專利名稱：頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢地托倫新戊酰氧甲酯(Cefditoren pivoxyl)的新晶體物質(zhì)，還涉及生產(chǎn)這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯新晶體物質(zhì)的新方法。頭孢地托倫新戊酰氧甲酯是一種口服前體藥物，屬于頭孢菌素類抗生素，具有抗菌活性，其化學(xué)名稱通常稱作7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯。
背景技術(shù)：
頭孢地托倫(Cefditoren)是一種由下述式(A)表示的頭孢烯化合物
化學(xué)名稱為(+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。這種通用名為“頭孢地托倫”的頭孢烯化合物在下列文獻(xiàn)中還被稱作7-[2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體，順式異構(gòu)體)日本專利1698887(日本專利公報平-3-64503，公告日1991年10月7日)，USP4,839,350和歐洲專利0175610。
頭孢地托倫的新戊酰氧甲酯，即為了提高口服頭孢烯化合物通過消化道的吸收性而將其中的4-羧基用新戊酰氧甲基基團(tuán)酯化的頭孢地托倫，是一種以“頭孢地托倫新戊酰氧甲酯”通用名而為人所知的前體藥物，并用下式(B)表示
其化學(xué)名為“(-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的2,2-二甲基丙酰氧基甲酯”。已知頭孢地托倫新戊酰氧甲酯是一種淺黃色粉末，熔點(diǎn)為127-129℃(參見“默克索引”(Merck Index)，第12版，第317頁)。
頭孢地托倫對哺乳動物具有低毒性，而對革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌卻顯示出非常寬的抗菌譜。頭孢地托倫新戊酰氧甲酯本身無抗菌活性，但可用作口服用前體藥物，并且在哺乳動物的消化道內(nèi)通過斷裂去除成酯的新戊酰氧甲基基團(tuán)，可以轉(zhuǎn)化為具有抗菌活性的頭孢地托倫。已知頭孢地托倫和頭孢地托倫新戊酰氧甲酯是非常優(yōu)越的治療劑，廣泛用于治療性治療和預(yù)防性治療由許多不同種類的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的細(xì)菌感染。
目前所生產(chǎn)的和從市場上購得的這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯通常都僅為非晶形物和粉末形式。這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的非晶形物一般是按下述方法制得將合成時的包含頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的反應(yīng)液與異丙醚混合以沉淀頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的非晶形粉末，然后將這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的非晶形粉末溶于甲醇，向所得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的甲醇溶液內(nèi)加入異丙醇水溶液以沉淀頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的非晶形粉末，爾后回收這種非晶形粉末(例如，參見USP4,839,350和歐洲專利0175610的實施例2)。
因此，迄今為止，據(jù)我們所知，人們既不知道也沒有獲得過任何結(jié)晶體形式頭孢地托倫新戊酰氧甲酯。如上所述，盡管已知的非晶形物頭孢地托倫新戊酰氧甲酯是廣為人知的優(yōu)越的抗生素藥物，但由于這種藥物在高溫和高濕度條件下長期貯藏時不十分穩(wěn)定，因而它尚不是令人完全滿意的藥物。此外，人們還發(fā)現(xiàn)，在反相硅膠柱上進(jìn)行的液相色譜分析表明(紫外檢測)，目前市場上所購得的非晶形物頭孢地托倫新戊酰氧甲酯中通常只有94％-95.5％純度(就頭孢地托倫新戊酰氧甲酯組分而言)。
因此，目前迫切需要一種其純度和穩(wěn)定性都要大大優(yōu)于已知的非晶形物形式的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯新產(chǎn)物，進(jìn)一步還需要提供一種能夠以工業(yè)規(guī)模有效生產(chǎn)高純度的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯產(chǎn)物的新方法。
發(fā)明公開為了解決上述問題，我們(即本發(fā)明人)進(jìn)行了廣泛研究，而且我們還假設(shè)，如果頭孢地托倫新戊酰氧甲酯能夠以結(jié)晶形式得到，則它將是具有更高純度和穩(wěn)定性的產(chǎn)物。
為此，本發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步研究，并試圖生產(chǎn)結(jié)晶形式頭孢地托倫新戊酰氧甲酯。作為這些進(jìn)一步研究的結(jié)果，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)非晶形物頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶于能夠充分溶解所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的無水第一種有機(jī)溶劑內(nèi)后，通過在不高于15℃下，減壓蒸發(fā)其中的第一種有機(jī)溶劑，濃縮所得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在所述第一種有機(jī)溶劑中的溶液，得到濃縮液。隨后將所得的濃縮液與一定量的可與第一種有機(jī)溶劑混溶的第二種有機(jī)溶劑無水C1-5鏈烷醇混合，爾后在不高于15℃的溫度下以下文祥述的精致方式重復(fù)數(shù)次濃縮溶液和將所得濃溶液與另外量的C1～5鏈烷醇混合的過程，從而制得含有50mg/ml-250mg/ml溶在基本上只有第二種有機(jī)溶劑鏈烷醇內(nèi)的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液。隨后在不高于10℃的溫度下，將所得到的這種含有50mg/ml—250mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在鏈烷醇中的濃溶液與一定量的水混合，爾后頭孢地托倫新戊酰氧甲酯開始以晶狀顆粒形式自所述溶液中沉積析出。繼之在10℃或更低的溫度下攪拌剩余溶液與沉積結(jié)晶顆粒形成的含水混合物，使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶，并通過過濾或離心自剩余溶液(液相)中分離并收集頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體。
這樣，本發(fā)明人現(xiàn)已成功地制得了這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，其純度高達(dá)97％-98％(就頭孢地托倫新戊酰氧甲酯組分而言)，而且與已知的非晶形物頭孢地托倫新戊酰氧甲酯相比，它在高溫下顯示出驚人的較高貯藏穩(wěn)定性。
此時得到的這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體根據(jù)X-射線粉末衍射儀和X-射線單晶衍射儀測量證明為斜方系晶形，而且所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體包括密度為1.21-1.23g/cm3的單晶。根據(jù)用差示掃描量熱計測試晶體所得的熱流曲線中示出的熱吸收峰，測得這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體還具有206.2～215.7℃熔點(diǎn)(分解)。據(jù)認(rèn)為，由于具有上述特殊物化特征的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的任何產(chǎn)物或物質(zhì)在過去是從來不知的，因而這種具有斜方系晶形和上述物化性質(zhì)的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體應(yīng)當(dāng)是新物質(zhì)。
