專利名稱：含有β－胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的混合物的類胡蘿卜素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物的類胡蘿卜素制劑。
類胡蘿卜素構(gòu)成具有黃或紅色的一組色素，廣泛分布于自然界并且賦予許多食品特征性的色彩。
此外流行病學(xué)研究證實，經(jīng)常和有規(guī)律地消費含類胡蘿卜素的水果和蔬菜可減少患慢性疾病，包括心血管病的危險，同時具有預(yù)防癌癥的有益效果。
類胡蘿卜素的這種保護(hù)功能既見于它們作為抗氧劑的作用，也見于使用β-胡蘿卜素時，它們的維生素A原活性。
三種類胡蘿卜素β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素之間有著特別有趣的聯(lián)系，它們廣泛存在于食品諸如，例如，番茄、胡蘿卜、菠菜、辣椒和花椰菜[見美國飲食協(xié)會雜志，97(9)，991-996(1997)(Journal of American DieteticAssociation，97(9)，991-996(1997)]中。尤其是，此三種類胡蘿卜素的混合物代表著具有特定抗氧劑特性的系統(tǒng)。
這就是為什么營養(yǎng)學(xué)家推薦加添、預(yù)防性地攝取抗氧劑維生素類和類胡蘿卜素。食物和藥物市場因而為消費者提供大量此類“細(xì)胞保護(hù)產(chǎn)品”。
然而，迄今為止，尚未披露特別包含高濃度和高純度β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的混合物的食物產(chǎn)品或食品添加劑的制劑。
因此，番茄紅素可得自，例如，商品名稱為Lyc-O-Mato(自LycoRed，以色列)的濃度為6％的油性分散體。根據(jù)WO/9748287，它是從番茄中提取的天然類胡蘿卜素。由于Lyc-O-Mato磷脂含量高，以及油性分散體具有高粘性，使得該制劑的使用特性并不總能令人滿意。尤其是，Lyc-O-Mato的使用不能滿足制備含高濃度類胡蘿卜素膠囊的需要。
美國專利5,382,714和5,648,564描述了從金盞花的油性提取物中分離葉黃素的過程，和以此種方式獲得的葉黃素作為食物顏料和在腫瘤預(yù)防中作為抗氧劑的應(yīng)用。這些專利沒有提供β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素組合的啟示。
本發(fā)明的一個目的是提供由β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素組成的沒有前述現(xiàn)有技術(shù)缺點的穩(wěn)定的類胡蘿卜素三元復(fù)合制劑。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物的類胡蘿卜素制劑可以達(dá)到該目的。
術(shù)語“類胡蘿卜素制劑”指為本發(fā)明目的既可是溶液、增溶物和分散體，如乳液和懸浮液，也可是由它們制得的類胡蘿卜素干粉。優(yōu)選的制劑是分散劑，如乳劑和懸浮液，特別是含油的懸浮液。
混合物中類胡蘿卜素含量的比值為1份β-胡蘿卜素、0.05～20份番茄紅素和0.05～20份葉黃素，優(yōu)選1份β-胡蘿卜素、0.1～5份番茄紅素和0.1～5份葉黃素，特別優(yōu)選1份β-胡蘿卜素、0.2～2份番茄紅素和0.1～2份葉黃素，更特別優(yōu)選1份β-胡蘿卜素、0.3～1.2份番茄紅素和0.1～0.5份葉黃素。
本發(fā)明制劑中呈復(fù)合形式的β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的含量一般是基于制劑總重量的0.1～40重量％，優(yōu)選5～35重量％，特別優(yōu)選10～33重量％，更特別優(yōu)選15～32重量％。
該類胡蘿卜素制劑的其他區(qū)別特征是基于β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物的總重量，磷含量小于2.0重量％，適宜地小于1.0重量％，優(yōu)選小于0.5重量％，特別優(yōu)選小于0.1重量％，更特別優(yōu)選小于0.02重量％。
低磷含量同時與低磷脂含量有關(guān)，由此改善了制劑的使用特性，諸如，含油分散體的流動性，特別是低溫時。本發(fā)明的分散劑甚至在5℃～40℃的溫度下具有如此低的粘性，以致于在進(jìn)一步加工過程中可以省去加熱類胡蘿卜素分散體(為降低粘性)，所述進(jìn)一步加工過程例如填充進(jìn)膠囊中。這意味著可以避免類胡蘿卜素化學(xué)或熱降解，造成不希望的活性損失。
