專利名稱：：電輸送劑輸送方法及裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及用于以增加的效率通過人體表面(例如皮膚)電助輸送治療劑(例如藥物)的方法和裝置。本發(fā)明尤其適用于要以小劑量輸送的高效力的治療劑的電輸送。本發(fā)明實(shí)質(zhì)上涉及用于向病人電助輸送治療劑(一般為藥物)的方法和裝置。本文的術(shù)語“電輸送”，“離子電滲療法”，“離子電滲”用于指通過向含劑容器施加電動(dòng)勢(shì)經(jīng)皮膚輸送治療劑的方法和裝置，其中治療劑是帶電的或不帶電的。要被輸送的治療劑可以是完全帶電(即100％電離)的，完全不帶電的，部分帶電的和部分中性的。治療劑或離子形式可通過電遷移，電滲作用，或這些過程的組合進(jìn)行輸送。電滲作用也被稱作電流體動(dòng)力作用，電運(yùn)流，電致滲透。一般地說，治療離子形式向組織的電滲透是由溶劑的遷移引起的，在溶劑中含有離子形式，并通過對(duì)含治療離子形式的容器施加電動(dòng)勢(shì)導(dǎo)致所述遷移。本文的術(shù)語“電輸送”，“離子電滲療法”，“離子電滲”用于指(1)通過電遷移進(jìn)行的帶電藥物或劑的輸送，(2)通過電滲作用進(jìn)行的不帶電藥物或劑的輸送，(3)由包括電助輸送步驟的輸送過程進(jìn)行的離子形式的輸送(例如見Weaver等的美國專利5,019,034)，(4)通過電遷移和電滲作用的組合進(jìn)行的帶電藥物或劑的輸送，和/或(5)通過電遷移和電滲作用的組合進(jìn)行的帶電的和不帶電的藥物或劑的混合物的輸送，上述過程的組合用于輸送帶電的或不帶電的或兩者的混合的離子形式。用于通過皮膚輸送電離的藥物的離子電滲裝置從本世紀(jì)初期就公知了。例如見Deutsch的美國專利410,009。在目前公知的電輸送裝置中，至少使用兩個(gè)電極或電極組件。電極/電極組件兩者被這樣設(shè)置，使得和人體皮膚的某個(gè)部分呈緊密的電接觸。一個(gè)被稱為有效電極或供體電極的電極是這樣一個(gè)電極，從該電極離子物質(zhì)，劑，藥劑，藥先質(zhì)或藥物借助于離子電滲作用通過皮膚輸入人體中。另一個(gè)電極稱為相反電極或返回電極，用于通過人體形成閉合電路。和與電極接觸的病人皮膚結(jié)合，通過把電極和電源例如電池相連而形成電路。例如，如果要被輸送進(jìn)入人體的離子物質(zhì)帶正電，則正電極(陽極)是有效電極，而負(fù)電極(陰極)用于形成電路。如果要被輸送的離子物質(zhì)帶負(fù)電，則陰極是有效電極，而陽極是相反電極。如上所述，電輸送裝置可用于例如通過皮膚向人體輸送不帶電的藥物或劑。這由被稱為電滲作用的過程完成。電滲作用是借助于供體電極在皮膚上施加電場而誘導(dǎo)液體溶劑(例如含不帶電的藥物或劑的液體溶劑)的流動(dòng)(例如經(jīng)過皮膚)。電輸送電極組件/裝置一般包括要被通過電輸送輸入人體的有用的劑或藥(最好是電離的或可電離的離子形式或這種離子形式的先質(zhì))的容器或源。這種容器或源的例子包括Jacobsen在美國專利4,250,878中描述的盒，Webster在美國專利4,383,529和Ariura等在美國專利4,474,570中披露的預(yù)制凝膠體，以及Sanderson等在美國專利4,722,726中披露的含液體溶液的容器。這種藥物容器被連接在電輸送裝置的陽極或陰極上，從而提供一種或幾種所需離子形式或劑的固定的或可更新的源。一般借助于電流分配部件對(duì)容器提供電流，電流分配部件可以采取金屬板、箔層、導(dǎo)電屏幕、或加有導(dǎo)電填料例如銀或碳顆粒的聚合物膜的形式。電流分配部件包括任何合適的連接器和相關(guān)的連接導(dǎo)體例如引線，它和容器構(gòu)成電極組件?，F(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為，具有與由電輸送輸送的藥物離子相同的電荷(即符號(hào)相同)的“競爭的”離子形式對(duì)電輸送藥物的輸送效率具有負(fù)的影響。特定離子形式的電輸送效率(E)在本文中被定義為在施加的電輸送電流的每個(gè)單位內(nèi)離子形式的電輸送率(mg/μA-h)?，F(xiàn)有技術(shù)還認(rèn)為，競爭的離子形式在這些裝置的操作期間是必然要產(chǎn)生的。所產(chǎn)生的競爭離子形式取決于和藥物溶液接觸的電極材料的種類。例如，如果電極由電化學(xué)上呈惰性的材料構(gòu)成(例如鉑或不銹鋼)，則在電極表面發(fā)生的電化學(xué)電荷傳遞反應(yīng)趨于是水電解反應(yīng)，因?yàn)樗亲鳛殡娸斔退幬锶芤旱淖罴训囊后w溶劑。水電解在陽極產(chǎn)生競爭的水合氫離子(在陰離子電輸送藥物輸送的情況下)，在陰極產(chǎn)生競爭的氫氧離子(在陰離子電輸送藥物輸送的情況下)。在另一方面，如果電極由在電化學(xué)上可氧化的或可還原的離子形式構(gòu)成，則電極本身被氧化或被還原從而形成競爭的離子形式。例如，Untereker等的美國專利5,135,477和Petelenz等的美國專利4,752,285認(rèn)為，競爭的離子形式在電輸送裝置的陽極和陰極都會(huì)以電化學(xué)的方式產(chǎn)生。在電輸送裝置具有銀陽極供體電極的情況下，提供銀陽極供給電流會(huì)使銀氧化()，從而形成和陽離子藥物競爭電輸入皮膚的銀陽離子。Untereker和Petelelenz的專利教導(dǎo)以鹵化鹽的形式提供陽離子藥物能產(chǎn)生從供體溶液中除去“競爭的”銀離子的化學(xué)反應(yīng)(即通過使銀離子和藥物中的相反的鹵化物離子反應(yīng)，形成不溶于水的鹵化銀沉淀；)，借以達(dá)到高的藥物輸送效率。除去這些專利之外，Phipps等在1955年4月7日申請(qǐng)的PCT/US95/04497中教導(dǎo)，在經(jīng)皮膚電輸送裝置的供體容器中日高分子量氯化物樹脂的形式補(bǔ)充氯化物離子源。這些樹脂在提供足夠的氯化物以便阻止銀離子遷移方面是非常有效的，但是，因?yàn)闃渲栯x子的高分子量，樹脂陽離子實(shí)際上是不能動(dòng)的，因而不能和藥物陽離子競爭輸入人體。