此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，與口服已知非晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯通常會對舌頭產(chǎn)生難以忍受的苦味的情形相反(參見國際公開說明書WO97/13516,PCT申請?zhí)朠CT/JP96/02967)，現(xiàn)在得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯新晶體置于舌頭上時對舌頭是無味的。
基于本發(fā)明人的上述發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的第-方面是提供了新物質(zhì)頭孢地托倫新戊酰氧甲酯(即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰酰氧甲酯晶體，其特征在于所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體是斜方系晶形，并且根據(jù)用示差掃描量熱計測得的所述物質(zhì)的熱流曲線中顯示的熱吸收峰，測得它具有206.2℃-215.7℃熔點(diǎn)(分解)；所述晶體的單晶具有1.21-1.23g/cm3密度，單晶的單位晶格中含有4個頭孢地托倫新戊酰氧甲酯分子；根據(jù)采用反相硅膠柱和紫外吸收檢測器而進(jìn)行的液相色譜分析，測得所述晶體具有97％-98％純度(就頭孢地托倫新戊酰氧甲酯組分而言)；以及所述晶體具有高于已知的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物的熱穩(wěn)定性。
優(yōu)選頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體具有97.7％或更高的純度(就頭孢地托倫新戊酰氧甲酯組分而言)。
制備一些本發(fā)明第一方面中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯新晶體樣品，采用X-射線粉末衍射儀分析，隨后發(fā)現(xiàn)，受測試的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射圖在下列衍射角處顯示出衍射峰大約9.7度，大約10.8度，大約11.4度，大約12.1度，大約13.6度，大約15.6度，大約16.2度，大約17.4度，大約19.0度，大約19.5度，大約20.1度，大約20.8度，大約21.5度，大約25.2度，大約29.9度和大約33.0度。
應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充說明的是，已知的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物在用與上所述相同的X-射線粉末衍射儀測試時，不顯示任何衍射峰。
進(jìn)一步地，從下文實施例1中所制備的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物中取單晶作為樣品，利用X-射線單晶衍射儀(型號AFC-5R，日本理學(xué)電機(jī)株式會社(Rigaku-Denki)產(chǎn)品)研究該單晶的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受測頭孢地托倫新戊酰氧甲酯單晶基本上具有如下表1中所列的結(jié)晶學(xué)特性。表1頭孢地托倫新戊酰氧甲酯單晶的結(jié)晶學(xué)特性
頭孢地托倫新戊酰氧甲酯單晶的上述結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)表明，存在于晶體的一個單位晶格內(nèi)的一個分子呈現(xiàn)出如附

圖1中所示的那種分子構(gòu)象。根據(jù)上述特性，進(jìn)一步可推斷出，具有結(jié)晶形式的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯化合物的肟部分立體化學(xué)和3-位立體化學(xué)顯然為Z-構(gòu)型，因而分別是順式構(gòu)型和Z-構(gòu)型。這表明，按照本發(fā)明所制得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體應(yīng)毫無疑問為7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯晶體。
如上所述，本發(fā)明的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯新晶體具有優(yōu)于已知的非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的貯藏穩(wěn)定性。
為了測試本發(fā)明頭孢地托倫新戊酰氧甲酯新晶體與已知的非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯相比的熱貯藏穩(wěn)定性，分別采用下文實施例1中所生產(chǎn)的結(jié)晶頭孢地托倫新戊酰氧甲酯樣品和非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯樣品，其中非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯如下所述制備將非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的甲醇溶液與含水異丙醇混合，沉淀出這一化合物的非晶形粉末，分離，然后減壓干燥這種粉末。將這些樣品分別置于密封的干燥容器內(nèi)，并分別在60℃和40℃下貯藏1個月、2個月、和4個月。這些貯藏期過后，用液相色譜法分析樣品，根據(jù)所得色譜圖中所顯示的吸收峰面積計算貯藏樣品中剩余頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的殘余量的百分?jǐn)?shù)。假定測試樣品中頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的起始含量在貯藏開始時為100％。
所得測試結(jié)果概述在下表2和3中。表2
表3
從上面表2和3的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體即使在40℃下貯藏4個月后，以及在高至60℃的高溫下貯藏2個月后，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯還都能夠具有99％殘留量。這說明，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體在常規(guī)條件下室溫貯藏時，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的殘留量在較長時間內(nèi)基本上不會減少，因而本發(fā)明頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的熱穩(wěn)定性優(yōu)于已知的非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯。
接下來，描述生產(chǎn)本發(fā)明頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的方法。