用于生產(chǎn)制劑的類胡蘿卜素優(yōu)選使用它們純度超過75％的結(jié)晶形式，更優(yōu)選純度超過90％，特別優(yōu)選超過95％，極其優(yōu)選超過98％。而且也可以使用天然來源的β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素，優(yōu)選地，合成制備類胡蘿卜素，特別優(yōu)選合成制備β-胡蘿卜素和番茄紅素。因此，例如，可按照EP-A-382067或EP-A-000140公開的方法之一制得β-胡蘿卜素或番茄紅素。
除了前述的β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物之外，本發(fā)明類胡蘿卜素制劑可含有至少一種濃度為0.01～40重量％的其它活性物質(zhì)，優(yōu)選0.1～30重量％，特別優(yōu)選濃度為0.5～20重量％。
這些活性物質(zhì)的例子可以如下其它類胡蘿卜素，諸如單一的紅木素、玉米黃質(zhì)、隱黃素、桔黃質(zhì)(citranaxanthin)、雞油菌黃質(zhì)、β-阿樸-4-胡蘿卜素醛、β-阿樸-8-胡蘿卜素醛、β-阿樸-8-胡蘿卜素酯、蝦青素或其混合物形式。
維生素類，如維生素A、醋酸維生素A、維生素A棕櫚酸鹽、核黃素、維生素B12、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、煙酸、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、維生素D3、生育酚、醋酸生育酚、棕櫚酸生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)、維生素K、硫胺素、泛酸鈣、生物素、硫辛酸、葉酸、葉酸衍生物(如四氫葉酸、5-甲基四氫葉酸、10-甲?；臍淙~酸或5-甲?；臍淙~酸)。
具有維生素或輔酶特性的化合物，如氯化膽堿、肉毒鹼、?；撬帷⒓∷?、泛醌、S-甲基蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸。
多元不飽和脂肪酸類，如亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、廿二碳六烯酸。
大蒜組分類，如硫代亞磺酸二丙烯基酯、S-丙烯基半胱氨酸亞砜、vinyldithiines、ajoene。
蒜硫胺素類如苯磷硫胺、呋喃硫胺、奧托硫胺或長效維生素B1。
谷胱甘肽和它的酯類諸如，如GSH一甲酯、GSH二甲酯、GSH一乙酯、GSH二乙酯。
根據(jù)制劑的性質(zhì)，除類胡蘿卜素之外，它適宜含有至少一種其它輔助物質(zhì)或添加劑如，油類、保護(hù)膠體類、增塑劑、抗氧劑和/或乳化劑。
在分散體的情況，特別是在懸浮液或乳劑時，此外適合使用生理可接受油類諸如，例如，芝麻油、玉蜀黍油、棉子油、大豆油或花生油、中鏈植物脂肪酸酯類和，其他魚油類，例如，鯖魚油、西鯡油或鮭魚油。
適用的保護(hù)性膠體的例子有明膠、魚膠、淀粉、糊精、植物蛋白、果膠、阿拉伯膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽或它們的混合物。然而，使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和藻酸鹽也是可能的。具體可參照R.A.Morton，脂溶性維生素，食品和營養(yǎng)的國內(nèi)百科全書(FatSoluble Vitamins，Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition)，第9卷，Pergamon 1970年出版，128-131頁。為增加例如干粉的機(jī)械穩(wěn)定性，適合在膠體中加入一種增塑劑，諸如糖類或糖醇類，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨糖醇、甘露醇或甘油。
通常，對加入到類胡蘿卜素中的保護(hù)性膠體和增塑劑的比值進(jìn)行選擇，以使終產(chǎn)品是這樣的制劑，制劑除了前述胡蘿卜素外，含有10～50重量％保護(hù)性膠體、20～70重量％增塑劑，和，適宜的話，小量穩(wěn)定劑，所有百分比是以基于制劑干重計。
為增加活性物質(zhì)抗氧化分解穩(wěn)定性，加入諸如α-生育酚、丁基化的羥基甲苯、丁基化的羥基茴香醚、抗壞血酸或乙氧喹類是有益的。
適用于乳液和由乳液制備的粉劑的及用于增溶物的乳化劑或增溶劑是，例如基于類胡蘿卜素重量計的濃度為0～200重量％的抗壞血酸棕櫚酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂，優(yōu)選10～150重量％，特別優(yōu)選20～80重量％。