現(xiàn)有技術(shù)長期認(rèn)為，通過皮膚施加電流會(huì)使皮膚電阻減少。例如見Haak等的美國專利5,374,242(圖3)。因而，隨著皮膚電阻的降低，需要較低的電壓用來驅(qū)動(dòng)一個(gè)特定值的通過皮膚的電輸送電流。這一現(xiàn)象在被稱為皮膚的“電傳遞”技術(shù)中也觀察到了。見Weaver等的美國專利5,019,034。電傳遞涉及施加短的高壓電脈沖，以便產(chǎn)生以組織滲透性瞬間增加為特征的結(jié)果(例如對(duì)于切下的蛙的皮膚，在10-120秒內(nèi)減少為正常值)。由于可逆的電擊穿，電傳遞還以在脂類膜中產(chǎn)生細(xì)孔為特征。電傳遞本身不輸送任何藥物，而只是準(zhǔn)備用于以任何技術(shù)進(jìn)行藥物輸送的組織，其中一種技術(shù)是離子電滲療法。本發(fā)明是由發(fā)現(xiàn)以下事實(shí)而提出的，即當(dāng)使用脈沖電輸送電流通過動(dòng)物(例如人)的活的機(jī)體表面(例如皮膚)借助于電輸送輸送治療劑(例如藥物)時(shí)，電輸送劑輸送的效率，通過使施加的電流脈沖的寬度保持在一個(gè)最小的時(shí)間間隔之上而增加。對(duì)于某種經(jīng)皮膚通過電輸送向人體輸送的藥物，這最小的時(shí)間間隔已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約為5毫秒，并且最好大約為10毫秒。一般地說，這一發(fā)現(xiàn)表明，較低頻率的脈沖電輸送電流比較高頻率脈沖電輸送電流的劑輸送效率高，這是因?yàn)?，脈寬越長，在任何時(shí)間內(nèi)可以施加的脈沖數(shù)越少。因而，當(dāng)使用脈寬至少為5毫秒最好為10毫秒的脈沖電流時(shí)，脈沖頻率趨于大約小于100赫茲并且最好大約小于10赫茲。本文中所用的術(shù)語“電輸送劑輸送效率(E)”指的是單位施加的電輸送電流(mA)的經(jīng)皮膚的電輸送率(mg/h)，以施加電流的每毫安小時(shí)輸送的劑(即藥物)的微克數(shù)(μg/mAh)表示。在某種意義上，電輸送效率類似于遷移數(shù)，遷移數(shù)是小于1的無單位的量，表示在電輸送期間由特定的離子物質(zhì)例如藥物或劑攜帶的部分電荷。電輸送效率按照其定義應(yīng)用更為廣泛，包括不帶電的離子形式的輸送，更能反映本發(fā)明的范圍。本文中的術(shù)語“脈沖電流”和“脈沖的電流”指的是施加的電輸送電流，它具有由包括第一平均電流幅值的施加的電輸送電流的第一部分，和包括第二平均電流幅值的施加的電輸送電流的第二部分構(gòu)成的周期的(即其波形在一段時(shí)間內(nèi)重復(fù)，并具有波長和頻率)波形，第二平均電流幅值小于第一平均電流幅值。一般地說，第二平均電流幅值大約小于第一平均電流幅值的70％，一般小于第一平均電流幅值的大約50％，最一般是小于第一平均電流幅值的大約25％。第二平均電流幅值可以是0或基本是0，但在任何情況下都基本小于第一平均電流幅值。本發(fā)明不限于任何特定的周期脈沖波形，可以采取各種周期波形，包括正弦波，三角波，方波或矩形波電流波形。方波脈沖電流波形尤其適用于實(shí)施本發(fā)明。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，第一平均電流幅值足以產(chǎn)生一個(gè)等于或大于臨界電流密度Ic的電流密度。在這一臨界值以上的施加的電輸送電流密度(一般用每平方厘米的微安數(shù)(μA/cm2)表示)更能使經(jīng)皮膚的電輸送劑輸送效率增加。這種皮膚的電輸送效率的增加已發(fā)現(xiàn)并不是短時(shí)的，即，按照本發(fā)明的最佳實(shí)施例在一個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)施加電流密度之后，持續(xù)了至少幾分鐘到幾小時(shí)或更長的時(shí)間。本發(fā)明的這個(gè)最佳實(shí)施例在施加電輸送藥物裝置的皮膚上誘導(dǎo)(例如通過預(yù)處理或預(yù)先施加的步驟，其中輸送離子形式)高效率藥物透射狀態(tài)。誘導(dǎo)的高效率狀態(tài)是持續(xù)的，可被利用以增加的效率經(jīng)皮膚輸送藥物或其它治療劑。在通常情況下，這允許在較低的電流下，更精確地控制藥物的輸送。僅在通過完好的活的皮膚或組織(即在自然條件下)經(jīng)皮膚輸送藥物或劑的過程中發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，而在死的皮膚(即在玻璃器內(nèi)通過它電輸送物質(zhì)的切下的皮膚)中不存在。按這種方式，處理過的皮膚相對(duì)于未處理的皮膚其藥物輸送效率呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)地、并非暫時(shí)地顯著增加。一般地說，利用本發(fā)明的這個(gè)最佳實(shí)施例可以大大提高藥物/離子形式的輸送效率，并減少或消除被這樣處理后的皮膚位置的藥物輸送效率的改變。因?yàn)樵诶眠@個(gè)實(shí)施例之后藥物輸送效率提高了并變化較小(相對(duì)于未處理的皮膚)，所以利用本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施例允許以增加的控制和效率通過接觸的皮膚電輸送藥物或劑。因而，在一個(gè)方面，本發(fā)明是一種通過人體表面電輸送藥物或劑的方法，包括利用脈沖電輸送電流輸送治療劑的步驟，電流脈沖足夠長(即至少大約5毫秒，最好至少約10毫秒)，以便減少或避免電容損失，從而在提高的輸送效率(E)下輸送藥物。在一個(gè)最佳的方面，電流脈沖具有足夠的幅值，以便產(chǎn)生大于或等于Ic的電流密度，以便把藥劑通過其傳輸?shù)娜梭w表面(即皮膚)的電輸送效率轉(zhuǎn)變成為輸送藥物的非暫時(shí)的高輸送效率狀態(tài)。此后，在這一高輸送效率狀態(tài)下，通過人體表面輸送藥物或劑。