地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑，所述方法是將地拉羅司與藥學(xué)上可接受的載體混合均勻后，加熱熔融，再冷卻，粉碎得到地拉羅司固體分散體，其中藥學(xué)上可接受的載體選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、共聚維酮。本發(fā)明還公開(kāi)了含有所述固體分散體的地拉羅司片。本發(fā)明的制備方法無(wú)需使用有機(jī)溶劑，有助于降低安全的風(fēng)險(xiǎn)和環(huán)保的壓力，并降低上產(chǎn)成本，利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑
【背景技術(shù)】
[0002] 地拉羅司（deferasirox)為口服活性螯合劑，與鐵(Fe3+)具有高度選擇性。由諾華 公司開(kāi)發(fā)，于2005年在美國(guó)首次上市，商品名為Exjade。主要用于治療2歲及以上由于輸血 造成的慢性鐵過(guò)載疾??；1 〇歲以上非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)患者的慢性鐵過(guò)載治 療。
[0003] 地拉羅司為鐵質(zhì)螯合劑，對(duì)于三價(jià)鐵離子具有高度親和力，2個(gè)分子可與1個(gè)Fe3+結(jié) 合。它可以替代身體器官清除積聚的鐵質(zhì)，能減少因長(zhǎng)期鐵質(zhì)積聚所致的病發(fā)癥。
[0004] 地拉羅司化學(xué)名為4-[3,5_雙-(2-羥基苯基)-lH-[l，2,4]_三唑-1-基]苯甲酸，具 有如下結(jié)構(gòu)：
[0006] 過(guò)去多年來(lái)國(guó)內(nèi)唯一可供使用的排鐵藥為去鐵銨(deferoxamine)，由于其無(wú)法口 服吸收且半衰期短，因此必須皮下輸注，每周5-7天，每次輸注8-12小時(shí)，使用較為耗時(shí)且不 便，且存在較多的不良反應(yīng)，造成患者長(zhǎng)期用藥順應(yīng)性差，也限制了它們的廣泛使用。衛(wèi)生 部于2007年1月批準(zhǔn)新的口服排鐵藥地拉羅司，用于治療6歲以下兒童及其他輸血依賴性疾 病所致的鐵過(guò)載。
[0007] 近年來(lái)研究顯示deferasirox和deferoxamine用于慢性鐵質(zhì)沉淀癥的效果一樣。 口服排鐵劑因使用方便，比起傳統(tǒng)皮下注射排鐵劑有較高的接受度與滿意度，且可提升患 者的生活品質(zhì)，對(duì)長(zhǎng)期需要使用排鐵劑的患者是較好消息，可提高患者長(zhǎng)期用藥的順應(yīng)性。
[0008] 地拉羅司在US64655504中由諾華公司首次公開(kāi)。
[0009] 在國(guó)際專利公布W097/49395(1997年12月31日公開(kāi)，其在這里被引入作為參考）中 公開(kāi)了游離酸形式，其鹽以及其結(jié)晶形式的混合物I。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種地拉羅司固體分散體的熱熔擠出制備方法，主要特征 是以親水性高分子材料共聚維酮(PVP-VA64，Kol 1 idon VA64)、聚維酮(PVP-K30)或羥丙甲 基纖維素(HPMC-AS)作為主要的分散載體材料，必要時(shí)加入糖醇類輔料作為增塑劑，易化擠 出工藝過(guò)程，有效改善藥物在固體分散體中的分散狀態(tài)，提高地拉羅司的溶出度。
[0011] 本發(fā)明是通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)的：
[0012] (a)將地拉羅司與藥學(xué)上可接受的載體混合均勻：
[0013] (b)加熱步驟(a)的混合物使其完全熔融：
[0014] (c)冷卻步驟(b)的熔融物，粉碎得到地拉羅司固體分散體：
[0015] 其中藥學(xué)上可接受的載體選自聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，步驟(b)的過(guò)程中應(yīng)將混合物加熱到足夠高的溫度，以使混合物完全 熔融，形成均一的溶液。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的方法制備得到的地拉羅司固體分散體為固體溶液或玻璃態(tài)固體溶 體，地拉羅司在固體分散體中以分子或無(wú)定形物的形式存在，表現(xiàn)為XRH)圖譜中地拉羅司 的晶型特征峰消失。
[0018] 地拉羅司在大多數(shù)溶劑中的溶解度很小，并且熔點(diǎn)很高(約261°C)，常規(guī)的熔融法 很難使地拉羅司完全熔融或溶解于聚合物載體中，從而制備得到固體溶液或玻璃態(tài)固溶 體。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)采用聚維酮、共聚維酮或羥丙甲基纖維素物作為載 體，可以通過(guò)加熱混合物得到均勻的熔融溶液，而不發(fā)生分解或碳化。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選為共聚維酮。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，地拉羅司與載體的質(zhì)量比為1:0.3-1:3,優(yōu)選為1:0.4-1:2,更優(yōu)選1: 0.5-1:1〇
