專利名稱：：作為磷酸鹽結(jié)合劑的混合或硫酸化的金屬化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及供藥用(尤其作為磷酸鹽結(jié)合劑)的金屬化合物，尤其是不含鋁的金屬化合物。WO-A-94/09798公開了用于各種藥物應(yīng)用、含鈣和硫酸鹽的混合物或絡(luò)合物。這些混合物或絡(luò)合物是可得自泥媒、呈水溶液或合成的鉀石膏(CaSO4·K2SO4·H2O)物質(zhì)形式的無機(jī)組合物。該文獻(xiàn)未涉及它們的磷酸鹽結(jié)合能力。在患有腎衰竭而依靠血液透析的患者(全世界有6,000,000人)中，血漿中的磷酸鹽濃度會急劇升高，這種高磷酸鹽血癥會導(dǎo)致軟組織中磷酸鈣沉積。目前，血漿磷酸鹽含量是通過口服無機(jī)和有機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑降低的。在英國，最常用的療法是用氫氧化鋁凝膠(“Aludrox”，4克/天)，它形成不溶性磷酸鋁。但是，這導(dǎo)致因Al積聚而引起的進(jìn)一步的中毒性并發(fā)癥，例如，血紅蛋白產(chǎn)生的減少，自然修復(fù)和骨產(chǎn)生受損傷，還可能損傷神經(jīng)/識別的功能。同氫氧化鋁凝膠比較，用其它鋁化合物(例如微晶堿式氧化鋁(勃姆石))實現(xiàn)了磷酸鹽結(jié)合能力的改善，并且制備了一些水滑石；Ookubo等，制藥科學(xué)雜志(JournalPharmaceuticalSciences)(1992年11月)，81(11)，1139～1140。但是，這類化合物仍導(dǎo)致腎衰竭患者中不能耐受的量的鋁積聚。還已知應(yīng)用呈抗胃液的醫(yī)藥形式，在pH6～9時具有差溶解性的鈣化合物，例如碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣和/或硫酸鈣。但是已知，例如就碳酸鈣來說，需要大劑量，是由于它的較低體內(nèi)除磷酸鹽能力，這樣大的劑量還難于施用。這可進(jìn)一步引起與高鈣攝取相關(guān)的并發(fā)癥。還提出了(WO-A-92/01458)控制患有或易患高磷酸鹽血癥的患者中血清磷酸鹽含量，即通過使攝食的磷酸鹽與選自三價鐵的氧化物、羥基氧化物和氫氧化物的氧-鐵化合物接觸。類似地，Spengler等在腎病透析移植(Nephrol.Dial.Transplant.)(1996)，11，808～812中建議用鐵(III)氧化物-氫氧化物的絡(luò)合物改性的葡聚糖治療高磷酸鹽血癥。但是，在進(jìn)行的試驗中，給出了對動物極其高的劑量。此外，很多無機(jī)制劑只在有限的pH范圍(尤其在約3～5的酸性pH范圍)內(nèi)是有效的磷酸鹽結(jié)合劑。這類現(xiàn)行的在pH3時有效的磷酸鹽結(jié)合劑不一定會在更高pH(例如≥7)時有效地結(jié)合，所述更高pH存在于下段胃腸道(例如十二指腸和以下部分)中，并且在此處至少可能發(fā)生對磷酸鹽一定的結(jié)合。此外，特別是堿性的結(jié)合劑可能緩沖胃pH至較高的值，在該值下它們不可能有磷酸鹽結(jié)合能力。因此，存在對這種磷酸鹽結(jié)合劑迫切的、廣泛的需求，即該結(jié)合劑不釋放鋁到血流中，它不造成長期副作用，它可被以較低劑量施用，并且它在寬pH范圍(例如2～8)內(nèi)是有效的。我們意外地發(fā)現(xiàn)了，某些混合金屬化合物(它們不含鋁)在2～8的pH范圍內(nèi)能結(jié)合存在的磷酸鹽總重量的至少30wt％。于是，按第一方面，本發(fā)明提供了一種供藥用的混合金屬化合物，它不含鋁，并且它在2～8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力是存在的磷酸鹽總重量的至少30wt％。按第二方面，本發(fā)明提供了一種混合金屬化合物在制備用于治療高磷酸鹽血癥的藥劑方面的應(yīng)用，所述化合物不含鋁，并且在2～8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力是存在的磷酸鹽總重量的至少30wt％。這類混合金屬化合物可能含鐵(III)以及鎂、鈣、鑭和鈰中的至少一種。優(yōu)選地，該混合金屬化合物含氫氧根和碳酸根陰離子中的至少一種，并且任選另外含硫酸鹽、氯化物和氧化物中的至少一種。認(rèn)為含鎂和鐵每一種的優(yōu)選的混合金屬羥基碳酸鹽(mixedmetalhydroxycarbonates)具有水滑石結(jié)構(gòu)。就這類混合金屬化合物來說，通常優(yōu)選應(yīng)用未老化的水滑石，它們未經(jīng)受干燥處理。然而，更優(yōu)選應(yīng)用混合的鈣/三價鐵的混合金屬化合物，不論是否未老化，它們似乎同樣有效。更優(yōu)選地，Ca2+∶Fe3+的比至少是2∶1，更進(jìn)一步優(yōu)選至少是3∶1。另一種優(yōu)選化合物含Ca2+、Mg2+和Fe3+，更優(yōu)選以3∶3∶2的比率。對富含鈣的化合物進(jìn)一步的研究使我們發(fā)現(xiàn)了，雖然無水硫酸鈣本身是差磷酸鹽結(jié)合劑，但在處理硫酸鈣后，例如用堿性物質(zhì)處理無水硫酸鈣，它就變成極其有效的磷酸鹽結(jié)合劑。該結(jié)果特別出乎意外。我們還預(yù)測，硫酸鑭和硫酸鈰每一個都將有類似特性。所以，按另一方面，本發(fā)明提供了供藥用的金屬硫酸鹽物質(zhì)，該金屬硫酸鹽物質(zhì)選自用堿溶液(優(yōu)選是堿性氫氧化物水溶液，更優(yōu)選是氫氧化鈉)處理過的硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰化合物中的至少一種，所述物質(zhì)包括固體物質(zhì)，尤其是固體物質(zhì)或固體物質(zhì)在液體(尤其是含水的)介質(zhì)中的懸浮液。按本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了金屬硫酸鹽物質(zhì)(它選自用堿溶液處理過的硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰化合物中的至少一種)在制備用于治療高磷酸鹽血癥的藥劑的方法中的應(yīng)用。按更進(jìn)一步的方面，提供了一種制備金屬硫酸鹽物質(zhì)的方法，該方法包括用堿溶液處理選自硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰中的至少一種的金屬磷酸鹽?