簡短地講，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體可采用這樣一種方法生產(chǎn)，該方法的特征在于包括將非晶形物頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶于第一種無水有機(jī)溶劑中的步驟，較之含1-5個碳原子的鏈烷醇，這種無水有機(jī)溶劑能夠更好地溶解頭孢地托倫新戊酰氧甲酯；以及隨后用一定比例量的第二種有機(jī)溶劑無水C1-5鏈烷醇按下述方式逐步置換所得溶液中第一種有機(jī)溶劑組分的步驟首先將制得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中的溶液與一定比例量的無水鏈烷醇(第二種有機(jī)溶劑)混合，通過減壓蒸發(fā)第一種和第二種有機(jī)溶劑，濃縮所得混合物至減少體積，從而形成處于包含少量第一種有機(jī)溶劑和大量鏈烷醇(第二種有機(jī)溶劑)的混合溶劑中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液，然后將這種濃縮液再與另外量的鏈烷醇混合，爾后再次通過蒸發(fā)第一種和第二種有機(jī)溶劑進(jìn)行濃縮，重復(fù)這種將濃縮液與另外量的鏈烷醇混合并濃縮這種被加入的鏈烷醇所稀釋的溶液的步驟數(shù)次，以便形成含50mg-250mg/ml特定濃度的在僅由或基本上僅由所述鏈烷醇單獨(dú)構(gòu)成的溶劑中的溶液；該方法的進(jìn)一步特征在于包括在溫度不高于10℃下將上面所形成的溶在單一鏈烷醇溶劑中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液與一定比例量的水混合，以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的固體顆粒開始自所述溶液中沉積析出的附加步驟，以及還包括在0℃-10℃的溫度下攪拌含有沉積出來的固體顆粒的溶液10分鐘-48小時的培養(yǎng)步驟，以使所有沉積的固體顆粒都以頭孢地托倫新戊酰氧甲酯結(jié)晶形式完全結(jié)晶析出。
更具體講，本發(fā)明的第二個方面是提供了制備具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的方法，該方法包括連續(xù)進(jìn)行下列第一至第八的步驟第一步，將頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物溶于第一種有機(jī)溶劑中，其中較之C1-5鏈烷醇，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在這種溶劑中的溶解性更好，而且這種溶劑與C1-5鏈烷醇可混溶，從而得到這樣一種溶液，即所得的每1ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中的溶液含有10mg-50mg溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯，第二步，將所得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中的溶液與第二種有機(jī)溶劑無水C1-5鏈烷醇混合，其混合比應(yīng)使得溶解在所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液與第二種有機(jī)溶劑形成的混合物中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃度降低到這樣的程度，即每1ml所得混合物中含5mg-40mg溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯，第三步，在-5℃至15℃的溫度下，通過減壓蒸發(fā)所述溶液中的有機(jī)溶劑，濃縮第二步所得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在混合的第一種與第二種有機(jī)溶劑中的溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃縮液，第四步，將第三步中如此得到的濃縮液與另外量的第二種有機(jī)溶劑C1-5鏈烷醇混合，其混合比應(yīng)使溶解在由所述濃縮液與另外量的鏈烷醇形成的混合物中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃度降低到每1ml所得混合物含25mg-125mg溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯，第五步，在-5至15℃的溫度下，通過減壓蒸發(fā)溶劑，濃縮第四步中得到的被另外量的鏈烷醇稀釋的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃縮液，其中溶解頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的溶劑全部或基本上全部由所述鏈烷醇構(gòu)成，第六步，在0℃-10℃下，將第五步得到的濃縮液逐漸地與體積比上述濃縮液的體積大1-20倍的水混合，使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯開始以晶體形式沉積析出，第七步，在0-10℃下，攪拌第六步中所得的由上述濃溶液與水及沉積結(jié)晶形成的混合物，其攪拌時間應(yīng)足以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶，和第八步，通過過濾或離心，自剩余溶液中分離并收集頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，隨后減壓干燥所收集的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體。
在本發(fā)明的第二個方面的方法中，第一步中所用的第一種有機(jī)溶劑優(yōu)選選自乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，乙酸的低級烷基酯，特別是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷和氯仿，以及這些溶劑中兩種或多種的混合溶劑，而且第二步和第四步中所用的第二種有機(jī)溶劑鏈烷醇優(yōu)選選自甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及這些溶劑中兩種或多種的混合溶劑。
在本發(fā)明的第二個方面的方法中，還優(yōu)選濃縮頭孢地托倫新戊酰氧甲酯/溶劑的溶液的第三步和第五步在10-50托(guage)的減壓下于0℃-10℃的溫度下進(jìn)行。
在這一方法中，可以省略混合第五步所得濃溶液與水的第六步，而立刻將第五步所得濃溶液在0℃-10℃下攪拌足夠時間，以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶，隨后通過過濾或離心分離并收集所得結(jié)晶，然后減壓干燥。
在本發(fā)明第二個方面的方法的第七步中，將第六步中形成的由溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃溶液與水及沉積的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯結(jié)晶的組成混合物在0-10℃下攪拌足夠長時間，以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶。攪拌可以采用機(jī)械攪拌器來進(jìn)行，也可以利用超聲輻射來完成。術(shù)語“使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶”是指使可能沉積的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形固體顆粒(如果有的話)在攪拌所述混合物的過程中轉(zhuǎn)化為結(jié)晶形式，以防止頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的最終結(jié)晶產(chǎn)物被痕量非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯污染，同時還應(yīng)使溶液中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶質(zhì)完全沉積或盡可能最大程度沉積。
在按照本發(fā)明第二個方面中的方法成功地得到頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體后，可以采用其中利用所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體作為晶種并包括本發(fā)明第二個方面的方法中的一些步驟的各種不同方法來生產(chǎn)頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體。
