專利名稱：人工食道的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工食道。
由于食道癌等病因切除食道以后，用于食道再造的人工食道所使用的材料是由從生物體得到的材料及高分子材料等構(gòu)成的人工材料。作為人工食道，能促進(jìn)在食道缺損部分的食道表皮再生，使食道新生，而且食道再造后，不殘留人工材料。在特開平2-109569號中的人工食道是在硅酮管的外面形成的膠原覆蓋層。但是，這種人工食道的膠原覆蓋層，由于與體液接觸膨潤軟化，縫合困難，要求手術(shù)者有高超的技術(shù)。如果手術(shù)者沒有高超的技術(shù)，縫合后易產(chǎn)生從縫合部出血或空氣泄漏等問題。在適用縱隔食道的場合，也不能得到很好的療效，有時(shí)使適用生物體壞死。
因此，人們尋求開發(fā)一種人工食道，能促進(jìn)在食道缺損部分的食道表皮再生，使食道新生，膠原獨(dú)特的效果能保持所需要的時(shí)間，而且，隨著食道新生，通過生物體被分解和吸收，在生物體內(nèi)不殘留異物，其物性(強(qiáng)度)對進(jìn)行縫合的手術(shù)者也不要求有高超技術(shù)。從縫合處不會(huì)產(chǎn)生出血和空氣泄漏等，食道再造后，移植片固定膜也很容易拔出。
本發(fā)明者為解決上述課題，進(jìn)行了專門的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種有微細(xì)纖維化膠原層的人工食道，其效果非常好，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明是一種人工食道及該人工食道的制造方法。其特征是人工食道的外面有微細(xì)纖維化膠原層；人工食道的制造方法包括在管的外面，形成微細(xì)纖維化膠原層，并進(jìn)行交聯(lián)處理的過程。
本發(fā)明的人工食道是在起內(nèi)腔保持用芯材作用的管的外側(cè)，有由膠原分子形成的微細(xì)纖維多重重疊的無紡布狀的膠原層。該微細(xì)纖維化膠原層的厚度約為2-10mm，最好約為5mm。作為內(nèi)腔保持用芯材，例如可以使用由醫(yī)用硅酮片(膜厚約為0.5-5mm，最好約為1-2mm)制成的管。本發(fā)明的人工食道，由于內(nèi)腔保持用的芯材的管是生物體一起縫合的，所以使用管的內(nèi)徑約為15-30mm，最好約為20mm，也可因場合而異。管的長度也可根據(jù)適用的場合有所不同。雖然本發(fā)明的人工食道僅此就具有能簡單縫合的強(qiáng)度，但是在需要更高強(qiáng)度的場合，也可以至少在微細(xì)纖維化膠原層的一面(外側(cè))，再覆蓋膠原膜層。這種膠原膜，與微細(xì)纖維化膠原層不同，膠原分子是以單體-低聚物的狀態(tài)，是分散的非晶形構(gòu)造的膠原膜。
本發(fā)明中人工食道的微細(xì)纖維化膠原層的原料-膠原是現(xiàn)在所使用的各種膠原，最好是中性可溶性膠原，酸可溶性膠原、堿可溶性膠原或酶可溶性膠原。其中的堿可溶性膠原以及酶可溶性膠原，由于分別用堿或者酶(例如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、鏈霉蛋白酶等)進(jìn)行過處理，通過處理，除去了膠原分子中的抗原性強(qiáng)的調(diào)聚肽化合物部分，降低了抗原性，因此使用起來更好。膠原的來源也不只限于這些，也可以使用從牛、豬、兔子、羊、袋鼠、鳥等動(dòng)物的皮膚、骨骼、軟骨、腱子、臟器等中抽出并精制制成的膠原。
以上述膠原為材料，制造本發(fā)明的人工食道，作為人工食道的內(nèi)腔保持用的芯材的管，例如在上述那樣由醫(yī)用硅酮片制成的管的外面，形成微細(xì)纖維化膠原層。
