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固體、快速崩解的西替利嗪制劑的制作方法

文檔序號:1077570閱讀:510來源:國知局
專利名稱:固體、快速崩解的西替利嗪制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及固體、快速崩解的西替利嗪泡騰制劑,它們是可溶性片劑、可分散的片劑或可溶性顆粒的形式。
EP 058146描述了西替利嗪是4-(二苯基甲基)哌嗪子基烷氧基乙酸衍生物,具有抗變態(tài)反應(yīng)和解痙作用。EP 294993、WO 92/02212和EP 357369要求保護(hù)片劑和膠囊形式的西替利嗪制劑,用于實現(xiàn)西替利嗪的控制或連續(xù)釋放。WO 94/08551公開了口服或鼻用制劑,例如咳嗽糖漿的形式。
EP 605203描述了用于眼部和鼻內(nèi)給藥的西替利嗪溶液。在專利文獻(xiàn)中還可以找到用至少一層揮發(fā)性香料、例如醇包衣的口服給藥劑型(WO 94/25009)和具有味道掩蓋基質(zhì)的凍干劑型(EP636365)。
EP 548356要求保護(hù)多微粒片劑,其在口腔內(nèi)或舌上的崩解速率小于60秒,該片劑包含包衣的微晶體或微顆粒形式的活性成分,特別是用于掩蓋味道。
WO 95/07070公開了基于碳酸鈣和檸檬酸的、用于制備藥物制劑的泡騰顆粒,其中5-20重量份檸檬酸被至少一種其他食用酸,例如蘋果酸代替。
EP 636364描述了非常快速溶解的、由活性成分顆粒組成的劑型,該活性成分顆粒用味道掩蓋物質(zhì)、水溶性可結(jié)合的碳水化合物和粘合劑包衣。在口服給藥后,在口中該片劑在30秒內(nèi)崩解,使得活性成分在被釋放之前,包衣的活性成分顆??梢员换颊咄萄?。所用的碳水化合物例如是甘露糖醇、葡萄糖或乳糖,所用的味道掩蓋物質(zhì)例如是乙酸纖維素或羥丙基甲基纖維素。
EP 525388要求保護(hù)錠劑或咀嚼片,其基本上由一種三元食用有機酸、特別是檸檬酸的二代堿金屬和/或堿土金屬鹽和優(yōu)選的一種僅部分地反應(yīng)成堿金屬和/或堿土金屬鹽的食用有機酸、特別是蘋果酸以及進(jìn)一步的助劑組成。因此,迄今已知的錠劑或咀嚼片回味平淡得以避免。特別是描述了對含有無機物的錠劑或咀嚼片石灰味的防止作用。不過,沒有觀察到對苦味的減少作用。
活性成分鹽酸西替利嗪具有非??嗟奈兜?,特別不適合于快速崩解的固體制劑。因此,西替利嗪泡騰制劑也是現(xiàn)有技術(shù)所未知的。
不過,由于各種原因,需要在市場上引入特別是基于含鈣基質(zhì)的、可溶性和可分散的片劑形式的、泡騰藥物制劑。一方面,特別是老年人在服用片劑時可能會面臨問題,另一方面,有很多患者吞咽困難。
某些快速崩解的泡騰制劑另外具有在途中也能方便服用、無需流體攝入的優(yōu)點。
在變態(tài)反應(yīng)的治療中同時攝入無機鈣與抗組胺藥是非常有利的。
掩蓋西替利嗪的苦味導(dǎo)致特定的問題。因此,鹽酸西替利嗪水溶液具有令人不快的苦味。通過加入適當(dāng)?shù)奈兜姥谏w物質(zhì),例如如EP636364或US 5178878所述,制備過程變得更加復(fù)雜。另外,微包封的活性成分的分散性也顯著降低了。還有一個缺點是,除了真正的活性成分以外,在制備這樣一種制劑時需要大量助劑。
迄今,膜衣片和口服液已經(jīng)上市。這里,膜層起到掩蓋苦味的作用。溶液含有大量山梨糖醇(450mg山梨糖醇每1mg西替利嗪)。
本發(fā)明的一個目的是提供新穎的和治療學(xué)上有利的、固體、快速崩解的西替利嗪泡騰制劑。
本發(fā)明達(dá)到了這個目的,本發(fā)明提供了用于口服給藥的、固體、快速崩解的泡騰制劑,它包含西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽和泡騰基質(zhì),該基質(zhì)包含至少一種有機食用酸和/或其鹽、堿金屬和/或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,該制劑在適當(dāng)時還包含藥學(xué)上可接受的助劑。
通過向根據(jù)本發(fā)明的可溶性或可分散的片劑或可溶性顆粒中加入水,隨著CO2氣體的放出而生成溶液或懸浮液,即使對吞咽困難的患者來說也是極易服用的。
令人驚奇的是該溶液已經(jīng)具有令人愉快的味道。這一點在可溶形式的含鈣泡騰制劑的情況下尤為明顯。
快速崩解的片劑也可以通過在口中崩解而直接給藥。
這里,活性成分的快速釋放是特別重要的,以確??焖侔l(fā)揮作用。
各種活性成分和維生素的泡騰制劑是現(xiàn)有技術(shù)已知的。這些泡騰制劑一般包含一種能夠釋放CO2的試劑和一種誘導(dǎo)CO2釋放的試劑。優(yōu)選使用的能夠釋放CO2的試劑是堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽,例如碳酸鈉或碳酸氫鈉。用于誘導(dǎo)CO2釋放的試劑是食用有機酸或其酸性鹽,它們以固體形式存在,能夠與活性成分和其他助劑配制成顆?;蚱瑒粫^早地放出CO2??赡艿氖秤糜袡C酸例如是酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸或檸檬酸。
藥學(xué)上可接受的酸性鹽例如以固體形式存在的多元酸的鹽,其中還存在至少一個酸官能團,例如磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、或檸檬酸單鈉或檸檬酸二鈉。