因此，本發(fā)明的第三個方面是提供了制備具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的方法。該方法包括依次進(jìn)行下列步驟(a)-(ⅰ)(a)進(jìn)行前文所述的本發(fā)明第二個方面的方法，從而得到具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體；(b)將如此得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體作為晶種放入到含有10mg/ml-50mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的溶液中，其中該溶液是通過在上述第一種無水有機(jī)溶劑中溶解頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的非晶形物而制得的；(c)在0℃-50℃下培養(yǎng)其中還含有在上述步驟(b)中加入的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中的溶液10分鐘-48小時，優(yōu)選在0℃-20℃下培養(yǎng)20小時-40小時，以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體開始自所述溶液中沉積析出；(d)在-5℃至15℃下，通過減壓蒸除其中的第一種有機(jī)溶劑，濃縮上一步驟(c)中培養(yǎng)的含有晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液，從而得到含有50mg/ml-250mg/ml溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯和殘留其中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的濃縮液，(e)將上一步驟(d)中所得的包含殘留晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液與第二種有機(jī)溶劑無水C1-5鏈烷醇混合，其混合比應(yīng)使溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在由所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液與鏈烷醇形成的混合物中的濃度降低到25mg/ml-125mg/ml，其中所述的混合物中仍含有殘留的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種；(f)在-5℃至15℃的溫度下，通過減壓蒸發(fā)其中的第一種有機(jī)溶劑和鏈烷醇，濃縮由上一步驟(e)中所得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液與鏈烷醇形成的混合物，從而得到含有溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯(其濃度為50mg/ml-250mg/ml)和殘留的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的濃縮液；(g)在0℃-10℃下，將上一步驟(f)中得到的包括溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯和殘余晶種的濃縮液與體積比所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液的體積大1-20倍的水混合，從而促進(jìn)頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體自由所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液與水構(gòu)成的混合物中沉積析出，(h)在0℃-10℃下，攪拌上一步驟(g)中得到的由含有溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的溶液、水和沉積的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體形成的含水混合物20小時-40小時，從而實現(xiàn)頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的完全結(jié)晶，和(ⅰ)自剩余溶液中分離并收集上一步驟(h)中所得晶體，繼之減壓干燥所收集的晶體。
在本發(fā)明第三個方面的方法中，步驟(b)中欲加入頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種無水有機(jī)溶劑中的溶液優(yōu)選是這種溶液，即通過將非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶解在選自如下的有機(jī)溶劑中而制備的溶液乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，乙酸的低級烷基酯，特別是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷和氯仿，以及兩種或多種這些溶劑的混合溶劑，以及步驟(e)中所用的鏈烷醇優(yōu)選選自甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及兩種或多種這些溶劑的混合溶劑。
在這一方法中，還優(yōu)選培養(yǎng)包含晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液的步驟(c)，以及濃縮頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液的步驟(d)和(f)在不高于10℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明第一個方面中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體還可以用另一方法生產(chǎn)。該方法包括比本發(fā)明的第二和第三個方面的方法多得多的濃度降低步驟，并利用如上所述制備的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體作為晶種。
本發(fā)明的第四個方面是提供了制備具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的方法，其包括順序地進(jìn)行下列步驟(ⅰ)-(ⅳ)(ⅰ)進(jìn)行本發(fā)明第一個方面中的方法，從而得到具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體；(ⅱ)將步驟(ⅰ)得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體作為晶種放入頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液中，其中所述溶液是通過在選自如下的無水有機(jī)溶劑中溶解非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯而制得的，其濃度為10mg/ml-50mg/ml，所述無水有機(jī)溶劑選自乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，乙酸的低級烷基酯，特別是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷，氯仿，和它們中的兩種或兩種以上的混合溶劑，以及甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及它們中的兩種或多種的混合溶劑。
(ⅲ)在不高于50℃的溫度下，攪拌步驟(ⅱ)中得到的由頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在有機(jī)溶劑中的溶液與頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種形成的混合物足夠長的時間，以促使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在溶液中結(jié)晶，和(ⅳ)通過過濾或離心，自剩余溶液中分離并收集析出的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，隨后減壓干燥所收集的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體。