特別是在結(jié)合附圖討論完成本發(fā)明的以下形式之后，可以更好地理解本發(fā)明及更加明顯地看出本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)，其中圖1是經(jīng)皮膚電輸送藥物輸送效率(E)對(duì)于在自然條件為經(jīng)皮膚電輸送芬太尼枸櫞酸鹽(即鎮(zhèn)痛藥)所施加的電輸送電流密度(Id)的曲線圖；圖2是電輸送電流對(duì)時(shí)間的曲線圖，表示三個(gè)具有相同脈沖頻率但不同的脈沖寬度和占空比的脈沖波形；圖3是按照本發(fā)明的方法可以使用的經(jīng)皮膚電輸送藥物輸送裝置的拆開的透視圖；圖4是電流對(duì)時(shí)間的曲線圖，表示兩個(gè)具有相同的峰值電流和相同的脈沖寬度但不同的脈沖頻率的脈沖波形；圖5是平均血清芬太尼枸櫞酸鹽濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖，表示在24小時(shí)內(nèi)初始的電輸送藥物劑量如何增加隨后的芬太尼輸送；圖6是平均血清芬太尼枸櫞酸鹽濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖，施加的電輸送電流密度為10，20和40μA/cm2圖7是血清芬太尼枸櫞酸鹽濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖，芬太尼枸櫞酸鹽輸送的脈沖頻率為1，10，和625赫茲；以及圖8是血清諾雷德濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖，施加的電輸送電流密度為50和100μA/cm2。本發(fā)明是根據(jù)以下發(fā)現(xiàn)而提出的，即當(dāng)使用脈沖電輸送電流通過未受損的皮膚借助于電輸送輸送治療劑(例如藥物)時(shí)，電輸送劑輸送的效率(E)，通過使電流脈沖的寬度保持大于5毫秒最好大于10毫秒而增加。因?yàn)槊}寬和脈沖頻率有一定關(guān)系，所以該發(fā)現(xiàn)說明當(dāng)使用脈沖電流時(shí)，電輸送輸送的效率在較低的脈沖頻率下較大。脈沖頻率最好保持在大約100赫茲以下，保持在10赫茲以下更好。通過保持較長的脈沖寬度(相應(yīng)地，較低的頻率)，和對(duì)皮膚的電容“充電”有關(guān)的無效作用被減到最小。這些無效作用，叫做“電容損失”，如McNichols等在美國專利5,047,007中所述。因?yàn)槊總€(gè)脈沖的一部分用于對(duì)皮膚充電而消耗，并不輸送藥物，所以引起電容損失。脈沖寬度越短(即脈沖頻率越大)，對(duì)于每個(gè)脈沖的電容損失相對(duì)越大。在最佳實(shí)施例中，選擇在第一部分期間的電輸送電流密度和第一部分的長度，以保持人體表面(皮膚)的高效率離子形式輸送狀態(tài)。本發(fā)明還包括有意地恢復(fù)高效離子形式輸送狀態(tài)的最佳方法，以便當(dāng)使用的藥物或劑輸送條件不能定期恢復(fù)該狀態(tài)時(shí)使藥物輸送效率最佳。在另一個(gè)最佳實(shí)施例中，利用本發(fā)明經(jīng)皮膚(即通過無損傷的皮膚)輸送藥物或劑。在另外一種最佳的實(shí)施例中，利用本發(fā)明通過無損傷的活的人的皮膚輸送藥物或劑。在本發(fā)明的這個(gè)最佳的實(shí)施例中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)把未處理的皮膚轉(zhuǎn)換成為高滲透狀態(tài)所需的準(zhǔn)確的電流密度和處理時(shí)間對(duì)于要被輸送的藥物或治療劑相當(dāng)固定。不過，對(duì)于使用脈沖電流輸送止痛藥劑在電流密度大約為40μA/cm2，更好至少大約為50μA/cm2，最好至少大約為70μA/cm2，而脈寬至少為10毫秒似乎能把皮膚轉(zhuǎn)換為高效率藥物透射狀態(tài)。本發(fā)明的這一最佳實(shí)施例發(fā)現(xiàn)，電輸送效率和大約0-30μA/cm2范圍內(nèi)的電流密度非常有關(guān)(即不是常數(shù))，和大約40-70μA/cm2范圍內(nèi)的電流密度比較有關(guān)，在電流密度超過大約70μA/cm2以上則相當(dāng)?shù)鬲?dú)立于電流密度。這一意外的效率變化(理論上，效率不應(yīng)隨電流增加而改變)使得可以以大大增加的電輸送效率電送藥物。在本發(fā)明這一最佳實(shí)施例中獲得的第二個(gè)意外的結(jié)果是，皮膚變?yōu)楦咝释干錉顟B(tài)是非暫時(shí)的，在初始轉(zhuǎn)換之后幾分鐘到幾小時(shí)，皮膚保持高效率的穩(wěn)定狀態(tài)，即使隨后施加的電輸送電流密度低于Ic或者被完全切斷。換句話說，當(dāng)通過施加至少5毫秒脈寬的脈沖電流并且電流密度等于或大于Ic而把皮膚轉(zhuǎn)換為高效率狀態(tài)之后，施加的電輸送電流(因此電流密度)的減少，不會(huì)使皮膚立即返回初始的低的電輸送效率狀態(tài)。這一關(guān)于自然條件下藥物輸送的觀察對(duì)于電輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是非常重要的。本文使用的術(shù)語“非暫時(shí)的”當(dāng)指高效率電輸送劑輸送狀態(tài)時(shí)，意味著有足夠長的時(shí)間用于藥物輸送以達(dá)到治療效果，一般至少幾分鐘，最好至少一小時(shí)。這樣，例如可以使用相對(duì)廉價(jià)的離子形式進(jìn)行觸發(fā)轉(zhuǎn)換，使皮膚成為高效率的更穩(wěn)定的離子形式輸送狀態(tài)，此后，可以由電輸送高效率和穩(wěn)定地輸送相對(duì)更為貴重的藥物或劑?？梢允褂昧畠r(jià)的藥物使身體輸送部位轉(zhuǎn)換為高效率和更為穩(wěn)定的狀態(tài)，然后，以高效率，即在較低電流密度下和較大的穩(wěn)定性下輸送藥物。