，F(xiàn)在將參照如下實施例(它們還包括對比試驗)和圖解更詳細(xì)地描述本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。在圖1～8的每一幅中，縱軸(Y軸)給出結(jié)合的磷酸鹽百分?jǐn)?shù)，橫軸(X軸)則給出pH。在這些圖中，圖1示出pH和老化對混合金屬化合物的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)的影響。在圖1中，○Mg∶Fe3∶1未老化的制劑2●Mg∶Fe3∶1未老化的制劑2△Mg∶Fe2∶1未老化的制劑1▲Mg∶Fe2∶1老化的制劑1□Ca∶Fe3∶1未老化的■Ca∶Fe3∶1老化的★Ca∶Fe∶Mg未老化的Ca∶Mg∶Fe老化的圖2示出pH和干燥對混合金屬化合物的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)的影響。在圖2中，○Mg∶Fe3∶1濕制劑3●Mg∶Fe3∶1干制劑3△Mg∶Fe2∶1濕制劑2▲Mg∶Fe3∶1干制劑2□Ca∶Fe3∶1濕的■Ca∶Fe3∶1干的★Ca∶Fe∶Mg濕的Ca∶Mg∶Fe干的圖3示出在pH3時，化合物增大的重量對結(jié)合的磷酸鹽百分?jǐn)?shù)的影響。在圖3中，▲-▲Mg(OH)2△-△Mg∶Fe2∶1未老化的濕制劑1○-○CT100■-■CaFe3∶1老化的、濕的●-●洗過的Altacite液體Al(OH)3圖4示出在pH7時，化合物增大的重量對結(jié)合的磷酸鹽百分?jǐn)?shù)的影響。在圖4中，■-■CaFe3∶1老化的、濕的○-○CT100○-○Mg∶Fe3∶1制劑1●-●Mg∶Fe3∶1制劑2□-□Mg∶Fe3∶1制劑3■-■Mg∶Fe3∶1制劑4Ca∶Mg∶Fe3∶3∶2圖8示出了在3～8的pH范圍內(nèi)通過氫氧化鋁、氫氧化鎂和碳酸鈣結(jié)合磷酸鹽的效果。在圖8中，▲-▲氫氧化鎂-碳酸鈣○-○氫氧化鋁圖9示出關(guān)于對比大鼠和用磷酸鹽結(jié)合化合物處理過的大鼠個體的和平均的(±1SEM)尿磷酸鹽排泄量。具體地說，在圖9中，關(guān)于對比動物(△)以及用Al(OH)3(■)、CaCO3(□)、CTFeCa(●)、Mg(OH)2(○)、CT100(◆)和CTFeMg(◇)處理過的動物標(biāo)繪了尿磷酸鹽排泄量的個體值(μmol/24小時)。各組的平均值(±SEM)以帶誤差條(errorbar)的點表示。*p＜0.05，與Al(OH)3處理過的動物組相比；以及圖10示出了關(guān)于對比大鼠和用磷酸鹽結(jié)合化合物處理過的大鼠的可溶性糞便磷酸鹽(g-1干重)平均值(±1SEM)[作為全部(可溶的和不溶的)糞便磷酸鹽(g-1干重)的百分?jǐn)?shù)]。在圖10中，*p＜0.05，與對比動物和CaCO3處理過的動物比較△P＜0.05，與CaCO3處理過的動物比較實施例1-初步研究選定下表1中列出的化合物(已知是有效的磷酸鹽結(jié)合劑)用于研究。在表1中，數(shù)值表示分別在pH3、pH7和pH8時磷酸鹽結(jié)合量的百分?jǐn)?shù)，n表示各化合物的試驗次數(shù)。在該表中，CT100是式Al2Mg6OH16·CO3·4H2O的水滑石，可從CrosfieldLimited(UK)商購；CT2000是呈未干的漿狀形式的化合物CT100。磷酸鹽結(jié)合能力是通過將3.2mmol化合物與25ml20mmoll-1磷酸鹽緩沖液在25℃下混合30min而測定的。對于除CT2000外的全部化合物(這些化合物都是干粉末)來說，僅僅稱量這些化合物并配料。至于CT2000，投配一定量的該漿料從而給出相當(dāng)于1g在40℃下干燥至恒重的粉末。將磷酸鈉和磷酸氫二鈉混合而提供pH分別為3、7和8的磷酸鹽溶液(添加HCl而配成pH3)。通過離心(5min，3000rpm)和濾過0.22μm過濾器使所述結(jié)合劑與溶液分離，從而提供上清液，然后應(yīng)用911Hitachi自動分析儀(BoehringerMannhiemchemistry)測定它的磷酸鹽含量。將結(jié)果示于表1中，其中，n表示觀測次數(shù)，表中的值是按下式計算的從溶液中沉淀出的磷酸鹽％100-[(x/y)·100]其中x＝沉淀后溶液中的mmol磷酸鹽；以及y＝未沉淀的溶液中的mmol磷酸鹽。表1從表1可見，每種水滑石類物質(zhì)在更寬的pH范圍內(nèi)具有更高的磷酸鹽結(jié)合能力。CT化合物和Al(OH)3在pH3、5和7的磷酸鹽緩沖液中的用量關(guān)系曲線表明，CT化合物結(jié)合的磷酸鹽至少是等重量Al(OH)3結(jié)合的兩倍。Al(OH)3釋放多達(dá)20,000～41,000μgl-1的Al3+。此外，雖然CT化合物釋放低得多的量(17～66μgl-1)，但該化合物仍有可能在長時間用量方案中提供不利的效果。盡管如此，如Ookubu指出的那樣(見上文)；仍認(rèn)為有必要在磷酸鹽結(jié)合化合物的結(jié)構(gòu)中包括Al3+。然而，在與上述類似的試驗中，意外地發(fā)現(xiàn)了，按與制備CT100的方法(見下文的實施例3)類似的方法(但替代等量的Fe3+)制備的化合物給出優(yōu)異的磷酸鹽結(jié)合能力，尤其在pH3時，達(dá)到了～70％磷酸鹽結(jié)合能力而根本沒有釋放鋁的危害。實施例2-混合的金屬羥基碳酸鹽的比較。試驗的化合物(1)含2∶1比率的Mg∶Fe的羥基碳酸鹽(2)含3∶1比率的Mg∶Fe的羥基碳酸鹽(3)含3∶1比率的Ca∶Fe的羥基碳酸鹽(4)含3∶3∶2比率的Ca∶Mg∶Fe的羥基碳酸鹽(5)CT100，式Al2Mg6(OH)16CO3·4H2O的水滑石，可從CrosfieldLimited商購。(6)Altacite，分子式與CT100相同的水滑石，可從Roussell商購，呈含水漿料的形式(7)氫氧化鎂(8)氫氧化鋁測定磷酸鹽結(jié)合能力的方法如下所示，采用了下列測定磷酸鹽結(jié)合能力的方法方法1-將各為1克的磷酸鹽結(jié)合劑化合物(考慮濕塊狀化合物的水合作用)添加到25ml被調(diào)節(jié)到pH3、pH5或pH7(如下文的實施例3中所述)的40mmoll-1磷酸鈉緩沖液中。旋轉(zhuǎn)混合樣品以保證均一性并在室溫下輕輕地攪拌30分鐘。在3000rpm下離心5min后，將上清液通過0.22μm微孔過濾器過濾。