可以按照已知方法制備類胡蘿卜素制劑。因此，例如，可按照EP-0 055 817或EP-0 479 066和EP-A-0 551 638公開的方法制備增溶物或乳液。特別地，按照EP-A-0 498 824和EP-A-0 410 236描述的方法制備類胡蘿卜素分散體和由其轉(zhuǎn)化的干粉。
優(yōu)選的含油類胡蘿卜素分散體可按已知的方法制備，如通過使用球磨機(jī)在生理適用性油中研磨晶狀類胡蘿卜素。
類胡蘿卜素制劑尤其適宜用作食物制品，特別是飲料制品的著色添加劑，作為生產(chǎn)藥物和化妝品制劑的成分，和用于制備人和動物用的食品添加劑。
原則上，所有前述類型的制劑適宜使用本發(fā)明類胡蘿卜素制劑用于食品著色。因此，飲料的著色可使用，例如，含上述濃度的β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物的乳液、增溶物或水分散性干粉。
含油分散體即使在很低濃度時也具有很強(qiáng)的著色能力。它們適于加入到油相中而將油類和脂類，及食品類例如人造奶油、奶油、乳酪制品、冰淇淋、湯、醬油和蛋類制品著色。
然而，將含本發(fā)明類胡蘿卜素混合物的干粉加入到乳制品中，如酸乳、乳類飲料或奶油冰淇淋，和牛奶凍粉劑、烘焙混合物以及蜜餞如果膠中也是可能的。
本發(fā)明涉及含有上述β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物的類胡蘿卜素制劑的食物添加劑、動物飼料、人食品及藥學(xué)和化妝品制劑。
含有本發(fā)明類胡蘿卜素混合物的食物添加劑產(chǎn)品和藥學(xué)制劑具體是指未包衣和包衣的片劑，和硬、軟膠囊。優(yōu)選的食品添加劑產(chǎn)品是軟膠囊，膠囊中的類胡蘿卜素作為含油懸浮液存在。膠囊中類胡蘿卜素含量范圍是β-胡蘿卜素0.5～20mg、番茄紅素0.5～20mg和葉黃素0.5～20mg，優(yōu)選β-胡蘿卜素1～15mg、番茄紅素1～15mg和葉黃素1～10mg，特別優(yōu)選的范圍是β-胡蘿卜素2～10mg、番茄紅素2～10mg和葉黃素1～5mg。
化妝品制劑，例如局部施用制劑的例子，如膏霜和洗液，含本發(fā)明的類胡蘿卜素制劑，優(yōu)選是乳液形式，口服化妝品制劑，例如，包衣片劑可能含有作為含油懸浮液的類胡蘿卜素。
下面的實施例詳細(xì)解釋本發(fā)明制劑的制備。實施例1一種含油的β-胡蘿卜素/番茄紅素/葉黃素分散體的制備將350g晶狀β-胡蘿卜素、180g晶狀番茄紅素和70g晶狀葉黃素及25gα-生育酚攪拌加入到1850g中鏈的甘油三酯(DeliosSK由Grünau供應(yīng))中。使用槳式攪拌機(jī)持續(xù)攪拌直至得到均質(zhì)的懸浮液。將混合物轉(zhuǎn)移至可攪拌的收集器中，在此收集器中通過蠕動泵將懸浮液運送到連續(xù)運轉(zhuǎn)的Dyno Mill KDL專用球磨機(jī)中，所述研磨機(jī)的研磨容器裝有480g Dragonit 25(直徑850-1230μm)研磨顆粒。攪拌器軸速為450rpm。收集研磨機(jī)中形成的細(xì)小懸浮液。平均顆粒大小為15μm。實施例2一種含油的β-胡蘿卜素/番茄紅素/葉黃素分散體的制備使用實驗室攪拌器將100g 30重量％β-胡蘿卜素分散體(Lucarotin30M購自BASF)、50g 20重量％番茄紅素分散體(FloraGLO20購自Kemin)和100g 10重量％葉黃素分散體在玉蜀黍油(使用0.6-0.8mm玻璃珠作為研磨顆粒在Dyno-Mill中制成)中于燒杯中室溫下劇烈混合。實施例3一種β-胡蘿卜素/番茄紅素/葉黃素增溶物的制備將預(yù)加熱到65℃的在2500g聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一硬脂酸酯中的150g晶狀β-胡蘿卜素、50g晶狀番茄紅素和25g晶狀葉黃素的懸浮液以2.2kg/h的速度進(jìn)料到具有內(nèi)直徑2m和長度12m的加熱旋管中，并浸入保溫在190℃的油浴中。從熱交換器出來后溫度為164℃時，并駐留62秒后，將類胡蘿卜素混合物溶于乳化劑中。在接下去的混合室中(該設(shè)備的細(xì)節(jié)可在EP-A-0 479 066描述中找到)，類胡蘿卜素溶液與25℃水(通過量5.4kg/h)以62℃混合溫度進(jìn)行紊流攪拌。通過壓力控制閥在20大氣壓力時將增溶物排出。得到類胡蘿卜素含量為2.0重量％(β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的比值為1∶0.33∶0.17)和膠束大小為20nm的深紅色、膠束類胡蘿卜素溶液。實施例4一種β-胡蘿卜素/番茄紅素/葉黃素乳劑的制備a)56g蒸餾水和5.6g 3-摩爾氫氧化鈉溶液在100ml燒杯中60℃水浴加熱。