令人驚奇的是,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)單獨使用泡騰劑系統(tǒng)、特別是基于鈣的系統(tǒng),可以掩蓋活性成分西替利嗪的味道。
用于掩蓋西替利嗪苦味的、對活性成分各晶體的所述復(fù)雜包衣因此就沒有必要了。因此,第一次提供了西替利嗪的泡騰制劑,該活性成分對變態(tài)反應(yīng)性病癥是非常有效的。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說,研制這樣的固體、快速崩解的西替利嗪制劑不是顯而易見的,因為西替利嗪的苦味是相當(dāng)令人氣餒的。我們自己的研究顯示,例如溶解在60ml水中的10mg西替利嗪具有苦味(

圖1)。如果根據(jù)本發(fā)明的制劑溶解在等量水中,那么溶液具有令人愉快的味道,患者服用沒有任何問題,因此顯著提高了可接受性。
西替利嗪在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是一種有機酸,能夠刺激H2受體,從而增加胃液的分泌。根據(jù)本發(fā)明的泡騰制劑的緩沖作用可能有助于避免所導(dǎo)致的副作用。
本發(fā)明優(yōu)選地提供了具有泡騰基質(zhì)的西替利嗪泡騰制劑,該基質(zhì)包含a)碳酸鈣與有機食用酸的混合物,b)碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物,c)碳酸氫鈉、碳酸鈉與有機食用酸的混合物。
西替利嗪可溶性或可分散的片劑或可溶性顆粒包含5mg至20mg西替利嗪和50-5000mg、優(yōu)選為500-3000mg泡騰基質(zhì)。
泡騰基質(zhì)優(yōu)選地包含100-500mg碳酸鈣形式的鈣離子和20-1500mg檸檬酸和/或其鹽。在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中,泡騰基質(zhì)包含50-2000mg碳酸氫鈉、20-200mg碳酸鈉和20-1500mg檸檬酸和/或20-500mg酒石酸。進(jìn)一步優(yōu)選的泡騰基質(zhì)組合物包含50-500mg碳酸氫鈉、20-100mg碳酸鈉、50-750mg碳酸鈣和100-1500mg檸檬酸。
在分散根據(jù)本發(fā)明的可分散的西替利嗪片時,同樣產(chǎn)生CO2,CO2的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)了片劑的崩解。不過,與可溶性片劑相比,這里觀察到泡騰活性降低了。
可溶性/可分散的片劑可以按照已知用于制備泡騰基質(zhì)的方法加以制備。在分離床方法中,將酸性組分例如用檸檬酸水溶液、聚乙烯吡咯烷酮在水或乙醇中的溶液造粒。對鈣組分來說,直接與可壓片的碳酸鈣混合也是可能的。碳酸鈉/碳酸氫鈉和堿土金屬碳酸鹽組分也可以分別造粒。均勻加入其他壓片用助劑,使用適當(dāng)?shù)膲毫⑽锪蠅浩?。不過,按照其他方法得到適當(dāng)產(chǎn)物也是可能的,例如用PVP或糖醇等粘合劑溶液進(jìn)行的酸性與堿性組分的乙醇造粒。其他造粒方法例如局部造粒(Topogranulation)也一再被描述。
根據(jù)本發(fā)明的西替利嗪制劑可以另外包含香料和甜味劑,以及已知的藥物助劑,例如聚乙二醇、苯甲酸鈉、己二酸和二氧化硅。
對根據(jù)本發(fā)明的制劑借助實施例加以詳細(xì)闡述,實施例并不限制本發(fā)明。實施例1 mg泡騰片西替利嗪HCl 10泡騰基質(zhì)890甘露糖醇FG 60Pharmatose DCL21 70薄荷香料 101040泡騰基質(zhì)包含檸檬酸558.5碳酸氫鈉200碳酸鈉 100檸檬酸鈉0.5抗壞血酸 25糖精鈉6890實施例2 mg可溶性片劑西替利嗪 10碳酸氫鈉200檸檬酸 443抗壞血酸 25碳酸鈉 100糖精鈉6甘露糖醇 60乳糖 70914實施例3 mg可溶性顆粒西替利嗪10碳酸氫鈉 200檸檬酸 730碳酸鈣 230抗壞血酸25碳酸鈉 50糖精鈉 4甘露糖醇60乳糖701379實施例4 mg可溶性片劑西替利嗪 5碳酸氫鈉 200酒石酸 454碳酸鈉 100糖精鈉 6甘露糖醇 100乳糖40905實施例5 mg可溶性片劑西替利嗪10碳酸氫鈉 186檸檬酸 491碳酸鈣 130阿司巴甜 6碳酸鈉 35甘露糖醇 120978實施例6 mg可溶性顆粒西替利嗪10碳酸鈣 750檸檬酸 805微晶纖維素 42甘露糖醇 625麥芽糖糊精 15阿司巴甜 3香料202270實施例7 mg可分散的片劑西替利嗪 5碳酸鈣 500聚乙烯吡咯烷酮 20檸檬酸 270微晶纖維素 20麥芽糖糊精 18木糖醇 500阿司巴甜 2糖精鈉 1香料15玉米淀粉601411實施例8 mg可分散的片劑西替利嗪10碳酸鈣 500聚乙烯吡咯烷酮 17檸檬酸 160微晶纖維素 15甘露糖醇 430麥芽糖糊精 18阿司巴甜 2香料151167實施例9 mg可分散的片劑西替利嗪10碳酸鈣 300檸檬酸 32微晶纖維素 17甘露糖醇 250麥芽糖糊精 6阿司巴甜 1氫化蓖麻油 21香料 8645實施例10mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 5碳酸鈣 750乙基纖維素 37一種高度分散的硅膠(Aerosil)100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 