本文使用的術(shù)語“高的/較高的效率狀態(tài)”指的是任何特定的身體或皮膚部位被轉(zhuǎn)換為這樣一種狀態(tài)，其中藥物或劑的輸送效率比按照本發(fā)明轉(zhuǎn)換之前的相同的皮膚部位提高至少10％(最好至少20％)。一般地說，最能反映這一效率提高的參數(shù)是以所施加的電輸送電流每毫安小時(shí)輸送的藥物的微克數(shù)度量的電輸送輸送效率。本文使用的術(shù)語“更穩(wěn)定的效率”指的是通過在一個(gè)大于臨界時(shí)間tc的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)皮膚部位施加大于臨界電流密度Ic的電流密度使皮膚部位從電輸送效率容易改變的狀態(tài)變?yōu)椴灰赘淖兊臓顟B(tài)。為了提高穩(wěn)定性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)臨界電流密度應(yīng)低于大約40μA/cm2。在一些情況下，以高電輸送效率(即在臨界值Ic以上的電輸送電流密度下)輸送藥物得到的進(jìn)入皮膚的藥物通量大于為得到所需的治療效果需要的藥物通量。在這種情況下，希望減少經(jīng)過皮膚的藥物通量，而不把電流密度降低到臨界值Ic以下，使得皮膚保持高輸送效率和高穩(wěn)定性。這問題可通過下述的三種方法之一解決。減少藥物通量而不減少施加的電輸送電流的電流密度的第一種方法是使用脈沖電輸送電流輸送藥物，該電流脈沖產(chǎn)生大于Ic的電流密度，并且調(diào)整其脈寬(即調(diào)整占空比)，以便控制藥物輸送速度。在此術(shù)語“占空比”是第一周期的長度(毫秒)對(duì)第一周期和第二周期長度之和的比，通常用百分?jǐn)?shù)表示。換句話說，占空比是脈寬對(duì)周期長度的比。例如，如果以每秒一個(gè)脈沖(即1赫茲)的脈沖頻率提供500毫秒持續(xù)時(shí)間的電流脈沖，則占空比為50％。一般地說，脈沖電輸送電流的占空比一般為10-95％，更一般為20-90％，最一般為30-90％。在本發(fā)明的這一實(shí)施例中，電流脈沖的幅值根據(jù)已知的輸送藥物的皮膚面積選擇，從而限定了一個(gè)固定的已知的電流密度(即電流和流過電流的面積的比)。這樣，根據(jù)上述原理，如果確定對(duì)于給定的陽極表面積一特定的最大電流Imax將提供如上所述的效率增強(qiáng)的藥物輸送，則通過增加或減少占空比，在高效率狀態(tài)下輸送的藥物的量可以增加或減少而不改變施加的電流密度。如果使用這一方法，在選擇藥物輸送參數(shù)時(shí)，電流脈沖的幅值這樣選擇，使得所得到的電流密度把皮膚轉(zhuǎn)換為高效率狀態(tài)，并改變電流脈沖的占空比以調(diào)整藥物輸送速度(即利用短脈寬從而低的占空比的高密度(即大于Ic)脈沖電流輸送低劑量藥物。而用同樣幅值的較長脈寬的，從而相應(yīng)于較大占空比的電流密度輸送大劑量藥物)。圖2更具體地說明了本發(fā)明的這一方面，其中表示了頻率相同的三個(gè)不同的脈沖電輸送電流的波形。在圖2中，橫軸表示時(shí)間，而縱軸表示電流幅值。圖2所示的三個(gè)電流波形具有相同的幅值，因而對(duì)于任何大小的電輸送裝置具有相同的最大應(yīng)用電流密度Imax。這一特定的電流密度Imax大于臨界電流密度Ic。三個(gè)電流波形具有不同的占空比，它是施加電流的時(shí)間的百分?jǐn)?shù)。這三個(gè)波形的占空比按上中下的次序分別為75％，50％，25％。這樣，25％占空比的波形經(jīng)皮膚通過電輸送輸送的藥物是50％占空比波形劑量水平的一半，是75％占空比波形劑量水平的三分之一。所有三個(gè)波形都允許通過由于Imax大于Ic而被轉(zhuǎn)換為最大輸送效率狀態(tài)的皮膚電輸送藥物。減少藥物通量而不減少施加的電輸送電流因而不減少電流密度的第二種方法是使用脈沖電輸送電流輸送藥物，所述電流脈沖產(chǎn)生大于Ic的電流密度，并保持脈沖幅值和脈寬恒定而調(diào)節(jié)脈沖頻率，以便控制藥物輸送速度。按這種方式，電流密度被維持在使皮膚轉(zhuǎn)換為高效率狀態(tài)的電流密度值上或大于此值。例如，使用的脈沖電流波形的脈沖電流的幅值為0.2毫安，脈寬為10毫秒，頻率為10赫茲的裝置輸送的藥物大約為使用20赫茲電流時(shí)的一半。給定一個(gè)恒定的藥物輸送面積，例如電極組件的面積，這兩個(gè)裝置的施加的電流密度是相同的并且大于高效率臨界值Ic，從而和以電流密度低于臨界值Ic的電輸送電流輸送藥物的裝置相比，這兩個(gè)裝置都以高效率和高穩(wěn)定性輸送藥物。從本發(fā)明的這兩個(gè)例子來看，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，頻率和占空比的結(jié)合可用于改變藥物輸送速率，同時(shí)保持第一平均幅值足夠高，以便產(chǎn)生大于Ic的電流密度。圖4表示裝置使用的波形脈寬為9毫秒不變，而頻率則下面的波形為上面的波形的一半(即50赫茲對(duì)100赫茲)。減少藥物通量而不減少電輸送電流因而不減少電流密度的第三種方法是特意和所需藥物一起輸送競爭共離子(即和治療劑有相同電荷的，但輸入病人體內(nèi)后沒有治療效果的離子物質(zhì))，使得施加的電輸送電流的一部分由共離子攜帶而不由藥物離子攜帶。對(duì)于一個(gè)給定的電流，除去藥物或劑離子之外，輸送競爭共離子能提供足夠的電流密度而減少輸送的治療劑的量。例如從藥物容器輸送共離子也可以減少輸送的可能的貴而有效的總的藥物或劑的量，這種方法在所述的特定條件下，可以進(jìn)行藥物劑量控制并增強(qiáng)電輸送治療劑輸送效率的穩(wěn)定性。這種方法一般不會(huì)出現(xiàn)在專利文獻(xiàn)中，因?yàn)樗呌跍p少藥物輸送效率。本發(fā)明的這一方面尤其適用于這些藥物或治療劑的輸送，它們當(dāng)(i)以低的經(jīng)皮膚的通量輸送時(shí)與/或(ii)以低的濃度存在于血液中時(shí)具有治療效果。一般地說，本發(fā)明的這方面尤其適用于高效力藥物或其它治療劑的輸送。