測定上清液中的可溶性磷酸鹽計算水滑石結(jié)合的磷酸鹽百分?jǐn)?shù)。方法2-如方法1，但應(yīng)用20mmoll-1磷酸鹽緩沖液。方法3-將牛奶(250ml)、玉米片(50g)、面包(2片)和酸制酵母(5g)在含0.01MHCl(以便模擬胃中的條件)的兜包內(nèi)混合30分鐘。取出一份20ml的等分食品并離心。測定上清液中的磷酸鹽。往所述整個食品漿中添加2克磷酸鹽結(jié)合劑化合物，又混合30分鐘。取一份等分食品，離心后測定上清液中的磷酸鹽。在進(jìn)一步混合30和90分鐘后分別取進(jìn)一步的等分樣。在上述每一種方法中，就化合物(1)～(4)的每一種來說，如果作為磷酸鹽結(jié)合劑投料干粉末，對于一給定的用量，是在40℃下干燥至恒重后而測定磷酸鹽結(jié)合量的。如果投料濕塊狀物(或添加Altalcite(6))，應(yīng)用與在40℃下給定的恒定干重相等的量。至于可商購的已知結(jié)合劑，應(yīng)用給定量的所提供的原料。結(jié)果試驗1pH和老化對混合金屬化合物的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)的影響制備了呈濕漿料形式的磷酸鹽結(jié)合化合物。未老化的樣品是通過過濾和洗滌所述濕漿料而形成濕塊狀物(就以該形式測試它)而獲得的，而老化的樣品則是通過在將所述塊狀物過濾前加熱濕漿料至80℃達(dá)兩小時而獲得的，然后測試它。按這種方法研究了應(yīng)用時老化的或未老化的化合物在3～7的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)。應(yīng)用了方法1測定磷酸鹽結(jié)合能力。將結(jié)果示于圖1中。Ca∶Fe3∶1化合物(3)與pH無關(guān)地幾乎結(jié)合了100％的磷酸鹽。在老化的化合物和未老化的化合物之間沒有差異。以2∶1比率(制劑1)和3∶1比率(制劑2)的Mg∶Fe化合物在3～7的范圍內(nèi)分別與pH無關(guān)地結(jié)合磷酸鹽。在pH3～7時，未老化的化合物是比老化的化合物更好的磷酸鹽結(jié)合劑。Ca∶Mg∶Fe化合物(3)也與pH無關(guān)地結(jié)合磷酸鹽；又一次地，未老化的化合物比老化的化合物更好。試驗2pH和干燥對混合金屬化合物的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)的影響研究了當(dāng)應(yīng)用時呈干粉末或濕(塊狀物)形式的化合物在3～7的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)。應(yīng)用了方法1測定磷酸鹽結(jié)合能力。將結(jié)果示于圖2中。比較了呈其濕(塊狀物)形式或者在干燥至恒重后的未老化的化合物。將一克重量的各化合物用于比較(考慮了濕(塊狀)化合物的水合作用，例如，如果水滑石是20％干重(基于在40℃下恒定的干重計算的)，就應(yīng)用5克)。在所有情況下，除Ca∶Fe3∶1化合物(3)之外(此時沒有差異)，化合物的濕(塊狀物)形式是比干粉末形式更好的磷酸鹽結(jié)合劑。不論是呈濕形式還是干形式，化合物(1)～(4)全都與pH無關(guān)地結(jié)合磷酸鹽。當(dāng)應(yīng)用老化的化合物時，獲得了類似的結(jié)果，因為濕化合物比干粉末化合物結(jié)合更多的磷酸鹽。試驗3在pH3時，磷酸鹽結(jié)合劑化合物增大的量對各種化合物的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)的影響應(yīng)用了方法2測定磷酸鹽結(jié)合能力。將結(jié)果示于圖3中。在pH3時，Mg(OH)2(化合物(7))是最好的磷酸鹽結(jié)合劑。然而，其它研究已表明該結(jié)合是pH依賴性的，在pH8時幾乎不結(jié)合磷酸鹽。因而它在體內(nèi)的應(yīng)用將有限?；衔颩g∶Fe2∶1(1)、Ca∶Fe3∶1(2)和CT100(5)都結(jié)合達(dá)60～70％的磷酸鹽。有趣的是，盡管分子式相同，但CT100在任何重量下都比Altacite(6)多結(jié)合～50％的磷酸鹽。Al(OH)3(常被用于控制血清磷酸鹽含量的磷酸鹽結(jié)合劑)在測試的重量范圍內(nèi)相對無效。試驗4在pH7時，磷酸鹽結(jié)合劑化合物增大的量對各種結(jié)合劑的磷酸鹽結(jié)合百分?jǐn)?shù)的影響應(yīng)用了方法2測定磷酸鹽結(jié)合能力。將結(jié)果示于圖4中。在pH7時，Mg∶Fe3∶1化合物(2)在研究的重量范圍內(nèi)是最好的磷酸鹽結(jié)合劑。在研究的任何重量時，CT100(5)結(jié)合的磷酸鹽是Altacite(6)結(jié)合的至少兩倍。試驗5食品中的磷酸鹽結(jié)合應(yīng)用了方法3測定磷酸鹽結(jié)合能力。將結(jié)果示于圖5中。結(jié)果表明，在食品中，CT100(5)是最好的磷酸鹽結(jié)合劑，其次是Fe∶Mg2∶1化合物(2)。又一次地，氫氧化鋁(8)是無效的。有趣的是，氫氧化鎂(7)(在pH3時是最好的磷酸鹽結(jié)合劑)當(dāng)被用于食品中時不是最好的。這可能是由于食品的緩沖效果，該漿料的初始pH是～5。因而它顯示了應(yīng)用氫氧化鎂作為磷酸鹽結(jié)合劑的pH依賴性。小結(jié)總之，結(jié)果闡明了·Mg∶Fe和Ca∶Fe化合物(1)～(4)在很可能見于胃腸道中的pH’s范圍內(nèi)是有效的磷酸鹽結(jié)合劑?！び蒑gFe和MgCaFe化合物(1)、(2)和(4)[但不是CaFe化合物(3)]結(jié)合磷酸鹽的量因老化這些化合物而減少。·干燥MgFe和MgCaFe化合物(1)、(2)和(4)[但不是CaFe化合物(3)]減小了它們的磷酸鹽結(jié)合能力?！ひ阎乃衔顲T100(5)在體外食品研究中結(jié)合磷酸鹽。當(dāng)體內(nèi)將它施給正常個體時它還減小了尿磷酸鹽排泄量。但是，由于新化合物(1)～(4)在水中至少與CT100(5)同樣有效地結(jié)合磷酸鹽并且比Al(OH)3(8)強若干倍，我們應(yīng)能預(yù)測它們也在體內(nèi)結(jié)合磷酸鹽。這些化合物具有不釋放鋁的額外益處?！み@些新化合物(1)～(4)在控制晚期腎衰竭患者中血清磷酸鹽含量方面具有治療潛力。實施例3-磷酸鹽結(jié)合能力的進(jìn)一步研究制備和測定的方法在下列試驗中，所有化學(xué)品都是得自BDH的GPR級。