòng)物：ICR小鼠50只，雌性，體重18~22g，由山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中 心提供。
[0080] 1.1.2受試藥物:實(shí)施例1制備的膠囊劑內(nèi)容物。
[0081] 1.1.3對(duì)照藥物注射用環(huán)磷酰胺(CTX): 200mg/瓶，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。
[0082] 1.1.4細(xì)胞株S180肉瘤，山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。
[0083] 1.2實(shí)驗(yàn)方法：
[0084] 1.2.1S180肉瘤小鼠模型制備與分組:無(wú)菌條件下取接種S180瘤株6-7天的小鼠的 腹水(為乳白色濃稠腹水瘤液），以生理鹽水稀釋，調(diào)細(xì)胞濃度至lxl〇7個(gè)/mL。按0.2mL每只 接種于小鼠前肢右腋皮下。接種后隨機(jī)分為陽(yáng)性對(duì)照組、陰性對(duì)照組、本發(fā)明膠囊低劑量 組、中劑量組、高劑量組，每組1 〇只。
[0085] 1.2.2給藥:接種2411后陰性對(duì)照組采用0.2111171(^生理鹽水灌胃，每天一次。陽(yáng)性 對(duì)照組采用環(huán)磷酰胺腹腔注射，20mg/kg，每天1次。本發(fā)明膠囊低、中、高劑量組分別給予本 發(fā)明中藥膠囊劑0.35g/kg、0.70g/kg、1.4g/kg灌胃給藥，0.2mL/10g，每天1次。觀察10天停 藥。停藥次日處死動(dòng)物，稱體質(zhì)量，剝離皮下瘤體并稱重。
[0086] 1.2.3數(shù)據(jù)收集與檢測(cè)：在觀察期間記錄小鼠的一般情況(飲食、外觀、行為、分泌 物、排泄物、中毒表現(xiàn)和死亡情況等），定期稱重，停藥次日處死動(dòng)物，稱體質(zhì)量，剝離皮下瘤 體稱重。計(jì)算腫瘤生長(zhǎng)抑制率，計(jì)算公式如下：抑瘤率（IR) = (陰性對(duì)照組-實(shí)驗(yàn)組平均瘤 重/陰性對(duì)照組平均瘤重）X 100%。以瘤重有顯著性差異，且腫瘤抑制率>30%為藥物具有 抗腫瘤活性的標(biāo)準(zhǔn)。
[0087] h 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0088] 1.3.1在觀察期間小鼠的一般狀態(tài)良好，接種約5-6天后可觀察到小鼠腋下有黃豆 大小的瘤體長(zhǎng)出，隨著瘤體的增大，部分小鼠進(jìn)食進(jìn)水減少、活動(dòng)減少、毛發(fā)凌亂。實(shí)驗(yàn)期 間，無(wú)小鼠死亡。
[0089] 1.3.2本發(fā)明的本發(fā)明膠囊中、高劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組對(duì)S180肉瘤實(shí)體瘤小鼠的 腫瘤生長(zhǎng)都有明顯的抑制作用，抑制率分別為30.9 %、34.5 %、54.7 %。本發(fā)明中藥膠囊中、 高劑量組瘤重與生理鹽水組相比，都有顯著差異(P<〇.05)，CTX組與生理鹽水組相比，瘤重 有非常顯著差異(P<0.01)。見表1。
[0090]表1本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠肉瘤S180實(shí)體瘤的影響(n = 10)
[0092] 注：與對(duì)照組比較，*P<0 ? 05，林P<0 ? 01。
[0093]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對(duì)S180肉瘤實(shí)體瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)具有明顯的抑制作 用，能較平穩(wěn)地抑瘤，與生理鹽水組相比有顯著性差異，可為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
[0094]實(shí)施例10本發(fā)明藥物組合物對(duì)分化型甲狀腺癌術(shù)后患者的臨床觀察試驗(yàn) [0095] 1資料與方法
[0096] 1.1一般資料:86例甲狀腺癌術(shù)后病理均確診為分化型甲狀腺癌患者，來(lái)自2013年 5月-2014年7月我院內(nèi)分泌科，其中乳頭狀癌68例，伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移48例，濾泡亞型乳頭狀 癌18例，伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例;采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組43例， 對(duì)照組43例。治療組平均年齡34.6 ± 7.4歲；對(duì)照組平均年齡32.8 ± 7.1歲；兩組預(yù)計(jì)生存期 >6個(gè)月，兩組在性別、年齡、癌癥類別等一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可 比性。
[0097] 1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：
[0098] 1.2.1甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)術(shù)前B超、甲狀腺核素掃描或針吸活組織檢查確診，并 經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)診斷為分化型甲狀腺癌;伴或不伴有甲狀腺功能異常。
[0099] 1.2.2中醫(yī)辨證:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)(證候部分）》定制為氣血虧虛證，臨床表現(xiàn)為乏力、多夢(mèng)、肢體倦怠、大便干結(jié)、口干、心 悸、失眠、心煩易怒、聲音嘶啞、自汗、苔白、薄苔、脈細(xì)、舌紅、齒痕等。中醫(yī)癥狀評(píng)分：1分:癥 狀無(wú)或消失;2分:癥狀輕微，偶有;3分:癥狀明顯影響生活;4分:癥狀嚴(yán)重影響生活。分別在 治療前及治療后記錄。
[0100] 1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、哺乳期婦女、肝功能異常者;合并有心血管、肝、腎和造血 系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者;接受其他中藥、糖皮質(zhì)激素及其它免疫抑制劑治療 者;近三月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。
[0101] 1.4治療方法：
[0102] 對(duì)照組：給予左甲狀腺素鈉片治療，根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整劑量。治療組:在對(duì)照組 治療的基礎(chǔ)上加用本發(fā)明實(shí)施例1制備的膠囊治療，一日兩次，每次4-6粒。兩組均以1月為1 療程，3個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行療效觀察。
[0103] 1.5療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn):計(jì)算公式：（治療前積分-治療后積分)/治 療前積分，以百分?jǐn)?shù)表示。痊愈:癥狀體征基本消失，積分大于或等于90% ;顯效:癥狀體征 明顯改善，積分大于或等于70% ;有效:癥狀體征有好轉(zhuǎn)，積分大于或等于30% ;無(wú)效:癥狀 體征無(wú)明顯改善，甚或加重，積分不足35%。