競爭離子形式可在進(jìn)行電輸送藥物之前被裝入供體容器中(例如在供體容器中加入可生物配伍的鹽)與/或在電輸送裝置操作期間就地產(chǎn)生。就地產(chǎn)生競爭離子形式可通過使用二次電極和合適的控制電路實(shí)現(xiàn)，例如Phipps等的美國專利5,443,442所述。特意加入供體容器中的競爭離子形式的量對(duì)于要被輸送的藥物或劑以及藥物離子和競爭離子形式的相對(duì)電遷移率是特定的。一般地說，競爭離子形式是離子的并且應(yīng)當(dāng)具有和被輸送的藥物相似的輸送特性。選擇要加入的共輸送的離子形式的量，使得總電流密度上升到臨界電流密度Ic以上，其中離子形式的效率是正常或穩(wěn)定的使得輸送效率不再改變。在確定要加入電輸送裝置的供體容器的競爭共離子物質(zhì)的合適的數(shù)量時(shí)，可以利用Theeuwes等的美國專利55,080,646的教導(dǎo)。該專利討論了通過生物體表面例如皮膚，粘膜或組織進(jìn)行離子形式輸送的有關(guān)的過程。該專利提供了一種數(shù)學(xué)分析，該分析使本領(lǐng)域的技術(shù)人員當(dāng)面臨電輸送藥物通量的不可接受的隨意改變時(shí)，選擇合適的數(shù)量以及和藥物或劑一道輸送的競爭共離子形式。使用廉價(jià)的離子形式把皮膚改變?yōu)楦咝瘦斔蜖顟B(tài)的另一種方法是利用相反極性系統(tǒng)，其中初始施加的電流足以產(chǎn)生等于或大于Ic的電流密度但是該電流具有和用于輸送藥物的極性相反的極性。按這種方式，通過施加電流，利用很少的或不利用藥物輸送便可把皮膚轉(zhuǎn)換為較高的穩(wěn)定的效率狀態(tài)。一旦皮膚被轉(zhuǎn)換，施加的電輸送極性便被變?yōu)檩斔退幬锏恼O性。這種系統(tǒng)的一個(gè)例子具有陽極供體容器，其中含有具有相反的陰離子(X-)的陽離子藥物(D+)例如氯化物。開始時(shí)設(shè)定施加的輸送電流極性，以便在至少臨界時(shí)間tc內(nèi)從供體容器驅(qū)動(dòng)相反的離子X-，臨界時(shí)間tc為使皮膚轉(zhuǎn)換為高效率穩(wěn)定狀態(tài)所需的時(shí)間。一旦皮膚被轉(zhuǎn)換，施加的電流極性便反向，以便從供體容器向皮膚輸送藥物陽離子D+。如上所述，最好對(duì)皮膚部位在等于或大于臨界時(shí)間tc的時(shí)間內(nèi)施加等于或大于Ic的電流密度來增大藥劑輸送效率。一般地說，對(duì)于脈沖電輸送裝置，脈寬(即波形第一部分的長度)必須等于或大于tc。這樣，本發(fā)明的在使用脈沖電流電輸送裝置輸送芬太尼枸櫞酸鹽的實(shí)施例中，tc處于大約0.5毫秒和30毫秒之間。據(jù)信對(duì)于芬太尼枸櫞酸鹽使得轉(zhuǎn)換為高效率狀態(tài)的最小脈寬大約為10毫秒。表1示出了支持上述觀察的數(shù)據(jù)。表1表示編程的裝置在頻率1赫茲，10赫茲，和625赫茲下運(yùn)行時(shí)的藥物輸送效率數(shù)據(jù)。使用的占空比為31％。表1</tables>*“大劑量預(yù)處理”指的是在30分鐘內(nèi)電流密度為0.1μA/cm2時(shí)的直流大劑量芬太尼枸櫞酸鹽輸送。**這兩欄中的數(shù)值是相同的，因?yàn)樵诿}寬短至31毫秒時(shí)，皮膚部位已經(jīng)轉(zhuǎn)換成其高效率狀態(tài)。表1還表明，在625赫茲的高的脈沖頻率下比1赫茲和10赫茲的低脈沖頻率下芬太尼枸櫞酸鹽輸送明顯降低。這一現(xiàn)象被稱為電容損失，在給定的占空比下，脈沖頻率越高，損失越大。表1還表明，不管頻率如何，只有達(dá)到臨界脈寬，皮膚的藥物輸送效率才發(fā)生轉(zhuǎn)換。脈沖電流電輸送裝置在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，例如在許多技術(shù)論文及專利文獻(xiàn)中所描述的，其中包括Bagniefski等，“AComparisonofPulsedandContinuousCurrentIontophoresis”，JournalofControlledRelease，113-122，(1090)；Mcnichols等的美國專利No.5,047,007；Sibalis的美國專利No.5,135,478；R.Burnette等，“InfluenceofConstantCurrentIontophoresisontheImpedanceandPassiveNa+PermeabilityofExcisedNudeMouseSkin”，77J.PharmaceuticalSciences492(1988)；Pikal等，“StudyoftheMechanismsofFluxEnhancementThoughHairlessMouseSkinbyPulsedDCIontophoresis，”8PharmaceuticalResearch365(1991)。在本發(fā)明的最佳方面，經(jīng)皮膚電輸送藥物的效率(E)至少在低的施加的電輸送電流密度下取決于施加的電輸送電流密度(Id)。這現(xiàn)象在圖1中表明了。特別是當(dāng)大于臨界電流密度Ic的電流密度加在活的動(dòng)物皮膚上一個(gè)大于臨界時(shí)間tc的時(shí)間段(幾毫秒的量級(jí))時(shí)，藥物輸送效率(E)增加到峰值，并且不再和施加的電流密度有關(guān)。重要的是，和廣泛報(bào)道的經(jīng)皮膚電輸送藥物通量和施加的電流密度線性相關(guān)的原理不同，可變的輸送效率是受限制的。我們的發(fā)現(xiàn)在于，這一原理只有在電流密度大于臨界電流密度Ic時(shí)才是正確的。因而，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在電流密度低于臨界電流密度Ic時(shí)，每個(gè)單位電輸送電流的藥物輸送速率不是常數(shù)，如先前假定的那樣。在電流密度低于Ic時(shí)，不僅電輸送藥物效率較低，而且和電流密度大于臨界值Ic的情況相比，E還呈現(xiàn)較大的可變性。