微孔過濾器得自Amicon，HighWycombe。M1.金屬共沉淀制劑的制備全部制劑都是應(yīng)用下列方法合成的，該方法關(guān)于3∶1比率的Mg2+∶Al3+(作為相應(yīng)的陽離子M2+∶M3+)，導(dǎo)致制備水滑石Al2Mg6(OH)16CO3·4H2O。以鈣或鎂為M2+陽離子，三價鐵為M3+陽離子，能實現(xiàn)對上述主題的變更。通過改變M2+∶M3+陽離子的比率為1∶1、2∶1、3∶1和5∶1，可生產(chǎn)不同組成的物質(zhì)。然而，全部化合物都以CO32-為可變換的陰離子。至于3∶1M2+∶M3+比率，將含2摩爾M3+的鹽和含6摩爾M2+的鹽溶于4升去離子水。在單獨的4升去離子水中，溶解16摩爾NaOH和5摩爾Na2CO3。應(yīng)用蠕動泵將這兩種溶液泵入燒瓶(溢流為～2升)并且不斷地混合。所述溶液的添加速度應(yīng)使混合的溶液pH為10.0～10.5。在棄去第一升后(此時已形成了穩(wěn)態(tài))，收集3～4升溢出的漿料。然后應(yīng)用瓷漏斗將該漿料真空過濾，用去離子水洗滌，重過濾而余留濕“濾餅”。制劑名稱和用于它們的制備的溶液/懸浮液組成如表2中所示。由于硫酸鈣的不溶性，所以當(dāng)它被用作M2+鹽時，需要不斷攪拌以防沉降。M2.金屬沉淀混合物的制備通過添加氫氧化鈉使表1中所述溶液/懸浮液中的金屬同時沉淀。還通過用氫氧化鈉單獨地沉淀鈣和鐵而制備了一種制劑，再混合該沉淀。為此，將Fe2(SO4)3(1摩爾)和NaOH(6摩爾)混合于4升去離子水中。在單獨的4升水中，將CaSO4(6摩爾)、NaOH(12摩爾)和Na2CO3(5摩爾)混合。然后將這兩種懸浮液進(jìn)料入燒瓶(溢流為～2升)并且不斷地混合。證實不能改變沉淀懸浮液的添加速度而使該混合物pH為10.0～10.5。該混合物的pH在～11.5和12.5之間波動。在棄去第一升后，收集3～4升溢出的漿料。然后應(yīng)用瓷漏斗將該漿料真空過濾，用去離子水洗滌，重過濾而余留濕“濾餅”。M3.金屬成分的測定將制劑洗滌，在～40℃的烘箱中干燥至恒定的干重。取一克對1MHCl滴定直至達(dá)到恒定的pH1。測定溶液中M2+和M3+離子的濃度。對鐵和鈣應(yīng)用Hitachi911自動分析儀(BoehringerMannheimchemistry)，對鎂則應(yīng)用火焰光度原子吸收光譜法。注意。雖然這里采用的分析方法具有高精密度，但取樣方法卻使得只提供對實際成分的初始大致估測；在下文給出的結(jié)果中，比較了從原料的比率預(yù)測的比率(假定100％的產(chǎn)率)與按該方法測定的最終制劑的比率。M4.磷酸鹽結(jié)合能力的測定測定了上述制備的化合物(當(dāng)作為干粉末投料時)的磷酸鹽結(jié)合能力，各情況下都以1.0克干重(通過在4℃下干燥至恒重測定的)的用量。如果投料濕塊狀物，添加等于1g干重的量。還測定了常規(guī)結(jié)合劑(氫氧化鎂、氫氧化鋁和碳酸鈣)的磷酸鹽結(jié)合能力，在這些情況下就應(yīng)用1g所提供的原料。在3～8的pH范圍內(nèi)測定了磷酸鹽結(jié)合能力，該pH范圍是見于正常胃腸道中的pH范圍。通過將適當(dāng)體積的40mmoll-1Na2HPO4溶液和40mmoll-1NaH2PO4溶液混合配制了40mmoll-1pH5、pH7和pH8的磷酸鈉緩沖液。pH3磷酸鹽溶液是通過將1MHCl添加到40mmoll-1NaH2PO4溶液中而配制的。將所述制劑懸浮于25ml40mmoll-1磷酸鹽緩沖液，旋轉(zhuǎn)混合以保障均一。然后在室溫下緩慢地攪拌該懸浮液達(dá)30分鐘，接著在3000rpm下離心5min。在將上清液通過0.22μm微孔過濾器過濾后，應(yīng)用911Hitachi自動分析儀(BoehringerMannheimchemistry)測定可溶的磷酸鹽。計算結(jié)合的磷酸鹽(作為原始溶液中存在的百分?jǐn)?shù))。用于制備金屬共沉淀制劑的溶液的組成如下表2中所示。表2用于制備金屬共沉淀制劑的溶液的組成結(jié)果得到了如下結(jié)果。R1.制劑的預(yù)測的和測定的金屬成分為了測定原始溶液中金屬離子的比率是否也是最終制劑中存在的比率，用1MHCl水解所有的物質(zhì)，測定該溶液金屬離子濃度。結(jié)果如下表3中所示。這些結(jié)果表明，前述制備的化合物確實是混合金屬化合物。表3制劑的預(yù)測的和測定的金屬成分R2.磷酸鹽結(jié)合能力R2.1含鈣和三價鐵的制劑測定了含不同比率的鈣比三價鐵的制劑結(jié)合磷酸鹽的能力。參考預(yù)測的Ca2+∶Fe3+比率(3∶1)闡述了結(jié)果的再現(xiàn)性，如下表4中所示，就不同比率而得的結(jié)果則示于下文的圖6和表5中。在圖6所示的曲線圖中，標(biāo)繪的值都是兩次獨立的試驗的平均值。(i)預(yù)測為3∶1的Ca2+∶Fe3+比率合成了兩種不同的預(yù)測為3∶1比率的鈣三價鐵的制劑。當(dāng)制劑2被水解后，元素分析表明，測定的鈣與三價鐵的比率是2.6∶1。制劑1的不適當(dāng)樣品可用來水解。在兩次獨立的試驗中測定了各種制劑在3～8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力。兩種制劑在各pH下的結(jié)合量都是可再現(xiàn)的(表4)。在各pH下溶液中存在的磷酸鹽的至少96％被結(jié)合了(圖5，表4)。表4預(yù)測3∶1Ca2+∶Fe3+比率的制劑的磷酸鹽結(jié)合能力的再現(xiàn)性(ii)預(yù)測為1∶1的Ca2+∶Fe3+比率合成了一種預(yù)測為1∶1比率的鈣三價鐵的制劑。水解后該物質(zhì)的元素分析表明，測定的鈣與三價鐵的比率是1.3∶1。在pH3～8時，溶液中存在的50％以上的磷酸鹽被該制劑結(jié)合了(圖6，表5)。磷酸鹽結(jié)合量與pH有關(guān)。該物質(zhì)在pH8時結(jié)合的磷酸鹽比在pH3時少28％。(iii)預(yù)測為2∶1的Ca2+∶Fe3+比率合成了一種預(yù)測為2∶1比率的鈣三價鐵的制劑。水解后該物質(zhì)的元素分析表明，測定的鈣與三價鐵的比率是1.6∶1。在3～8的pH范圍內(nèi)，至少97％溶液中存在的磷酸鹽被結(jié)合了(圖6，表5)。結(jié)合能力與pH無關(guān)。(iv)預(yù)測為5∶1的Ca2+∶Fe3+比率合成了一種預(yù)測為5∶1比率的鈣三價鐵的制劑。