附圖簡述圖1示出了本發(fā)明頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的分子構(gòu)象或空間結(jié)構(gòu)，系通過X-射線單晶衍射儀分析單晶的晶體結(jié)構(gòu)給出。
圖2示出了由本發(fā)明實施例1(見后)所得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。
圖3示出了用差示掃描量熱計測試實施例1的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體得到的熱流-溫度(℃)曲線。
圖4示出了本發(fā)明實施例4所得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。
圖5示出了用差示掃描量熱計測試實施例4的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體得到的熱流-溫度(℃)曲線。
圖6示出了本發(fā)明實施例6所得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。
圖7示出了用差示掃描量熱計測試實施例6的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體得到的熱流-溫度(℃)曲線。
圖8示出了本發(fā)明實施例7所得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。
圖9示出了用差示掃描量熱計測試實施例7的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體得到的熱流-溫度(℃)曲線。
圖10示出了本發(fā)明實施例8所得頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。
圖11示出了用差示掃描量熱計測試實施例8的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體得到的熱流-溫度(℃)曲線。
圖12示出了本發(fā)明實施例9所得頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。
圖13示出了用差示掃描量熱計測試實施例9的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體得到的熱流-溫度(℃)曲線。
實施發(fā)明的最佳方式根據(jù)本發(fā)明新方法，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的生產(chǎn)在此借助下述實施例1-9進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不局限于此。實施例1-3是實施本發(fā)明第二個方面的方法的說明性實例。實施例4是實施本發(fā)明第三個方面的方法的說明性實例。實施例5-9是實施本發(fā)明第四個方面的方法的說明性實例。實施例1室溫下(10℃)，將頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物[即7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯](109)溶于乙酸乙酯(400ml)。然后將所得的溶解有頭孢地托倫新戊酰氧甲酯(其濃度為25mg/ml乙酸乙酯)溶液在≤5℃的溫度下與無水乙醇(60ml)混合，制備含有21.7mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯于乙酸乙酯和乙醇的混合物(總計460ml)中的溶液。通過在20托(guage)的壓力下蒸發(fā)乙酸乙酯和乙醇，濃縮上述溶液至80ml體積，在此期間保持所述溶液溫度低于10℃。
如此得到的濃縮液具有125mg/ml的濃度，其中頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶解在大比例量乙醇和小比例量乙酸乙酯的混合物中。在低于10℃下，將該濃縮液與另外量的無水乙醇(80ml)混合，制備濃度為62.5mg/ml的溶解在由大比例量乙醇和小比例量乙酸乙酯構(gòu)成的混合溶劑中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液。然后通過減壓(20托)蒸發(fā)溶劑濃縮后一溶液至80ml體積，蒸發(fā)期間保持溶液溫度不高于10℃。這樣得到濃度為125mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的乙醇溶液(所述溶液中基本上僅存在乙醇一種溶劑)。
在不高于10℃的溫度下，將如此得到的含有125mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的無水乙醇溶液與水(140ml)混合，使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯以結(jié)晶顆粒形式在所形成的混合物中析出。在與上文所述的相同溫度下(即低于10℃)攪拌所得的其中包含析出的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的混合物過夜，以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶。通過過濾自殘余溶液中分離出所形成的晶體，然后減壓干燥，得到淺黃色頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，純度98％。
附圖2示出了本實施例1中得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。此譜圖系采用配置有Cuk-α射線的X-射線粉末衍射儀(型號Geiger-Flex2027，日本理學(xué)電機(jī)株式會社(Rigaku-Denki)產(chǎn)品)在40千伏電壓和30毫安電流下測量。圖2的譜圖表明，本實施例1的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯產(chǎn)物為結(jié)晶形態(tài)。
附圖3示出了上述實施例1的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的熱流(毫瓦)-溫度(℃)曲線，該曲線系采用差示掃描量熱計(美國Perkin-Elmer有限公司制造的儀器)以每分鐘升溫10℃的速率測量。圖3的曲線表明，在214.835℃處出現(xiàn)熱吸收峰，這說明本實施例1的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯結(jié)晶產(chǎn)物具有214.8℃熔點(diǎn)(分解)。
圖2的X-射線衍射數(shù)據(jù)譜圖中出現(xiàn)衍射峰的衍射角以及這些衍射峰的相對強(qiáng)度列表在下表4內(nèi)。衍射峰的相對強(qiáng)度是假定最大衍射峰的強(qiáng)度值等于1000而計算得到。表4圖2所示的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖中顯示衍射峰處的衍射角，和衍射峰的相對強(qiáng)度值<
<p>進(jìn)一步地，自實施例1的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯結(jié)晶產(chǎn)物中取出單晶，用X-射線單晶衍射儀(型號AFC-5R，日本理學(xué)電機(jī)株式會社(Rigaku-Denki)生產(chǎn))測量單晶的結(jié)晶學(xué)特征。按常規(guī)方法測得單晶具有斜方系晶形，其密度為1.22g/cm3。所得測量結(jié)果概述在前文所給出的表1內(nèi)。實施例2-3采用甲醇替代乙醇重復(fù)實施例1的過程。
采用異丙醇代替乙醇重復(fù)實施例1的過程。