微細(xì)纖維化膠原層最好用下述的方法，在管的外面形成。首先，調(diào)制上述那樣的抽出及精制后的膠原的約1N鹽酸溶液(約pH3)(最好約為0.5-3重量％，特別是約為1重量％)，將上述的管(棒狀的芯材，例如，可以使用特氟隆制的棒)浸漬在膠原鹽酸溶液中(該管的內(nèi)腔，嵌合棒狀體等使其封鎖)，使用浸漬等方法，使管的外面形成均勻厚度的膠原鹽酸溶液層，膠原鹽酸溶液層的厚度，最好約為20-100mm，特別是約為50mm。然后，最好在約為-15℃-0℃，特別是在約0℃。時(shí)間約為6-24小時(shí)，特別是約為12小時(shí)的條件下進(jìn)行凍結(jié)。通過凍結(jié)，在鹽酸溶液中分散的膠原分子之間形成微細(xì)的水，使膠原鹽酸溶液產(chǎn)生層分離膠原分子通過重新排列后微細(xì)纖維化。接著，將在外面有上述被凍結(jié)的膠原鹽酸溶液層的硅酮管，在真空下，溫度最好約為-15℃-0℃，特別是在約0℃，時(shí)間約為12-48小時(shí)，特別是約為24小時(shí)的務(wù)件下進(jìn)行凍結(jié)。由于通過凍結(jié)干燥，隨著膠原分子間的微細(xì)水的氣化，同時(shí)膠原鹽酸溶液層成為由膠原分子構(gòu)成的微細(xì)纖維多重重疊成無紡布狀的膠原層。然后，將在其外面有該微細(xì)纖維化膠原層的管，使用壓縮裝置均勻地壓縮。本發(fā)明中的人工食道，壓縮后的微細(xì)纖維化膠原層的厚度最好約為2-10mm，最好約為5mm。而且，壓縮后的膠原層的厚度對壓縮前的厚度的比率，即壓縮比最好約為0.05-0.3，特別是約為0.1。
以下，對在其外面形成上述微細(xì)纖維化膠原層的管，進(jìn)行交聯(lián)處理。通過交聯(lián)處理，使本發(fā)明的人工食道適用生物體后，并調(diào)節(jié)其所希望在生物體內(nèi)殘留的時(shí)間。作為交聯(lián)方法可使用γ線、電子線、紫外線、戊二醛以及環(huán)氧等交聯(lián)法，也可以使用熱脫水交聯(lián)法。用熱膠水交聯(lián)法，交聯(lián)度容易控制，交聯(lián)劑對生物體也沒有影響，所以最好使用熱脫水交聯(lián)。為進(jìn)行熱脫水交聯(lián)，將上述形成膠原層的管，在真空下，溫度最好約為105℃-150℃，特別是約為120℃-150℃，時(shí)間最好約為6-24小時(shí)，特別是約為6-12小時(shí)的條件下加熱，溫度不滿105℃時(shí)，不產(chǎn)生充分的交聯(lián)反應(yīng)，而溫度一超過150℃，則膠原完全變性。另外，在使用芯材替代管的場合，也可以從該交聯(lián)后的管中取出該芯材，在該管的內(nèi)腔嵌合硅酮管。
本發(fā)明的人工食道，其特征是在管的外面有微細(xì)纖維化膠原層。人工食道僅此就具有能簡單縫合的強(qiáng)度，但在需要更高強(qiáng)度的場合，也可以至少在微細(xì)纖維化膠原層的一面(外則)，再形成上述那樣的非晶形構(gòu)造的膠原膜。在其外層形成膠原膜，有微細(xì)纖維化膠原層的人工食道，可用下述的方法制成。