水解后該物質(zhì)的元素分析表明，測定的鈣與三價鐵的比率是1.5∶1。在pH3～8的范圍內(nèi)，至少95％溶液中存在的磷酸鹽被結(jié)合了(圖6，表5)。結(jié)合能力與pH無關(guān)。(v)應(yīng)用金屬氯化物鹽制備了預(yù)測為3∶1的Ca2+∶Fe3+比率由于硫酸鈣的不溶性，所以應(yīng)用可溶性鹽(氯化鈣)制備了一種制劑。合成了一種預(yù)測為3∶1比率的鈣三價鐵的制劑。水解后該物質(zhì)的元素分析表明，測定的鈣與三價鐵的比率是1.4∶1。在3～8的pH范圍內(nèi)，多于60％溶液中存在的磷酸鹽被該制劑結(jié)合了(圖6，表5)。磷酸鹽結(jié)合能力與pH有關(guān)，在pH8時形成的沉淀物比在pH3時少31％。(vi)通過在混合前使鈣和鐵沉淀而制備預(yù)測為3∶1的Ca2+∶Fe3+比率制備了一種制劑以確證在混合前從其硫酸鹽沉淀的鈣和三價鐵能否構(gòu)成磷酸鹽結(jié)合物質(zhì)。按方法M2制備了該化合物。雖然預(yù)測的鈣與三價鐵的比率是3∶1，但酸解后測定的比率是1.1∶1。在3～8的pH范圍內(nèi)，多于75％溶液中存在的磷酸鹽被結(jié)合了(圖6，表5)。該結(jié)合在較小程度上與pH有關(guān)，在pH8時被結(jié)合的磷酸鹽比pH3時少8％。表5由含鈣三價鐵的制劑在pH3～8時結(jié)合的磷酸鹽*還包括表4的制劑2(試驗1)用于比較R2.2含鎂和三價鐵的制劑測試了一些含不同比率鎂比三價鐵的制劑結(jié)合磷酸鹽的能力。闡述了各情況下結(jié)果的再現(xiàn)性，將這些結(jié)果示于下文的表6～8中，該結(jié)果的比較示于圖7中。(i)預(yù)測為3∶1的Mg2+∶Fe3+比率合成了四種預(yù)測比率為3∶1的鎂三價鐵的制劑。制劑1直正的Mg2+∶Fe3+比率為2.4∶1。制劑2、3和4的測定的Mg2+∶Fe3+比率分別為2.2∶1、2.2∶1和2.3∶1。制劑1在3～7的pH范圍結(jié)合至少60％的磷酸鹽。制劑2、3和4在3～8的pH范圍分別結(jié)合至少40％、50％和30％的磷酸鹽(圖7，表6)。制劑4的磷酸鹽結(jié)合可再現(xiàn)(表6)。原料不足造成制劑1、2和3的結(jié)合試驗只進(jìn)行了一次。在3～8的pH范圍研究的三種制劑都顯示它們結(jié)合磷酸鹽的pH依賴性。制劑2和3在pH8時結(jié)合的磷酸鹽分別比pH3時少44％和29％。制劑4在pH8時結(jié)合的磷酸鹽比pH3時平均少21％。表6預(yù)測為3∶1的Mg2+∶Fe3+比率的制劑的磷酸鹽結(jié)合量<>(i)預(yù)測為2∶1的Mg2+∶Fe3+比率合成了兩種預(yù)測為2∶1比率的鎂三價鐵制劑。水解后制劑2的元素分析表明測定的鎂與三價鐵的比率是1.7∶1。沒有足夠的樣品可用來研究制劑1的元素成分。制劑1在3～7的pH范圍結(jié)合大于60％的磷酸鹽。制劑2在3～8的pH范圍能再現(xiàn)地結(jié)合大于30％的磷酸鹽(表7，圖7)。這與pH有關(guān)，在pH8時結(jié)合的磷酸鹽比pH3時平均少27％。表7預(yù)測為2∶1的Mg2+∶Fe3+比率的制劑的磷酸鹽結(jié)合量2.3含鎂、鈣和三價鐵的制劑(i)預(yù)測為3∶3∶2的Ca2+∶Mg2+∶Fe3+比率合成了一種預(yù)測為3∶3∶2比率的鈣鎂三價鐵制劑。當(dāng)該制劑被水解后，元素分析表明，測定的鈣比鎂比三價鐵的比率是2.9∶2.3∶2。該化合物在3～8的pH范圍結(jié)合了大于45％溶液中的磷酸鹽(圖7)。兩次獨立的試驗表明了該磷酸鹽結(jié)合作用是能再現(xiàn)的(表8)。該結(jié)合作用與pH有關(guān)，在pH8時沉淀的磷酸鹽比pH3時平均少36％。表8預(yù)測為3∶3∶2的Ca2+∶Mg2+∶Fe3+比率的制劑結(jié)合的磷酸鹽R2.4常規(guī)化合物的磷酸鹽結(jié)合能力還測試了化合物氫氧化鋁、氫氧化鎂和碳酸鈣結(jié)合磷酸鹽的能力。方法如前面M4中所述。對所有化合物都測試了兩次，表明所述化合物在研究的pH范圍能再現(xiàn)性地結(jié)合磷酸鹽，結(jié)果如圖8和下表9中所示。在圖8中，標(biāo)繪的值是每種化合物兩次獨立試驗的平均值?？梢?，磷酸鹽結(jié)合作用與pH有關(guān)，Al(OH)3在pH3時的結(jié)合量比pH8時平均增大2.4倍。Mg(OH)2在pH3時結(jié)合的磷酸鹽比pH8時平均多3.7倍。CaCO3在pH3時結(jié)合的磷酸鹽比pH8時平均多5.9倍。表9由Al(OH)3、Mg(OH)2和CaCO3結(jié)合的磷酸鹽實施例4-作為磷酸鹽結(jié)合劑的硫酸鈣測試了作為磷酸鹽結(jié)合劑的下列化合物1.用氫氧化鈉處理過的無水硫酸鈣2.無水硫酸鈣3.CaSO4·2H2O4.亞鐵/三價鐵的共沉淀物5.三價鐵沉淀物1.用氫氧化鈉處理過的無水硫酸鈣它是通過下列方法制備的在室溫下，將無水硫酸鈣(CaSO4)(0.1摩爾)與氫氧化鈉(NaOH)(0.2摩爾)在100ml去離子水中混合30分鐘。在3000rpm下將該混合物離心2min，棄去上清液。通過與100ml水混合接著在3000rpm下離心2min而洗滌殘余物。棄去上清液，又重復(fù)該洗滌操作三次。在60℃下將形成的固體加熱至恒定的干重。2.無水硫酸鈣應(yīng)用了可商購的干無水硫酸鈣粉末。3.二水合硫酸鈣應(yīng)用了可商購的二水合硫酸鈣粉末。4.亞鐵/三價鐵的共沉淀物它是這樣制備的將硫酸亞鐵(FeSO4)和硫酸鐵(Fe2(SO4)3)與氫氧化鈉共沉淀而得水合氧化鐵化合物。預(yù)測的Fe2+∶Fe3+比率是3∶1。5.三價鐵沉淀物這是通過下列方法制備的在室溫下，將硫酸鐵(Fe2(SO4)3)(0.1摩爾)與氫氧化鈉(NaOH)(0.3摩爾)在100ml去離子水中混合30分鐘。在3000rpm下將該混合物離心5min，棄去上清液。通過與100ml水混合5分鐘，接著在3000rpm下離心5min而洗滌沉淀物。棄去上清液，再重復(fù)該洗滌操作三次。在60℃下加熱沉淀物至恒定的干重。磷酸鹽結(jié)合應(yīng)用一克各化合物于25ml磷酸鹽溶液(40mmoll-1，pH3～8)中按前面實施例3中所述那樣測定了上述各物質(zhì)的磷酸鹽結(jié)合能力。將結(jié)果示于下表10中。