在這兩個實施例的實驗中，分別得到7.6g和7.8g淺黃色頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體。這兩批頭孢地托倫新戊酰氧甲酯結(jié)晶產(chǎn)物為斜方系晶形，且其純度分別為98％和97％。實施例4室溫下(10℃)，將頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物(10g)溶于乙酸乙酯(400ml)。然后向所得到的溶有頭孢地托倫新戊酰氧甲酯(其濃度為25mg/ml乙酸乙酯)的溶液內(nèi)加入0.02g上面實施例1中制得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體作為晶種。
隨后在機(jī)械攪拌下，將含有加入晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的乙酸乙酯溶液在10℃下培養(yǎng)40小時。培養(yǎng)結(jié)束后，在20托減壓下濃縮該溶液至40ml體積，期間保持溶液溫度低于10℃。如此得到的濃縮液含有250mg/ml溶解在乙酸乙酯中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯以及晶種。
然后將這種于乙酸乙酯中的濃溶液與乙醇(60ml)混合，制備含有100mg/ml溶在乙酸乙酯與乙醇混合物中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯和晶種的溶液。將后一溶液再次在20托壓力下濃縮到40ml體積，這期間保持溶液溫度低于10℃，結(jié)果形成其中含有250mg/ml溶于乙醇(基本上僅這一種溶劑)中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯和含有晶種的濃縮液。
在不高于10℃的溫度下，將如此得到的濃縮液與水(140ml)混合，從而使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的晶狀固體顆粒開始在所得混合物中析出。為了使結(jié)晶頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全從溶液中析出，將這種混和物在不高于10℃的溫度下攪拌過夜。通過過濾，自剩余溶液(液相)中分離出頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，然后減壓干燥，得到9.5g頭孢地托倫新戊酰氧甲酯，為淺黃色晶體。
附圖4示出了本實施例4中得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖。該譜圖系采用實施例1中的相同方法測得。
附圖5示出了本實施例4的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的熱流(毫瓦)-溫度(℃)曲線，該曲線是采用與實施例1相同的方法通過差示掃描量熱計測試這一產(chǎn)物而得到的。圖5的曲線表明，在212.482℃處出現(xiàn)熱吸收峰，這說明實施例4的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯結(jié)晶產(chǎn)物具有212.4℃熔點(diǎn)(分解)。
根據(jù)在反相硅膠柱上的液相色譜分析，實施例4的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯結(jié)晶產(chǎn)物具有98.0％純度。實施例5將10g頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物溶于乙酸乙酯(400ml)，制備含有25mg/ml溶在乙酸乙酯中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液。向此溶液內(nèi)加入前面制備的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種(0.02g)。然后在室溫(10℃)下，利用超聲輻射攪拌所得到的含有加入晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液。攪拌期間，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯發(fā)生結(jié)晶。通過過濾，自剩余的液相溶液中分離出所形成的晶體，減壓干燥后得到淺黃色頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，產(chǎn)量為7g。
根據(jù)液相色譜分析，本實施例所得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物具有98％的純度。
而且，此頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物顯示出分別與附圖4和5中所示相同的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖和熱流-溫度(℃)曲線。實施例6采用丙酮代替乙酸乙酯，重復(fù)實施例5的步驟。得到6.5g頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，純度為97.8％。
按照與實施例1相同的方式測量這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)，結(jié)果示于附圖6內(nèi)。另外，還采用與實施例1相同的方式通過差示掃描量熱計測試了這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物，并且在附圖7中示出了這一產(chǎn)物的熱流-溫度曲線。附圖7的曲線表明，這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物具有215.6℃熔點(diǎn)(分解)。實施例7采用甲醇代替乙酸乙酯，重復(fù)實施例5的步驟，得到8g頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物，純度為97.5％。
按照與實施例1相同的方式測量這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)，并示于附圖8內(nèi)。還采用與實施例1相同的方式通過差示掃描量熱計測試這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物，并在附圖9中示出了這一產(chǎn)物的熱流-溫度曲線。附圖9的曲線表明，這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物具有206.2℃熔點(diǎn)(分解)。實施例8采用二氯甲烷代替乙酸乙酯，重復(fù)實施例5的步驟，結(jié)果得到6g頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，純度為97％。
按照與實施例1相同的方式測量這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)，并示于附圖10內(nèi)。另外，采用與實施例1相同的方式通過差示掃描量熱計測試這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物，并在附圖11中示出了所測得的熱流-溫度曲線。附圖11的曲線表明，這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物具有214.3℃熔點(diǎn)(分解)。實施例9采用乙腈代替乙酸乙酯，重復(fù)實施例5的步驟，得到7g頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物，純度為97.5％。
按照與實施例1相同的方式測量這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)，結(jié)果示于附圖12內(nèi)。進(jìn)一步地采用與實施例1相同的方式通過差示掃描量熱計測試這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物，并且在附圖13中示出了所測得的熱流-溫度曲線。附圖13的曲線表明，這一頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體產(chǎn)物具有214.8℃熔點(diǎn)(分解)。