這樣，在施加的電流密度低于Ic時(shí)，電輸送效率變低，因而，必須施加更大的電輸送電流，以便輸送預(yù)定量的藥物。我們發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)方面在于，在施加的電流密度大于臨界值Ic時(shí)，電輸送效率對(duì)于不同的病人變化不大，而在電流密度低于臨界值Ic時(shí)，則變化較大。一般地說，對(duì)于人類皮膚臨界電流密度Ic的范圍大約為40-100μA/cm2，雖然臨界電流密度Ic根據(jù)(i)被輸送的特定藥物，(ii)被治療的病人，(iii)電輸送裝置裝在病人身上的位置而有些變化。一般地說，在皮膚進(jìn)入高效率藥物輸送狀態(tài)之前，只需要施加幾毫秒到幾秒的等于或大于臨界電流密度Ic的電流密度。然而，施加的電流密度低于Ic時(shí)，即使施加長的時(shí)間(例如幾小時(shí))，也不能使皮膚變?yōu)楦咝瘦斔蜖顟B(tài)。皮膚向高效率輸送狀態(tài)的轉(zhuǎn)換只發(fā)生在活的動(dòng)物上，而不發(fā)生在從活的或死的動(dòng)物身上切下的皮膚上，即尚未發(fā)現(xiàn)這種皮膚的轉(zhuǎn)換發(fā)生在在玻璃試管中進(jìn)行的通量研究中。一旦皮膚被轉(zhuǎn)換為高效率輸送狀態(tài)之后，然后，即使不再對(duì)皮膚施加輸送電流，或只施加低的電流密度(即小于臨界值Ic的電流密度)，皮膚也能在一段長時(shí)間內(nèi)保持在那一狀態(tài)(例如達(dá)到24小時(shí))。這結(jié)果如圖5所示，并討論如下?！氨晦D(zhuǎn)換的”皮膚一般只是和供體以及輸送裝置的相反的電極/容器相接觸的皮膚部位，施加的電流通過這些部位。因而，如果通過施加大于臨界值Ic的電輸送電流密度使病人上臂上的一個(gè)皮膚部位被轉(zhuǎn)換，則在病人下臂、腿、軀干或其它臂的皮膚不被轉(zhuǎn)換。本發(fā)明的皮膚轉(zhuǎn)換是一個(gè)局部現(xiàn)象，只限于和供體、相反電極/容器相接觸的皮膚部位。因?yàn)楹拖喾措姌O接觸的皮膚也被轉(zhuǎn)換為高效率狀態(tài)，所以用于從“供體”和“相反”電極輸送劑的方法和裝置或兩者(例如通過改變電流極性)都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。我們的發(fā)現(xiàn)在那些經(jīng)皮膚電輸送藥物的情況下是極其重要的，其中藥物以兩種或多種劑量被輸送，一種劑量在電流密度小于臨界值Ic下輸送，而另一種劑量在電流密度大于臨界值Ic下輸送。例如，對(duì)于延長的周期許多藥物適合于在低的劑量基線速率下輸送，基線速率周期地被高劑量周期打斷。按這種方式輸送的藥物的例子包括(1)止痛藥劑，例如芬太尼枸櫞酸鹽和蘇芬太尼，它們?cè)诘偷幕€速率下輸送，用于治療(例如，慢性的)疼痛，并且周期地以高劑量輸送，治療更嚴(yán)重的疼痛；(2)止吐藥物，例如5HT3接受器，對(duì)抗物樞復(fù)寧和格雷西隆，它們被以低劑量連續(xù)地(例如，病人在進(jìn)行化學(xué)療法的幾周內(nèi))輸送并周期地以高劑量輸送；(3)抗癲癇藥物，例如苯妥英，它們被以低劑量連續(xù)地輸送并當(dāng)病人癲閑病發(fā)作時(shí)周期地以高劑量輸送；以及(4)抗糖尿病藥物，例如胰島素，它們被以低劑量連續(xù)地輸送并周期地(例如，飯前，飯中或飯后)以高劑量輸送。這類藥物輸送面臨的問題是，在以高劑量速率輸送藥物之后(施加電流密度大于臨界值Ic)，當(dāng)施加電流被重新調(diào)整從而采用原先的低的基線值時(shí)，經(jīng)皮膚電輸送的藥物通量不再回到原來的基線值，而是處于開始的基線速率和高劑量速率之間，這是因?yàn)槠つw已被轉(zhuǎn)換為高效率狀態(tài)。例如，如果在皮膚經(jīng)受大于臨界電流密度的電流密度之后，輸送效率被提高了兩倍，然后電流被降低為原來的基線值，則藥物輸送速率應(yīng)該是轉(zhuǎn)換之前的兩倍。如果電輸送系統(tǒng)不能補(bǔ)償效率的這個(gè)偏移，高的基線速率將導(dǎo)致藥物過量。為了解決這一問題，電輸送系統(tǒng)在皮膚經(jīng)歷大于臨界電流密度Ic的電流密度之后，應(yīng)該減少所施加的電流(例如減少大約兩倍)。參看圖1，數(shù)據(jù)點(diǎn)2是在皮膚部位經(jīng)歷等于或大于Ic的電流密度至少一段時(shí)間tc之后又減少電流(從而減少電流密度)時(shí)藥物輸送部位可能的效率。在數(shù)據(jù)點(diǎn)“2”電輸送效率大于初始電流密度大約為20μA/cm2時(shí)的輸送效率(即在皮膚經(jīng)受大于Ic的電流密度之前)?，F(xiàn)在參看圖3，其中示出了按照本發(fā)明可以使用的電輸送裝置的一個(gè)例子圖3表示電輸送裝置10的拆開的透視圖，該電輸送裝置具有呈按鈕形式的啟動(dòng)開關(guān)12，和呈發(fā)光二極管(LED)形式的顯示件14。裝置10包括上殼體16，電路板組件18，下殼體20，陽極電極22，陰極電極24，陽極容器26，陰極容器28和可和皮膚親和的連接器30。上殼體16具有用于幫助固定裝置10在病人皮膚上的橫翼15。上殼體16最好由可模注的合成橡膠(例如乙烯樹脂)構(gòu)成。印刷電路板組件18包括和離散電路元件40以及電池32相連的集成電路板19。電路板組件18通過穿過開口13a和13b的支柱(圖3未示出)和殼體16相連，支柱的端部被加熱/熔化以便把電路板組件18熱連接在殼體16上。下殼體20通過連接器30和上殼體16相連，連接器30的上表面34和下殼體20以及包括橫翼15的底部表面的上殼體16相連。在電路板組件18的下側(cè)示出(局部地)了電池32，它最好是鈕扣電池例如鋰電池。其它類型的電池例如AAA和AAAA號(hào)的電池也可用于向裝置10供電。電路板組件18的電路輸出(圖3未示出)借助于導(dǎo)電連接片42，42′通過在下殼體中形成的凹槽25，25′中的開口23，23′和電極24，22電接觸。電極22，24又直接地和藥物容器26，28的頂側(cè)44，44′機(jī)電連接。