表10由堿處理過的硫酸鈣、無水硫酸鈣和水合硫酸鈣以及Fe2+∶Fe3+化合物(預(yù)測為3∶1的比率)和Fe3+化合物在3～8的pH范圍結(jié)合的磷酸鹽從上述可見，首先，混合金屬化合物(優(yōu)選含每種鐵陽離子以及鎂、鈣、鑭和鈰陽離子中的至少一種，以及氫氧根陰離子和碳酸根陰離子中的至少一種以及任選硫酸鹽、氯化物和氧化物中的至少一種)在相應(yīng)于胃腸道中生理條件的緩沖pH下具有優(yōu)異的磷酸鹽結(jié)合能力。具體地說，它們在2～8(尤其3～7)的pH范圍顯示優(yōu)異的磷酸鹽結(jié)合能力，因而既能在胃部(上段胃腸道)(此處的pH一般應(yīng)為約3～4至7，可能取決于結(jié)合劑本身的pH)結(jié)合磷酸鹽，又能在下段胃腸道(例如在十二指腸或空腸中，此處pH很可能≥7)結(jié)合磷酸鹽。鑒于該高結(jié)合能力，更低的劑量是可能的。此外，對于相同重量的磷酸鹽結(jié)合化合物來說，混合的鈣/三價鐵化合物比只含鐵的相應(yīng)化合物含更少的三價鐵離子。這能使鐵的體內(nèi)小劑量達(dá)到至少相同的磷酸鹽結(jié)合能力，于是提高了患者對給予的劑量可靠的耐受性。與氫氧化鎂相比，混合的鎂/三價鐵化合物的磷酸鹽結(jié)合能力還具有明顯更小的pH依賴性。此外，鎂傾向于被穩(wěn)定化，導(dǎo)致當(dāng)體內(nèi)施用時所期望的其更低的釋放量，從而引起所期望的減小的副作用(例如高鎂血癥)。同樣，鐵也傾向于被穩(wěn)定化，導(dǎo)致體內(nèi)所期望的其更低的釋放量，從而引起所期望的體內(nèi)自由基形成(這是Fe3+離子的常見現(xiàn)象)的減少，于是導(dǎo)致膜組織的更小損傷。還特別意外地發(fā)現(xiàn)了，上述情況也適合用堿溶液處理后硫酸鈣的情況。實施例5-作為磷酸鹽結(jié)合劑的混合的金屬羥基碳酸鹽-對大鼠的體內(nèi)研究原料和方法除非另有說明，下列化學(xué)品都是得自BDH/Merck(Poole，UK)的GPR級CaSO4，F(xiàn)e2(SO4)3·xH2O(工業(yè)級)，MgSO4，CaCO3，NaOH，70％硝酸(重蒸過，99.99％的純度)。Al(OH)3和Mg(OH)2都得自Sigma(PooleUK)。CT100得自CrosfieldLtd(Warrington，UK)。將磷酸鹽結(jié)合劑摻入標(biāo)準(zhǔn)的大鼠食物(得自Lilico(Betchworth，SurreyUK)的大鼠/小鼠維持生命所需的No.1食物)。CT化合物的制備CTFeCa和CTFeMg是具有預(yù)測為3∶1比率的Mg2+或Ca2+∶Fe3+的混合金屬水滑石，是在實驗室中按實施例3中所述關(guān)于混合金屬羥基碳酸鹽制劑的標(biāo)準(zhǔn)實驗室制法(M2)制備的。將該金屬2+硫酸鹽(6摩爾)和金屬3+硫酸鹽(2摩爾)溶于4升去離子水中。在一個單獨的燒瓶內(nèi)，將16摩爾NaOH和5摩爾Na2CO3溶于4升去離子水中。應(yīng)用蠕動泵將這兩種溶液泵入一個燒瓶(溢流為～2升)，所述溶液的添加速度應(yīng)使得在混合時，形成的懸浮液pH為10.0～10.5。在棄去第一升后(此時已形成了穩(wěn)態(tài))，收集3～4升溢出的漿料。然后應(yīng)用瓷漏斗將該漿料真空過濾，用1升去離子水洗滌三次。為了能摻入大鼠食物，在50℃下干燥該濕“濾餅”化合物至恒定的干重，再用研缽和研杵研磨。對大鼠的體內(nèi)研究將二十八只重量在275～307克范圍內(nèi)的大鼠(Sprague-Dawley品系)分成七組，每組包括四只動物(在表11～14中，n＝4)。將所述磷酸鹽結(jié)合劑以1％(w/w)的濃度摻入大鼠食物。給每組大鼠隨意喂食單種食物達(dá)七天，并且讓它們?nèi)我怙嬘萌ルx子水。將動物稱重并轉(zhuǎn)到變形槽(metabowl)中達(dá)24小時(它們在那里接受18克對比食物并任意飲水)。在此期間收集全部24小時排出的尿和糞便。在處理期末，再將動物稱重，在用戊巴比妥鈉(Sagatal)(0.1ml/100g體重的60mg/ml溶液)麻醉后從頸動脈取血樣。糞便和尿的處理由于變形槽的設(shè)計，使大鼠糞便不可避免地受來自飲食的對比食物污染，尿也受輕微的污染。所以在分析前，應(yīng)通過在1500rpm下離心5分鐘從尿中分離食物。棄去食物顆粒。應(yīng)用鑷子從糞便中夾出污染的粒狀食物并稱量糞便樣品。將得自每只動物的全部糞便樣品混合以保證均一性，稱取雙份一克的等分樣。在凍干至恒重后計算糞便的水合百分?jǐn)?shù)。為了測定總的糞便磷酸鹽和金屬離子含量，用研缽和研杵研磨凍干的糞便，取200mg通過在聚丙烯試管內(nèi)與7ml濃硝酸加熱到70℃達(dá)4小時而水解。在酸洗滌過的125mlNalgene容器內(nèi)用去離子水稀釋該糞便水解液至50ml。為了測定可溶性糞便磷酸鹽和金屬離子含量，將1.5克糞便的等分樣懸浮于15ml去離子水中。在均化和在3000rpm下離心45分鐘后，將上清液通過玻璃棉過濾而除去污染的粒狀物質(zhì)，在-20℃下貯存。分析方法應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)BoehringherMannheimchemistry在Hitachi911自動分析儀上測定了糞便水解液、尿和血清中的磷酸鹽、鐵和鈣。應(yīng)用火焰光度原子吸收光譜法測定了糞便水解液、尿和血清中的鎂。應(yīng)用石墨爐原子吸收光譜法測定了尿和血清中的鋁。應(yīng)用學(xué)生t-檢驗估測了處理組之間的差異，認(rèn)為p＜0.05是顯著的。處理方法在研究過程中每天給全部動物稱重以保證通過添加磷酸鹽結(jié)合化合物而改良的食物不影響增重。在七天平衡期間，用CTFeCa、CTFeMg、Mg(OH)2、CaCO3或CT100處理過的動物組表現(xiàn)出在38～53克范圍內(nèi)的平均增重。用Al(OH)3處理過的大鼠表現(xiàn)為平均增重3g。對比組說明了大鼠不愿吃標(biāo)準(zhǔn)RMI食物(未添加磷酸鹽結(jié)合劑)。四天后，需要給它們換成對比食物(Lilico)。這些對比動物在此七天期間表現(xiàn)為平均減重17.5克。測定了Lilico食物中的可溶性磷酸鹽，得知是6.8μmolg-1，與未添加所述結(jié)合劑的RMI食物中的量(7.5μmolg-1)相似。在喂食改良食物達(dá)7天后，將動物轉(zhuǎn)到變形槽中而收集全部24小時排出的糞便和尿。為了保證就不同的組來說，食物對糞便和尿的污染相類似，給予每只動物限定的18克對比食物(Lilico)。在此期間，對比動物平均增重3克。其它動物組表現(xiàn)為平均減重2～22克。