[0104] 1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用spssie.O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X 2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以釋±s)表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05表 示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0105] 2 結(jié)果
[0106] 2.1治療后兩組患者臨床療效比較:3個(gè)療程后，治療組治愈13例，顯效21例，有效7 例，總有效率95.3% ;而對(duì)照組治愈9例，顯效9例，有效17例，總有效率76.7%，治療組的治 療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.01)。見表2。
[0107]表2治療后兩組患者臨床療效比較，例（％ )
[0109] 注：與對(duì)照組比較，*P<0.01。
[0110] 2.2兩組治療前后證候總積分比較，見表3。兩組治療后證候積分均顯著改善，與治 療前比較，差異均有顯著性意義（p<0.01);治療后兩組間比較，差異也有顯著性意義（P〈 0.05)，治療組中醫(yī)癥候總積分減少的更加明顯。見表3。
[0111] 表3兩組治療前后癥候總積分比較(i±s)
[0113] 注:與治療前比較，*P<0.01;兩組間比較，#P<0.05。
[0114] 2.3兩組甲狀腺功能治療前后的變化:治療后兩組FT3、FT4均明顯升高、TSH明顯下 降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<〇.05);治療后比較兩組組間甲狀腺功能變化， FT3、FT4均上升，TSH均下降，治療組甲狀腺功能變化幅度較對(duì)照組略大，但組間比較差異無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>〇.05)，說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物能調(diào)節(jié)甲狀腺功能。見表4。
[0115] 表4兩組甲狀腺功能治療前后的變化(iis)
[0117] 注：同組治療前后比較，*P<0.05，#P<0.01。
[0118] 2.4不良反應(yīng)及安全性檢測(cè)：治療組在觀察期間，F(xiàn)T3、FT4及TSH并無(wú)明顯變化，說(shuō)明 藥物組合物對(duì)于甲狀腺分泌激素的功能影響很小，治療組病人無(wú)任何主觀不適，血、尿、大 便常規(guī)及心、肝、腎功能等檢查均未出現(xiàn)異常。
[0119] 本研究顯示，本發(fā)明藥物可顯著改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，降低患者中醫(yī)癥候評(píng) 分;對(duì)抑制垂體促甲狀腺激素的分泌有一定的趨勢(shì);治療分化型甲狀腺癌術(shù)后患者，可減輕 西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，改善患者不適癥狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方 法。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于由以下藥用原料制 成:雞血藤、紅參、牛奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁 頭草、白僵蠶。2. 如權(quán)利要求1所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成:雞血藤18-23份、紅參5-9份、牛奶柴15-20份、菟絲子20-25 份、續(xù)斷7-12份、山慈菇8-13份、貓爪草20-25份、黨參7-12份、陳皮5-8份、海龜膠4-7份、花 蝴蝶根10-15份、犁頭草7-12份、白僵蠶6-10份。3. 如權(quán)利要求2所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成:雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、 山慈菇12份、貓爪草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵 蠶8份。4. 如權(quán)利要求2所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成:雞血藤22份、紅參8份、牛奶柴18份、菟絲子25份、續(xù)斷11份、 山慈菇10份、貓爪草20份、黨參10份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根12份、犁頭草12份、白僵 蠶9份。5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在 于所述藥物組合物為口服劑型。6. 如權(quán)利要求5所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口 服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑。7. 如權(quán)利要求6所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑。8. 如權(quán)利要求7所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為膠囊劑。9. 權(quán)利要求1-8所述的用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物，其特征在于所述 藥物組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入3~8倍重量份45~55 % V/V的 乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮成稠膏， 干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用； (2) 按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉碎、 混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時(shí)間為1~2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，靜 置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用； (3) 按處方取海龜膠干燥后，粉碎成200目~400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻， 按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備，即得。10. 權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備用于分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)藥物中 的用途。
【文檔編號(hào)】A61K35/64GK105853738SQ201610323153
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月16日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請(qǐng)人】青島云天生物技術(shù)有限公司