藥物容器26，28的底側(cè)46′，46通過連接器30的開口29′，29和病人的皮膚接觸。在按下按鈕開關(guān)12時(shí)，電路板組件18上的電子電路在預(yù)定長度的輸送間隔內(nèi)，例如大約10分鐘，向電極/容器22，26和24，28提供預(yù)定的DC電流。最好該裝置借助于LED14發(fā)光或從蜂鳴器發(fā)出聲音信號(hào)向使用者提供一個(gè)可視的和/或可聽的信號(hào)，表示藥物或預(yù)處理劑的輸送間隔的開始。然后，在預(yù)定的輸送間隔內(nèi)，例如在病人的臂上通過皮膚輸送藥物(例如止痛藥物例如芬太尼枸櫞酸鹽)。實(shí)際上，用戶通過視(LED14亮)和/或聽(蜂鳴器發(fā)出的蜂鳴聲)信號(hào)得知藥物輸送間隔的開始。一種最佳的裝置在1995年3月24日申請(qǐng)的序列號(hào)為08/410,112，名稱為“DisplayforanElectrotransportDevice”的美國專利中描述了。陽極電極22最好由銀制成，陰極電極24最好由氯化銀制成。容器26，28都最好由聚合水凝膠材料制成。電極22，24和容器26，28由下殼體20固定。當(dāng)被輸送的藥物是陽離子類的時(shí)，陽極容器26是“供體”容器，其中含有藥物，陰極容器28含有可生物配伍的電解液。當(dāng)被輸送的藥物是陰離子類的時(shí)，陰極容器28是“供體”容器，其中含有藥物，陽極容器26含有可生物配伍的電解液。按鈕開關(guān)12，電路板組件18上的電子電路和電池32被“密封地”設(shè)置在上殼體16和下殼體20之間。上殼體16最好由橡膠或其它彈性材料制成。下殼體20最好由塑料或彈性片材料(例如聚乙烯)制成，使得可以容易地模制形成凹槽25，25′并通過切割形成開口23，23′。裝好的裝置10可以是抗水的(即防濺的)，最好是防水的。該系統(tǒng)輪廓小易于和身體相符使得可以容易地在設(shè)置處移動(dòng)。陽極容器26和陰極容器28位于裝置10的皮膚接觸側(cè)并有足夠的距離以防止在正常操作期間意外的電氣短路。裝置10借助于具有上側(cè)34和人體接觸側(cè)36的周邊連接器30固定在病人身體表面(例如皮膚)上。連接側(cè)36具有粘合作用，確保在正常使用期間裝置10被定位并在預(yù)定的佩戴期間(例如24小時(shí))之后又能夠較好地除去。上粘合側(cè)34連接下殼體20，并使電極和藥物容器保持在殼體凹槽25，25′內(nèi)以及把下殼體20保持連接在上殼體16上。按鈕開關(guān)12位于裝置10的頂側(cè)，并通過衣服可容易地啟動(dòng)。最好通過在一個(gè)短的時(shí)間內(nèi)，例如3秒內(nèi)，按兩次按鈕開關(guān)12來啟動(dòng)裝置10輸送藥物，借以減少裝置10的誤操作。當(dāng)開關(guān)啟動(dòng)時(shí)，一個(gè)可聽警告信號(hào)報(bào)告藥物輸送開始，此時(shí)在一個(gè)預(yù)定的輸送間隔內(nèi)電路對(duì)電極/容器施加一個(gè)預(yù)定值的DC電流。在整個(gè)輸送期間，LED14保持“ON”，表示裝置10處于藥物輸送方式。電池最好有足夠的容量，以便在整個(gè)佩戴期間以預(yù)定的DC電流值連續(xù)地向裝置10供電。本發(fā)明尤其適用于對(duì)人輸藥時(shí)進(jìn)行人體皮膚狀態(tài)的轉(zhuǎn)換。然而，本發(fā)明并不限于人，也可用于向動(dòng)物輸送藥物。本文交替使用的術(shù)語“劑”和“藥物”旨在獲得廣義的解釋，其中包括被輸送給活的機(jī)體的以便產(chǎn)生希望的有益效果的治療活性物質(zhì)。一般地說，這包括了在所有主要治療領(lǐng)域內(nèi)的治療劑，其中包括但不限于抗感染的，例如抗菌素，和抗病毒劑，止痛劑和止痛復(fù)合劑，麻醉劑，抗食欲缺乏劑，抗關(guān)節(jié)炎劑，止喘劑，抗驚厥劑，抗抑郁劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，抗阻胺劑，抗炎劑，抗偏頭痛劑，抗多動(dòng)癥劑，抗惡心劑，抗腫瘤劑，抗帕金森氏劑，止癢劑，抗精神病劑，解熱劑，解疼劑，其中包括胃腸和泌尿解疼劑，抗膽堿能劑，擬交感神經(jīng)劑，黃嘌呤衍化物，心血管藥物，包括鈣阻滯，β阻滯，抗心率不齊劑，抗高血壓劑，利尿劑，血管舒張劑，包括普通的，冠狀的，末梢的，大腦的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑，咳嗽感冒藥物，減充血?jiǎng)?，診斷藥物，激素，安眠藥，免疫擬制劑，肌肉松弛劑，副交感阻滯的，類交感神經(jīng)的，蛋白，肽，多肽和其它大分子藥劑，神經(jīng)興奮劑，鎮(zhèn)靜劑和安定藥。本發(fā)明可用于經(jīng)皮膚電輸送下列藥物抗菌和抗病毒劑，止痛劑和止痛復(fù)合劑，麻醉劑，減食欲劑，抗關(guān)節(jié)炎劑，止喘劑，抗驚厥劑，抗抑郁劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，抗阻胺劑，抗炎劑，抗偏頭痛劑，抗多動(dòng)癥劑，止惡心劑，抗腫瘤劑，抗帕金森氏劑，止癢劑，抗精神病劑，解熱劑，解疼劑(包括胃腸解疼劑和泌尿系統(tǒng)疼劑)，抗膽堿能劑，擬交感神經(jīng)劑，黃嘌呤衍化物，心血管藥物(包括鈣通道阻滯劑，β-阻滯滯，抗心律不齊劑，抗高血壓劑)，利尿劑，血管舒張劑(包括總體、冠狀、末梢和大腦血管舒張劑)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激，咳嗽和感冒藥物，減充血?jiǎng)?，診斷藥物，激素，安眠藥，免疫擬制劑，肌肉松弛劑，副交感阻滯的，類交感神經(jīng)的，蛋白，肽，多肽和其它大分子的，神經(jīng)興奮劑，鎮(zhèn)靜劑和安定藥。相信本發(fā)明還可用于輸送肽，聚肽和其它高分子藥物，特別是具有至少大約300道爾頓的分子量，特別是分子量范圍為大約300到40,000道爾頓的高分子藥物。