然后加入7g抗壞血酸棕櫚酸酯，用磁力攪拌器攪拌混合物直至產(chǎn)生幾乎清澈的溶液。b)385g甘油在60℃水浴中加熱并使用磁力攪拌器一邊緩慢攪拌一邊與a)步驟制備的溶液混合。c)22g晶狀β-胡蘿卜素、8g晶狀番茄紅素、4g晶狀葉黃素、5.6g α-生育酚和166g分餾椰子油(Miglyol810，購自Hüls，Troisdorf)在油浴中加熱，185℃保溫，同時使用槳式攪拌機(jī)攪拌25分鐘，在此期間類胡蘿卜素溶解。d)使用齒狀邊緣的分散器(Ultraturrax)用2分鐘時間將步驟c)制備的溶液在步驟b)制備的溶液中乳化。產(chǎn)生的乳劑冷卻至50℃，然后通過800大氣壓的高-壓勻漿器一次而勻漿。得到平均顆粒大小為0.2μm和類胡蘿卜素含量為5.0重量％的乳劑。實施例5一種β-胡蘿卜素/番茄紅素/葉黃素干粉的制備將600g晶狀β-胡蘿卜素、300g晶狀番茄紅素和100g晶狀葉黃素在氮氣環(huán)境中加入到584g明膠(成霜數(shù)240)和100g抗壞血酸鈉的2800g脫氣水的水溶液中。懸浮液在球磨機(jī)中研磨1小時后，將該精細(xì)研磨的懸浮液加入到1300g明膠和2044g蔗糖的脫氣水溶液中。該溶液另外含有9.5g抗壞血酸棕櫚酸酯作為乳化劑和14.3g的生育酚作為抗氧劑。將劇烈攪拌之后獲得的分散體用已知的方法進(jìn)行噴霧-干燥。得到類胡蘿卜素含量為15重量％的干粉。
權(quán)利要求
1.一種類胡蘿卜素制劑，包括β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述類胡蘿卜素制劑，包括1份β-胡蘿卜素、0.05～20份番茄紅素和0.05～20份葉黃素的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述類胡蘿卜素制劑，包括1份β-胡蘿卜素、0.3～1.5份番茄紅素和0.1～0.5份葉黃素的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的類胡蘿卜素制劑，其中用于類胡蘿卜素混合物的各組分分別具有大于75重量％的純度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述的類胡蘿卜素制劑，其中制劑中的磷含量小于β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素混合物總重量的2.0％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一所述類胡蘿卜素制劑，制劑呈溶液、增溶物、分散體或干粉形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述類胡蘿卜素制劑，制劑是含油分散體形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一所述類胡蘿卜素制劑，類胡蘿卜素含量為0.1～40重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一所述類胡蘿卜素制劑，另外包括0.01～40重量％的一種或多種其它活性物質(zhì)。
10.權(quán)利要求1至9任一定義的類胡蘿卜素制劑在制備食物添加劑和作為動物飼料、人類食物及藥學(xué)、化妝品制劑添加劑中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求10所述類胡蘿卜素制劑用于制備軟明膠膠囊的應(yīng)用。
12.一種包含權(quán)利要求1至9任一定義的類胡蘿卜素制劑的食物添加劑、動物飼料、人類食物或藥學(xué)、化妝品制劑。
13.一種包含權(quán)利要求1至9任一定義的類胡蘿卜素制劑的軟膠囊。
14.權(quán)利要求13所述的軟膠囊，包括0.5g～20mg β-胡蘿卜素、0.5～20mg番茄紅素和0.5～20mg葉黃素。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有β－胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的類胡蘿卜素制劑,和它們在人和動物食物、化妝品和藥學(xué)中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/64GK1251745SQ9912175
公開日2000年5月3日 申請日期1999年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月26日
發(fā)明者F·龍格, J·霍爾姆漢森, B·米克爾森 申請人:Basf公司