工業(yè)實用性如上所述，根據(jù)本發(fā)明，可以方便地得到新物質(zhì)頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，較之已知的非晶形物頭孢地托倫新戊酰氧甲酯，它具有更高的純度和更優(yōu)越的熱貯藏穩(wěn)定性。本發(fā)明所得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯新晶體適合用作制備口服抗生素藥物的疏松材料，所述抗生素藥物具有寬廣的抗菌譜。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了能夠以工業(yè)規(guī)模有效制備頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的新方法。
權(quán)利要求
1．頭孢地托倫新戊酰氧甲酯即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的晶體物質(zhì)，其特征在于所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)是屬于斜方系晶形，并且根據(jù)差示掃描量熱計測得的所述物質(zhì)的熱流曲線中顯示的熱吸收峰，測得它具有206.2℃-215.7℃熔點(diǎn)，同時分解；所述晶體的單晶具有1.21-1.23g/cm3密度，單晶的單位晶格中含有4個頭孢地托倫新戊酰氧甲酯分子；根據(jù)采用反相硅膠柱和紫外吸收檢測器所進(jìn)行的液相色譜分析，測得所述晶體物質(zhì)含有97％-98％頭孢地托倫新戊酰氧甲酯組分；以及所述晶體具有高于已知頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物的熱穩(wěn)定性。
2．權(quán)利要求1的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)，其進(jìn)一步的特征在于所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體的x-射線粉末衍射數(shù)據(jù)譜圖在下列衍射角處顯示出峰-大約9.7度， 大約10.8度，大約11.4度，大約12.1度，大約13.6度，大約15.6度，大約16.2度，大約17.4度，大約19.0度，大約19.5度，大約20.1度，大約20.8度，大約21.5度，大約25.2度，大約29.9度和大約33.0度，并且所述晶體物質(zhì)的單晶基本上具有下列結(jié)晶學(xué)特征-晶系斜方系晶形晶格常數(shù)a=14.026,b=18.438,c=11.815α=90°,β=90°,γ=90°,空間群P21P21P21,單個單位晶格內(nèi)分子數(shù)4晶格容積30553密度平均1.22g/cm3,R值4％。
3．權(quán)利要求1的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)，所述晶體物質(zhì)中就頭孢地托倫新戊酰氧甲酯組分而言其純度為97.7％或更高。
4．權(quán)利要求1的具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的晶體物質(zhì)的制備方法，該方法包括連續(xù)進(jìn)行下列第一至第八的步驟第一步，將頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物溶于無水的第一種有機(jī)溶劑中，其中較之C1-5鏈烷醇，頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在這種溶劑中的溶解性更好，而且這種溶劑與所述的C1-5鏈烷醇是可混溶的，從而得到每1ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中所形成的溶液含有10mg-50mg溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的溶液，第二步，將所得的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中的溶液與第二種有機(jī)溶劑無水C1-5鏈烷醇混合，其混合比應(yīng)使溶解在所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液與第二種有機(jī)溶劑形成的混合物中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃度降低到每1ml所形成的混合物中含5mg-40mg溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯，第三步，在-5℃至15℃的溫度下，通過減壓蒸發(fā)所述溶液中的溶劑，濃縮由第二步所得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯于混合的第一種與第二種有機(jī)溶劑中的溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃縮液，第四步，將第三步中如此得到的濃縮液與另外量的第二種有機(jī)溶劑C1-5鏈烷醇混合，其混合比應(yīng)使溶解在由所述濃縮液與另外量的鏈烷醇形成的混合物中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃度降低到每1ml所形成的混合物中含25mg-125mg溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯，第五步，在-5至15℃的溫度下，通過減壓蒸發(fā)所述溶液中的溶劑，濃縮第四步中的用另外量的鏈烷醇稀釋得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的濃縮液，其中溶解頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的溶劑全部或基本上全部由所述鏈烷醇構(gòu)成，第六步，在0℃-10℃下，將第五步得到的濃縮液與比該濃縮液的體積量大1-20倍的體積量的水混合，使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯開始以晶體形式沉積，第七步，在0-10℃下，攪拌第六步中所得的由上述濃縮液與水以及析出晶體構(gòu)成的混合物，其攪拌時間應(yīng)足以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶，和第八步，通過過濾或離心，自剩余溶液中分離并收集頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，隨后減壓干燥所收集的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體。
5．權(quán)利要求4的方法，其中第一步中所用的第一種有機(jī)溶劑選自乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，乙酸的低級烷基酯，特別是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷和氯仿，以及兩種或多種這些溶劑的混合溶劑，而且第二步和第四步中所用的第二種有機(jī)溶劑鏈烷醇選自甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及兩種或多種這些醇的混合溶劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中濃縮頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在溶劑中的溶液的第三步和第五步是在10-50托(guage)的減壓下于0℃-10℃的溫度下進(jìn)行的。
7．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中省略將第五步所得濃縮液與水混和的第六步驟，而直接將第五步所得濃縮液在0℃-10℃下攪拌足夠長的時間，以使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯完全結(jié)晶，隨后通過過濾或離心分離并收集所得晶體，再減壓干燥。