結(jié)果對排泄的尿和糞便磷酸鹽的測定。由低尿磷酸鹽含量、高全部糞便磷酸鹽含量以及低比率的可溶性糞便磷酸鹽含量全部糞便磷酸鹽含量(表11)證實了，當(dāng)一定劑量的無機(jī)化合物與食物一起被消化時，實現(xiàn)了磷酸鹽吸收的減少。在動物組之間尿磷酸鹽濃度的差異可通過尿體積的顯著差異解釋。所以將腎磷酸鹽排泄量表達(dá)為每24小時的總量(μmol)。用Al(OH)3和CaCO3處理過的動物分別排泄1259±279μmol磷酸鹽和857±25μmol磷酸鹽(平均值±SEM)(圖9，表11)。這些值大大高于得自用CTFeCa、CTMgFe、CT100或Mg(OH)2處理過的大鼠的值(平均分別為71±44μmol、13±4μmol、26±11μmol和65±53μmol磷酸鹽)。用磷酸鹽結(jié)合化合物處理過的組排泄的尿磷酸鹽與對比組(平均466±188μmol)相比都未表現(xiàn)出明顯的差異。這可由對比動物攝食更少的食物(在研究過程中它們的平均減重闡明了這一點)來解釋。為了揭示磷酸鹽結(jié)合劑是否沉淀了大鼠胃腸道中的磷酸鹽，測定了總糞便磷酸鹽(結(jié)合的可溶性的)與可溶性糞便磷酸鹽(未結(jié)合的)。為了控制組與組之間糞便排出和糞便水合的變化，將糞便磷酸鹽表示為μmol磷酸鹽g-1干重糞便。在任何處理組之間，總的(可溶性的和不溶性的)磷酸鹽g-1干重糞便沒有顯著變化。用CTFeCa處理過的動物的糞便所含可溶性磷酸鹽大大少于對比動物或用CaCO3處理過的動物(表11)。就用CTFeCa、Mg(OH)2、Al(OH)3、CT100和CTFeMg處理過的動物來說，以平均總磷酸鹽g-1干重糞便的百分?jǐn)?shù)表示的平均可溶性磷酸鹽g-1干重糞便分別是41.9％、44.8％、55.9％、60.7％和45.0％。對比組中可溶性磷酸鹽占總量的79.0％，CaCO3處理過的組中則是總量的85.5％(圖10)。這些結(jié)果闡明了CT化合物作為結(jié)合劑的效果，與對比動物和CaCO3處理過的動物相比減少了存在的磷酸鹽。表11對比大鼠和用磷酸鹽結(jié)合化合物處理過的大鼠排泄的平均(±1SEM)尿和糞便磷酸鹽*p＜0.05，與Al(OH)3和CaCO3處理過的動物比較Δp＜0.05，與所有的組比較φp＜0.05，與對比動物和CTFeMg處理過的動物比較金屬提取和保留的測定尿鋁排泄量，血清鋁濃度應(yīng)用石墨爐原子吸收光譜法測定了尿和血清的鋁濃度。就攝食Al(OH)3或CT100的動物來說，平均血清鋁濃度并非顯著高于對比動物的血清鋁濃度(表12)。意外地，用CTFeCa和CTFeMg處理過的動物表現(xiàn)出最高的平均血清鋁濃度，都顯著高于用Mg(OH)2、Al(OH)3、CaCO3處理過的動物或?qū)Ρ葎游铩Ｓ捎诓煌膭游锝M之間總的尿體積的明顯差異，所以將鋁表示為排泄的μg數(shù)。就用Al(OH)3處理過的動物來說，平均尿Al3+排泄量比用其它任何磷酸鹽結(jié)合劑處理過的動物至少高2倍(表12)。不用結(jié)合劑(對比食物)處理的動物意外地比用Al(OH)3處理過的動物排泄更多的鋁。尿鈣排泄量、血清鈣濃度的測定CaCO3處理過的動物總的尿鈣排泄量并非明顯不同于對比動物或者用CTFeCa或Al(OH)3處理過的動物。CaCO3處理過的動物排泄的鈣顯著多于用Mg(OH)2、CT100或CTFeMg處理過的動物(表13)。對比動物和用Al(OH)3處理過的動物的血清鈣濃度顯著高于提供其它任何處理的動物(表13)。用CaCO3處理過的大鼠的血清鈣明顯高于用Mg(OH)2、CT100或CTFeCa處理過的大鼠。尿鎂排泄量的測定與對比動物相比，用化合物CT100和CTFeMg處理后的尿鎂排泄量更高，不過不太顯著(表14)。施用Mg(OH)2后，尿鎂排泄量大大高于對比組或用其它任何結(jié)合劑處理過的動物。尿和血清鐵濃度的測定在所有處理組的總尿樣中，鐵濃度處于應(yīng)用的方法的檢測限度(＞1μmoll-1)。鐵從磷酸鹽結(jié)合劑中釋放有重要意義，所以測定了所有動物的血清鐵濃度。然而，在任何處理組之間血清鐵濃度都沒有明顯差異(表14)。表12對比大鼠和用磷酸鹽結(jié)合化合物處理過的大鼠的平均(±1SEM)尿鋁排泄量和平均(±1SEM)血清鋁濃度<tablesid="table12"num="012"><tablewidth="616">處理尿鋁μg(全部n＝4)血清鋁μmoll-1對比物1.23±0.05α0.45±0.04Al(OH)31.07±0.38β0.38±0.03CaCO30.50±0.210.33±0.05CTFeCa0.18±0.120.66±0.07*Mg(OH)20.17±0.070.35±0.08CT1000.26±0.090.65±0.24CTFeMg0.31±0.090.65±0.05*</table></tables>*p＜0.05，與Mg(OH)2、Al(OH)3、CaCO3和對比物處理過的動物比較αp＜0.05，與Mg(OH)2、Al(OH)3、CaCO3、CTFeMg、CT100和CTFeCa處理過的動物比較βp＜0.05，與Mg(OH)2、Al(OH)3、CTFeMg、CT100和CTFeCa處理過的動物比較表13對比大鼠和用磷酸鹽結(jié)合化合物處理過的大鼠的平均(±1SEM)尿鈣排泄量和平均(±1SEM)血清鈣濃度*p＞0.05，與CT100、Mg(OH)2和CTFeMg處理過的動物比較αp＞0.05，與CTFeCa、Mg(OH)2、CT100和CTFeMg處理過的動物比較βp＜0.05，與Mg(OH)2、CT100或CTFeCa處理過的動物比較表14對比大鼠和用磷酸鹽結(jié)合化合物處理過的大鼠的平均(±1SEM)尿鎂排泄量和平均(±1SEM)血清鐵濃度*p＜0.05，與所有的組相比結(jié)果討論由于以較大劑量長時間施用磷酸鹽結(jié)合劑，所以金屬離子的釋放、吸收和毒性最為重要。Al(OH)3或CT100處理過的動物的血清鋁濃度并非顯著高于用其它任何結(jié)合劑處理過的動物。這與一項人體研究相符，該研究報道了在施用6克水滑石(CT100)之后達(dá)七小時測定血清鋁未增加[VanderVoet和deWolff，臨床毒理學(xué)(Clin.Tox.)(1986～87)，24，545～553]。由于只有～0.1％消化的鋁劑量被吸收[Powell和Thompson，營養(yǎng)學(xué)會會報(Proc.Nutr.Soc.)，(1993)52，241～253]，所以大血清體積的變化是在精確測定的范圍內(nèi)。