702338實施例11 mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 10碳酸鈣 750乙基纖維素 37一種高度分散的硅膠(Aerosil) 100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 702343實施例12 mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 5碳酸鈣 750胃溶型丙烯酸樹脂E(Eudragit E)37一種高度分散的硅膠(Aerosil) 100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 702338實施例13 mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 10碳酸鈣 750乙基纖維素 37一種高度分散的硅膠(Aerosil) 100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 70234權(quán)利要求
1.用于口服給藥的、固體、快速崩解的泡騰制劑,包含西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽、泡騰基質(zhì),該基質(zhì)由至少一種有機食用酸和/或其鹽、堿金屬和/或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽組成,該制劑在適當(dāng)時還包含藥學(xué)上可接受的助劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的泡騰制劑,它是可溶性片劑、可分散的片劑或可溶性顆粒的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的泡騰制劑,包含5mg至20mg西替利嗪或其藥學(xué)上有效的鹽和50-5000mg、優(yōu)選為500-3000mg泡騰基質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的泡騰制劑,其特征在于該泡騰基質(zhì)由碳酸氫鈉、碳酸鈉與有機食用酸的混合物組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的泡騰制劑,其特征在于該泡騰基質(zhì)優(yōu)選地由50-2000mg碳酸氫鈉、20-200mg碳酸鈉和20-1500mg檸檬酸和/或20-500mg酒石酸組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3的泡騰制劑,其特征在于該泡騰基質(zhì)包含碳酸鈣與有機食用酸的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的泡騰制劑,其特征在于該泡騰基質(zhì)優(yōu)選地包含100-500mg碳酸鈣形式的鈣離子和20-1500mg檸檬酸和/或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3的泡騰制劑,其特征在于該泡騰基質(zhì)由碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉與有機食用酸的混合物組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的泡騰制劑,其特征在于該泡騰基質(zhì)優(yōu)選地包含50-500mg碳酸氫鈉、20-100mg碳酸鈉、50-750mg碳酸鈣和100-1500mg檸檬酸和/或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的泡騰制劑,其特征在于所用的有機食用酸是酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸或檸檬酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的泡騰制劑,其特征在于檸檬酸是優(yōu)選使用的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的泡騰制劑,其特征在于所述制劑可以另外包含香料和甜味劑以及已知的藥物助劑,例如聚乙二醇、苯甲酸鈉、己二酸、二氧化硅。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于口服給藥的、快速崩解的泡騰制劑,它包含西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽、泡騰基質(zhì),該基質(zhì)包含至少一種有機食用酸和/或其鹽、堿金屬和/或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,該制劑在適當(dāng)時還包含藥學(xué)上可接受的助劑。
文檔編號A61P25/08GK1295464SQ99804673
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者W·特利塔特, M·A·皮斯克尼格 申請人:Asta藥物股份公司
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