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，地拉羅司固體分散體采用熱熔擠出工藝制備，具體的，將地拉羅司與 藥學(xué)上可接受的載體混合均勻，置于熱熔擠出機(jī)中，加熱溫度控制在150°C至260°C范圍內(nèi)， 經(jīng)熱熔擠出機(jī)擠出后，冷卻凝結(jié)成固體，將所述固體粉碎得到地拉羅司固體分散體。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，熱熔擠出機(jī)的加熱溫度可根據(jù)物料性質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，使地拉羅司與載 體的混合物完全熔融。當(dāng)加熱溫度過(guò)低時(shí)，混合物料沒(méi)有完全熔融，無(wú)法得到均一的固體分 散體，部分未溶解于熔融的載體中得到均一的溶液，冷卻后得到均一的固體分散體;當(dāng)加熱 溫度過(guò)高時(shí)，會(huì)加速藥物的降解，使產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的含量增大，不符合藥品質(zhì)量要求。
[0023]根據(jù)本發(fā)明，加熱溫度優(yōu)選為160°C至250°C。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例，使用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機(jī)完成熱熔 擠出操作。結(jié)合本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用具有類似功能的單螺桿或雙 螺桿熱熔擠出機(jī)，熱熔擠出機(jī)的型號(hào)，螺桿轉(zhuǎn)速等可根據(jù)批量及生產(chǎn)效率的要求進(jìn)行選擇。
[0025]本發(fā)明還提供了一種地拉羅司片，含有根據(jù)本發(fā)明制備方法得到的地拉羅司固體 分散體，及藥學(xué)上可接受的添加劑，其藥學(xué)上可接受的添加劑包括填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑 劑。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，每片地拉羅司片含有地拉羅司的量為100-1000mg，優(yōu)選125-500mg， 具體為 125mg，250mg 和 500mg。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，填充劑選自乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲基纖維素、膠態(tài)二 氧化硅、硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉。的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明，填充劑用量占片劑總重量 的 20-80 %。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉中的 一種或多種。根據(jù)本發(fā)明崩解劑用量占片劑總重量的2%_20%。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，潤(rùn)滑劑選自滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一 種或多種。根據(jù)本發(fā)明，潤(rùn)滑劑用量占片劑總重量的〇.1%_5%。
[0030] 本發(fā)明還提供了一種地拉羅司片的制備方法，將根據(jù)本發(fā)明制備方法得到的地拉 羅司分散體與藥學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，壓制成片。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的方法制備得到的地拉羅司固體分散體為固體溶液或玻璃態(tài)固體溶 體，地拉羅司在固體分散體中以分子或無(wú)定形物的形式存在。進(jìn)一步的以所述固體分散體 制備得到的地拉羅司片，相對(duì)于市售產(chǎn)品具有更高的溶出速率。
【附圖說(shuō)明】
[0032] 圖1:地拉羅司原料藥的X射線粉末衍射圖譜
[0033 ]圖2:實(shí)施例1的地拉羅司固體分散體X射線粉末衍射圖譜
[0034]圖3:實(shí)施例1的地拉羅司片與市售品地拉羅司分散片125mg的溶出曲線比較
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍不局限于以下實(shí)施例。
[0036] 實(shí)施例1
[0038] 將地拉羅司與聚維酮混合均勻，采用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機(jī)擠出，螺 桿轉(zhuǎn)速10-30rpm，控制如下表的加熱溫度，擠出物冷卻后使用FITZ-MILL錘式粉碎機(jī)粉碎成 顆粒，篩網(wǎng)孔徑1.0mm;顆粒與交聯(lián)聚維酮、乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、十 二烷基磺酸鈉混合均勻，壓制成片。
[0040] 實(shí)施例2