在用上述方法制成的，其外面有微細(xì)纖維化膠原層的管(也可使用上述同樣的芯材)的外面，使用與上述相同的調(diào)整抽出及精制后的膠原約為1N鹽酸溶液(pH約為3)(膠原濃度最好約為0.5-3重量％，特別是約為1重量％)，形成均勻厚度的膠原鹽酸溶液層。然后進(jìn)行干燥(反復(fù)進(jìn)行該膠原溶液層的形成和干燥，最好做10次)。膠原鹽酸溶液層的厚度最好約為5-20mm，特別是約為5-10mm。最后，在微細(xì)纖維化膠原層的外側(cè)，形成膠原分子分散的非晶形構(gòu)造的膠原膜層。另外，上述的熱脫水交聯(lián)法也可在這種狀態(tài)下進(jìn)行。在使用芯材的場合，如上述一樣，交聯(lián)后，進(jìn)行該芯材和硅酮管的交換。另外，使非晶形構(gòu)造的膠原膜層在該微細(xì)纖維化膠原層的兩側(cè)形成的人工食道，在微細(xì)纖維化膠原層形成時(shí)，使用棒狀的芯棒代替硅酮管，先制作由微細(xì)纖維化膠原構(gòu)成的管，然后，將該管浸漬在上述相同的膠原鹽酸溶液中等方法，在微細(xì)纖維化膠原層的內(nèi)、外兩面，形成均勻厚度的膠原鹽酸溶液層，然后進(jìn)行干燥(如上述一樣，反復(fù)多次地進(jìn)行膠源溶液層的形成和干燥的操作)。這種場合形成的膠原鹽酸溶液層的厚度，與只在外面形成的場合的厚度是相同的。另外，熱脫水交聯(lián)的也可以在這種狀態(tài)下進(jìn)行。最后，取出該芯棒，將硅酮管嵌入兩面都有非晶形構(gòu)造的膠原膜的微細(xì)纖維化膠原層的內(nèi)腔。
如上所述，通過至少在微細(xì)纖維化膠原層的外側(cè)形成膠原膜層。微細(xì)纖維化膠原層表面的無紡布狀的松散狀態(tài)由非晶形構(gòu)造的膠原膜覆蓋，同時(shí)，該非晶形構(gòu)造的膠原的一部分，浸入該微細(xì)纖維化膠原層中。所以，就進(jìn)一步提高了本發(fā)明的人工食道的物性，縫合性及體內(nèi)的殘留性也得到了更進(jìn)一步的改善。
另外，最好在微細(xì)纖維化膠原層和/或非晶形構(gòu)造的膠原膜層中有微量的b-FGF(纖維芽細(xì)胞增殖因子)存在。這樣可以加快食道新生的速度。同時(shí)，可以再造有更正常組織構(gòu)造的食道。作為存在b-FGF的方法，例如可以將含有b-FGF的動(dòng)物膠水凝膠微球溶解在PBS(磷酸緩沖溶液)以后的物質(zhì)，在對適用生物體縫合之前或縫合不久之后用注射器注入該層中。
實(shí)施例在含有來自豬皮膚的酶可溶性膠原重量百分比約為1的1N鹽酸溶液中，浸漬長約為9cm、直徑約為22mm的特氟隆棒，提拉該棒在特氟隆的表面，形成厚度約為50mm的膠原鹽酸溶液，將該棒在約為0℃的條件下，凍結(jié)12小時(shí)，再在真空下，將該棒在約為0℃的條件下，凍結(jié)干燥24小時(shí)，使膠原鹽酸溶液層成為微細(xì)纖維化膠原層。用壓縮器壓縮在表面形成微細(xì)纖維化膠原層的特氟隆棒，一直壓縮到細(xì)纖化膠原層的厚度約為5mm為止。然后，將表面有壓縮后的微細(xì)纖維化膠原層的特氟隆棒，再浸入剛才的膠原鹽酸溶液中，在微細(xì)纖維化膠原層的外面，再形成膠原鹽酸層，然后再進(jìn)行風(fēng)干。反復(fù)進(jìn)行這種膠原鹽酸溶液的浸漬和風(fēng)干燥作10次，在微細(xì)纖維化膠原層的外面，形成厚度為0.5mm的非晶形構(gòu)造的膠原膜層。將其外面有兩層膠原層的特氟隆棒，再在真空下、溫度為105℃的條件下加熱12小時(shí)，對該膠原層進(jìn)行熱脫水交聯(lián)處理。然后，取出特氟隆棒，在有兩層膠原構(gòu)成的管內(nèi)腔中，嵌合長度約為9cm、內(nèi)徑約為20mm，厚度約為1mm的硅酮管，這樣，就制成了本發(fā)明的人工食道。
用本發(fā)明的人工食道置換5cm長的小獵犬的胸部食道。
另外，在適用本發(fā)明的人工食道之前，將含有b-FGF100μg的動(dòng)物膠水凝膠微球280mg在1ml的PBS中溶解以后的物質(zhì)注入膠原層。
手術(shù)后一個(gè)月，觀察該置換部的效果，結(jié)果確認(rèn)在該置換部再造了正常的食道組織。