因此，我們測定尿鋁排泄量作為腸攝入的標(biāo)志。用Al(OH)3處理過的動物排泄的鋁比用其它任何結(jié)合劑處理過的動物至少多2倍，并且比CT100處理過的大鼠多四倍。但是，根據(jù)鋁的釋放作出CT100的相關(guān)益處的結(jié)論是受限制的，因為對比大鼠的高尿排泄。從CTFeCa和CTFeMg結(jié)合劑釋放和吸收鐵有重要意義，因為體內(nèi)鐵含量是通過從胃腸道吸收而調(diào)節(jié)[McCance和Widdowson，柳葉刀(Lancet)，(1937)2，680～684]。沒有能排泄它的生理途徑，所以每天損耗也低，尿＜0.1mg，皮膚損耗0.2～0.3mg，糞便0.6mg[Bothwell，Nutr.Ron.(1995)，53，237～245]。與用非含鐵的結(jié)合劑或?qū)Ρ任锾幚磉^的動物相比，用CTFeCa或CTFeMg處理過的動物未顯示血清鐵的增高，并且如預(yù)計那樣，所有組中的尿鐵排泄量處于檢測極限。與用其它任何結(jié)合劑處理過的動物相比，在CTFeCa或CTFeMg處理過的動物中可溶性糞便鐵分別增高66％和113％。該鐵是否可被吸收不屬于本研究的范圍，因為復(fù)雜因素影響非血紅素鐵的攝取，包括飲食和鐵貯量[Bothwell(上文)，Cook，美國臨床營養(yǎng)學(xué)雜志(Am.J.Clin.Nutr.)，(1990)，51，301～308]。但是，由于有一些血液透析患者貧血，所以，鐵負(fù)荷增大可能有益[Remussi和Rossi，參見腎(TheKidney)(編輯Brenner，BM)，W.B.Saunders，Philadelphia，(1996)，第50章，pp2170～2186]。已證實不同的鎂鹽具有作為磷酸鹽結(jié)合劑的功效。已證實碳酸鎂是一種有效的結(jié)合劑[O’Donovan等，柳葉刀，(1986)，51，880～881]，然而，已證實氫氧化鎂是無效的或耐受性差[Guillot等，腎單位(Nephron)，(1982)，30，114～117；Oe等，Colin.Nephrol，(1987)，28，180～185]?？墒潜仨毿⌒囊悦膺^量施用，因為鎂有輕瀉作用。在該研究中，與對比組相比，用Mg(OH)2、CT100或CTFeMg處理過的動物組都未表現(xiàn)糞便水合作用的增大，說明給予的劑量可被動物良好地耐受。在CTFeMg或CT100處理過的動物中，尿鎂和血清鎂都沒有升高，說明從這些化合物吸收的Mg量低?？傊?，當(dāng)以低劑量體內(nèi)給大鼠施用時，CT100、CTFeMg和CTFeCa都是高效磷酸鹽結(jié)合劑。該研究表明，它們很可能具有有限的毒性，不過需要長時間研究以估測鐵、鋁和鎂的吸收。這些化合物可能成為目前規(guī)定的磷酸鹽結(jié)合劑有效的備選物。權(quán)利要求1.一種供藥用的混合金屬化合物，它不含鋁，并且在2～8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力是存在的磷酸鹽總重量的至少30wt％。2.權(quán)利要求1的混合金屬化合物，它在3～7的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力是存在的磷酸鹽總重量的至少30wt％。3.權(quán)利要求1或2的混合金屬化合物，它是一種共沉淀物。4.前述權(quán)利要求任一項的混合金屬化合物，其中，所述金屬是鐵(III)以及鎂、鈣、鑭和鈰中的至少一種。5.前述權(quán)利要求任一項的混合金屬化合物，它含氫氧根陰離子和碳酸根陰離子中的至少一種。6.權(quán)利要求5的混合金屬化合物，它另外還含硫酸鹽、氯化物和氧化物中的至少一種。7.前述權(quán)利要求任一項的混合金屬化合物在制備用于治療高磷酸鹽血癥的藥劑的方法中的應(yīng)用。8.金屬硫酸鹽物質(zhì)在制備用于治療高磷酸鹽血癥的藥劑的方法中的應(yīng)用，所述金屬硫酸鹽物質(zhì)選自用堿溶液處理過的硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰化合物中的至少一種。9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中，所述堿是氫氧化鈉。10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中，用氫氧化鈉水溶液處理所述金屬硫酸鹽。11.權(quán)利要求8～10任一項的應(yīng)用，其中，所述金屬硫酸鹽化合物是硫酸鈣。12.一種供藥用的金屬硫酸鹽物質(zhì)，它選自用堿性氫氧化物水溶液處理過的硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰化合物中的至少一種，所述物質(zhì)包括固體物質(zhì)。13.一種供藥用的金屬硫酸鹽物質(zhì)，該金屬硫酸鹽物質(zhì)包括選自硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰化合物中的至少一種的固體物質(zhì)，并且在2～8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力是存在的磷酸鹽總重量的至少30wt％。14.一種制備金屬硫酸鹽物質(zhì)的方法，該方法包括用堿溶液處理金屬硫酸鹽，該金屬硫酸鹽包括選自硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰中的至少一種的固體物質(zhì)。15.權(quán)利要求13的方法，其中，所述金屬硫酸鹽是硫酸鈣。全文摘要供藥用的混合金屬化合物,該化合物不含鋁,并且在2～8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力是存在的磷酸鹽總重量的至少30wt%。該化合物特別適合治療高磷酸鹽血癥。所述金屬優(yōu)選是鐵(Ⅲ)以及鈣、鎂、鑭和鈰中的至少一種。供藥用的金屬硫酸鹽選自硫酸鈣、硫酸鑭和硫酸鈰化合物中的至少一種,并且在2～8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力是存在的總磷酸鹽的至少30wt%。文檔編號A61K45/06GK1270526SQ9880923公開日2000年10月18日申請日期1998年9月18日優(yōu)先權(quán)日1997年9月19日發(fā)明者N·B·羅伯茨,M·維伯,B·J·蘭金申請人:克羅斯菲爾德有限公司