[0042] 將地拉羅司與聚維酮混合均勻，采用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機(jī)擠出，螺 桿轉(zhuǎn)速10-30rpm，控制如下表的加熱溫度，擠出物冷卻后使用FITZ-MILL錘式粉碎機(jī)粉碎成 顆粒，篩網(wǎng)孔徑1.0mm;顆粒與交聯(lián)聚維酮、乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、十 二烷基磺酸鈉混合均勻，壓制成片。
[0044] 實(shí)施例3
[0046] 將地拉羅司與聚維酮混合均勻，采用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機(jī)擠出，螺 桿轉(zhuǎn)速10-30rpm，控制如下表的加熱溫度，擠出物冷卻后使用FITZ-MILL錘式粉碎機(jī)粉碎成 顆粒，篩網(wǎng)孔徑1.0mm;顆粒與交聯(lián)聚維酮、乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、十 二烷基磺酸鈉混合均勻，壓制成片。
[0048] 實(shí)施例4
[0049] 取地拉羅司原料藥、實(shí)施例1的地拉羅司固體分散體樣品分別進(jìn)行X射線粉末衍射 檢測(cè)，圖譜分別見(jiàn)圖1和圖2.
[0050] 實(shí)施例5
[0051 ] 按照中國(guó)藥典2 015年四部通則0 9 31規(guī)定的溶出度測(cè)定法第二法(漿法）測(cè)定，以 0.1mol/L鹽酸1000ml為溶出介質(zhì)，溫度為37±0.5°C，轉(zhuǎn)速為50rpm。取實(shí)施例1的地拉羅司 樣品、市售恩瑞格? (地拉羅司分散片125mg)各6片分別檢測(cè)溶出曲線，于5min、1 Omin、 15min、20min、30min、45min和60min。各取5ml，0.45ym微孔濾膜過(guò)濾，使用HPLC法測(cè)定溶出 曲線，結(jié)果見(jiàn)圖3。結(jié)果表明本發(fā)明的地拉羅司片具有比市售品明顯更快的溶出速率。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種地拉羅司固體分散體的制備方法，其包括如下步驟： (a) 將地拉羅司與藥學(xué)上可接受的載體混合均勻： (b) 加熱步驟(a)的混合物使其完全熔融： (c) 冷卻步驟(b)的熔融物，粉碎得到地拉羅司固體分散體： 其中藥學(xué)上可接受的載體選自聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素。2. 如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于所述的載體為共聚維酮。3. 如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于地拉羅司與載體的質(zhì)量比為1:0.3-1:3。4. 如權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于地拉羅司與載體的質(zhì)量比為1:0.4-1:2。5. 如權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于地拉羅司與載體的質(zhì)量比為1:0.5-1:1。6. 如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于采用熱熔擠出工藝制備，具體的包括如下步 驟： (a) 將地拉羅司與藥學(xué)上可接受的載體混合均勻： (b) 將步驟(a)的混合物置熱熔擠出機(jī)中，控制加熱溫度130-260°C，擠出物冷卻后經(jīng)粉 碎得到地拉羅司固體分散體。7. 如權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于加熱溫度為150-240 °C。8. -種地拉羅司片，含有根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的制備方法得到的地拉羅司 固體分散體，及藥學(xué)上可接受的添加劑，其中藥學(xué)上可接受的添加劑包括填充劑、崩解劑和 潤(rùn)滑劑。9. 如權(quán)利要求8所述的地拉羅司片，其特征在于填充劑選自乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚 維酮、微粉硅膠、十二烷基磺酸鈉中的一種或幾種，填充劑用量占片劑重量的20-80%:崩解 劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，崩解劑用量占片 劑總重量的2%-20% :潤(rùn)滑劑選自滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一 種或幾種，潤(rùn)滑劑用量占片劑總重量的〇. 1 %-5 % ;增溶劑選自十二烷基磺酸鈉、吐溫、泊洛 沙姆中的一種或幾種，增溶劑用量占片劑總重量的1-5%。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK105853367SQ201610309213
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月10日
【發(fā)明人】何健興, 孫建民, 劉寶蓮
【申請(qǐng)人】廣州加德恩醫(yī)藥有限公司