現(xiàn)有的人工食道的再造需要2-3個(gè)月的時(shí)間，而且由于置換手術(shù)的縫合技術(shù)好壞不同有時(shí)會(huì)使適用生物體在再造不死。與這種現(xiàn)有的人工食道相比，可以看出本發(fā)明的人工食道有很大的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的人工食道，與現(xiàn)有的人工食道相比，由于有很好的物性，特別是有很好的縫合性，不像現(xiàn)有的人工食道那樣，要求手術(shù)者有高超的縫合技術(shù)，因此，也不會(huì)由于手術(shù)者縫合技術(shù)的好壞而引起從縫合部的空氣泄漏和出血等。另外，膠原層適用于生物體以后，并不立即溶解，而是在一定的期間內(nèi)保持其形狀，促進(jìn)食道組織的再生和表皮化，對應(yīng)于此，生物細(xì)胞侵入由膠原構(gòu)成的層內(nèi)，以膠原層為基礎(chǔ)增殖，使食道再生，替換慢慢被分解和吸收的由膠原構(gòu)成的層。最后，適用生物體的人工食道消失，食道完全再生(再造有正常組織構(gòu)造的食道)，食道再造以后，可以很容易地將作為內(nèi)腔保持用的芯材管取出。
本發(fā)明的人工食道，能促進(jìn)在食道缺損部分的食道表皮的再生，使食道再生的這種膠原有獨(dú)特的效果，能保持所定的時(shí)間，隨著食道新生的同時(shí)，被生物體吸收和分解，異物不殘留在生物體內(nèi)，由于有耐縫合的強(qiáng)度，所以，不會(huì)由于手術(shù)者縫合技術(shù)的好壞而產(chǎn)生縫合部的出血和空氣泄漏等問題。另外，由于食道再造以后，很容易將管子拔掉，所以使用起來也很方便。
權(quán)利要求
1.一種人工食道，其特征是在管的外面有微細(xì)纖維化膠原層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人工食道，在其一面或兩面，有微細(xì)纖維化膠原層，而且有非晶形構(gòu)造的膠原膜層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的人工食道，微細(xì)纖維化膠原層也有作為能保持作為成長因子的b-FGF層的功能。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的人工食道的制造方法，包括在管的外面形成微細(xì)纖維化膠原層和進(jìn)行交聯(lián)處理的工藝過程。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的人工食道的制造方法，微細(xì)纖維化膠原層是將膠原溶液層凍結(jié)，凍結(jié)干燥，然后進(jìn)行壓縮而形成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的人工食道的制造方法，交聯(lián)處理是熱脫水交聯(lián)處理。
全文摘要
本發(fā)明是一種人工食道，其特征是在管的外面有微細(xì)纖維化膠原層，這種人工食道能促進(jìn)在食道缺損部分的食道表皮的再生，使食道新生的這種膠原獨(dú)特的效果，能保持所定的時(shí)間，隨食道的新生，被生物體吸收、分解，在生物體內(nèi)不殘留異物，對手術(shù)者也不要求有高超的縫合技術(shù)，從縫合部不會(huì)產(chǎn)生出血和空氣泄漏，而且，食道重造后，很容易將管拔出。
文檔編號A61L27/34GK1237912SQ97199862
公開日1999年12月8日 申請日期1997年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月20日
發(fā)明者清水慶彥 申請人:清水慶彥, 達(dá)比古股份有限公司