8．權(quán)利要求1的具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)的制備方法，該方法包括連續(xù)進(jìn)行下列步驟(a)-步驟(ⅰ)(a)進(jìn)行權(quán)利要求4所述的方法，從而得到具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)，(b)將如此得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)作為晶種放入到含有10mg/ml-50mg/ml頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的溶液中，其中該溶液是通過將頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物溶于權(quán)利要求4中所述的無水第一種有機(jī)溶劑中而制得的，(c)在0℃-50℃的溫度下培養(yǎng)其中還含有上一步驟(b)中加入的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中的溶液，時間為10分鐘-48小時，優(yōu)選在0℃-20℃下培養(yǎng)20小時-40小時，使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體開始自所述溶液中沉積析出，(d)在-5℃至15℃下，通過減壓蒸發(fā)其中的第一種有機(jī)溶劑，濃縮上一步驟(c)中如此培養(yǎng)的含有晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液，從而得到含有50mg/ml-250mg/ml溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯和殘留在其中的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的濃縮液，(e)將上一步驟(d)中所得的包含殘留晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液與第二種有機(jī)溶劑無水C1-5鏈烷醇混合，其混合比應(yīng)使溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液與鏈烷醇形成的混合物中的濃度降低到25mg/ml-125mg/ml，其中所述的混合物中仍含有殘留的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種，(f)在-5℃至15℃的溫度下，通過減壓蒸發(fā)其中的第一種有機(jī)溶劑和鏈烷醇，濃縮上一步驟(e)中所得到的由頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液和鏈烷醇形成的混合物，從而得到含有其濃度為50mg/ml-250mg/ml的溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯和殘留的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的濃縮液，(g)在0℃-10℃下，將上一步驟(f)中得到的包括溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯和殘留晶種的濃縮液與其體積量比所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液的體積量大1-20倍的水混合，從而促進(jìn)頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)自所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯濃縮液與水形成的混合物中沉積析出，(h)在0℃-10℃下，攪拌上一步驟(g)中得到的由含有溶解的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的溶液、水和沉積的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體形成的含水混合物20小時-40小時，從而實現(xiàn)頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的完全結(jié)晶，和(ⅰ)自上一步驟(h)中所得的剩余溶液中分離并收集晶體，然后減壓干燥所收集的晶體。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中步驟(b)中欲加入頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在無水第一種有機(jī)溶劑中的溶液是通過將頭孢地托倫新戊酰氧甲酯非晶形物溶解在選自如下的有機(jī)溶劑中而制得的溶液乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，乙酸的低級烷基酯，特別是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷和氯仿，以及兩種或多種這些溶劑的混合溶劑；并且步驟(e)中所用的鏈烷醇選自甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及兩種或多種這些溶劑的混合溶劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中培養(yǎng)包含晶種的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液的步驟(c)，以及濃縮頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液的步驟(d)和(f)在不高于10℃的溫度下進(jìn)行。
11．權(quán)利要求1的具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)的制備方法，該方法包括順序地進(jìn)行下列步驟(ⅰ)-(ⅳ)步驟(ⅰ)進(jìn)行權(quán)利要求4的方法，從而得到具有斜方系晶形的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)，步驟(ⅱ)將步驟(ⅰ)得到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì)作為晶種放入到頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶液中，其中所述溶液通過在選自如下的無水有機(jī)溶劑中溶解非晶形頭孢地托倫新戊酰氧甲酯而制得，并且其濃度為10mg/ml-50mg/ml，所述溶劑選自乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，乙酸的低級烷基酯，特別是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷，氯仿，以及兩種或多種這些溶劑的混合溶劑，以及甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，仲戊醇和叔戊醇，和兩種或多種這些溶劑的混合溶劑，步驟(ⅲ)在不高于10℃的溫度下，攪拌步驟(ⅱ)中得到的由頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在有機(jī)溶劑中的溶液與頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶種形成的混合物足夠長的時間，以促使頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在溶液中的結(jié)晶，和(ⅳ)通過過濾或離心，自剩余溶液中分離并收集沉積的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體，隨后減壓干燥收集到的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體物質(zhì),它具有高純度和增強(qiáng)的熱貯藏穩(wěn)定性。這種頭孢地托倫新戊酰氧甲酯晶體可采用包括下列步驟的方法制備:將非晶形物頭孢地托倫新戊酰氧甲酯溶于能夠充分溶解所述頭孢地托倫新戊酰氧甲酯的無水第一種有機(jī)溶劑中;通過將開始制備的頭孢地托倫新戊酰氧甲酯在第一種有機(jī)溶劑中的溶液與一定體積量的C
文檔編號A61P31/04GK1234036SQ97199098
公開日1999年11月3日 申請日期1997年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月20日
發(fā)明者安井潔, 小野寺政博, 助川政道, 渡邊辰男, 山本雄一, 村井安, 飯沼勝春 申請人:明治制果株式會社