在此范圍內(nèi)的肽和蛋白的具體例子包括但不限于如下藥物L(fēng)HRH，LHRH類似物(如布沙羅林，加納多羅林，那非羅林，亮羅萊)，GHRH，胰島素，肝磷脂，降鈣素，內(nèi)啡肽，TRH，NT-36(化學(xué)名N＝[[(S)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羥基]-L-組氨酰基-L-脯胺)，liprecin，垂體激素(如HGH，HMG，HCG，醋酸去氨加壓素等)，卵類黃體素，αANF，生長激素釋放因子(GHRF)，βMSH，TGF-β，生長激素釋放抑制因子，心房排鈉利尿劑肽，緩激肽，垂體生長激素，血小板產(chǎn)生的生長因子，天門冬酰胺酶，爭光霉素硫酸鹽，木瓜凝乳蛋白酶，腸促胰酶肽絨膜促性腺激素，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，表皮皮生長激素，促紅細(xì)胞生成素，環(huán)氧二羥基前列腺二烯酸(血小板凝結(jié)抑制劑)，促卵泡激素，高血糖素，hirulogs，玻璃糖酸酶，干擾素，類胰島素生長因子，interleukins，促卵泡激素(FSH和LH)，催產(chǎn)素，鏈激酶，組織纖維蛋白溶酶原活化劑，尿激酶，血管加壓素，ACTH類似物，ANP，ANP清除抑制劑，血管緊張肽II拮抗藥，抗利尿激素興奮劑，抗利尿激素拮抗藥，緩激肽拮抗藥，CD4，ceredase，CSF，腦啡肽，F(xiàn)AB碎片，免疫球蛋白E肽壓制基因，IGF-1，神經(jīng)肽嗜神經(jīng)組織因子，麻醉劑肽，甲狀旁腺激素和興奮劑，甲狀旁腺拮抗藥，前列腺素拮抗藥，pentigetide，蛋白C，蛋白S，ramoplanin，血管緊張肽原酶抑制劑，α-1溶胸腺素，溶血栓劑，TNF，疫苗，血管加壓素拮抗藥類似物，α-1抗胰蛋白酶(重組件)。一般地說，最好使用被輸送藥物或劑的水溶液形式。藥物或劑的先驅(qū)物，即通過物理或化學(xué)處理例如離子化作用，離解作用，溶解或共價(jià)化學(xué)變化產(chǎn)生所選擇的物質(zhì)的物質(zhì)都包括在此定義的“藥物”或“劑”的范圍內(nèi)?！八幬锘騽睉?yīng)被理解為包括帶電的和不帶電的物質(zhì)，如上所述。雖然上面集中討論了離子物質(zhì)的電輸送，本發(fā)明也適用于例如通過電滲作用電輸送不帶電的物質(zhì)。因而，皮膚被轉(zhuǎn)換為高效率輸送狀態(tài)不限于電助輸送離子物質(zhì)，也包括不帶電的(即非電離的)物質(zhì)的電滲輸送。下面例子說明本發(fā)明的一些優(yōu)點(diǎn)。例1脈沖頻率和芬太尼枸櫞酸鹽通量該研究評(píng)定了脈沖頻率對(duì)使用脈沖電流波形電輸送芬太尼枸櫞酸鹽的影響。在研究中使用的頻率是1，10，和625赫茲。設(shè)計(jì)的電輸送裝置提供200微安的方波電流脈沖，占空比為31％。在1赫茲頻率，31％的占空比的方波電流的情況下實(shí)現(xiàn)了310毫秒的電流脈寬。在10赫茲頻率，31％的占空比的方波電流的情況下實(shí)現(xiàn)了31毫秒的電流脈寬。在625赫茲頻率，31％的占空比的方波電流的情況下實(shí)現(xiàn)了0.5毫秒的電流脈寬。電輸送裝置通過皮膚從供體水凝膠輸送芬太尼枸櫞酸鹽，供體水凝膠和皮膚接觸表面積為2平方厘米。在此條件下，施加的最大電流密度Imax為100μA/cm2(200μA÷2cm2＝100μA/cm2)。凝膠被芬太尼枸櫞酸鹽HCl水溶液浸透。在經(jīng)變化的時(shí)間間隔處理之后，除去電輸送裝置。然后清洗皮膚，以除去殘余的芬太尼枸櫞酸鹽。對(duì)于每一處理，從由電輸送裝置施加電流開始便取血樣。用每個(gè)病人的血清芬太尼枸櫞酸鹽值來計(jì)算平均藥物通量。圖7表示了使用625赫茲的方波頻率得到最小的藥物通量。在圖7中表示為最下部基本上是呈水平的曲線。使用較低的脈沖頻率1和10赫茲得到增加的芬太尼通量。如圖7上面兩條曲線所示。在1赫茲和10赫茲之間芬太尼枸櫞酸鹽通量沒有觀察到大的差別。這些結(jié)果表明，使用較低的脈沖頻率會(huì)得到較高的芬太尼枸櫞酸鹽電輸送效率。余下的各個(gè)例子不利用脈沖電流，因此只和本發(fā)明的最佳方面相關(guān)，其中施加的電流密度(每個(gè)脈沖的)被維持在Ic以上。例2電流密度和增加的效率本研究評(píng)價(jià)施加的電流密度對(duì)藥物電輸送效率的影響。藥物輸送效率用每單位施加電流的藥物輸送速率表示。本研究采用電輸送裝置對(duì)18個(gè)健康的男性志愿者持續(xù)了大約一天。這兩個(gè)電輸送處理涉及從皮膚接觸面積為5cm2的含芬太尼枸櫞酸鹽鹽酸水溶液的供體容器在100μA的基線電流下輸送芬太尼枸櫞酸鹽。這樣，施加的輸送電流密度為20μA/cm2(＝100μA÷5cm2)。18個(gè)志愿者中的6個(gè)在第一小時(shí)的處理期間通過施加1300μA的電流(即施加的輸送電流密度為260μA/cm2)給予4個(gè)預(yù)處理劑量持續(xù)2.5分鐘間隔15分鐘。在第一小時(shí)的4個(gè)劑量的預(yù)處理之后，這6個(gè)志愿者接受了連續(xù)的芬太尼枸櫞酸鹽電輸送，電流密度為20μA/cm2時(shí)間從2小時(shí)到24小時(shí)。其余的12個(gè)志愿者接受了整個(gè)24小時(shí)的連續(xù)芬太尼枸櫞酸鹽電輸送，電流密度為20μA/cm2。在治療期間之后，除去電輸送裝置。然后清洗皮膚，以除去殘余芬太尼枸櫞酸鹽。從電輸送裝置施加電流開始的整個(gè)24小時(shí)內(nèi)取血樣。使用血清芬太尼枸櫞酸鹽濃度并使用特定的藥物動(dòng)力參數(shù)和常規(guī)方法計(jì)算平均芬太尼枸櫞酸鹽通量。圖5表示一旦皮膚部位接受足夠時(shí)間的最小電流之后(對(duì)于固定的電極面積)，便達(dá)到高輸送效率狀態(tài)。圖5表示在經(jīng)過24小時(shí)測(cè)試的受試者血液中的血清芬太尼枸櫞酸鹽濃度。如圖5的最上方的曲線(◇●●●◇●●◇)所示，在第一小時(shí)的處理中接受4次260μA/cm2，2.5分鐘預(yù)處理的6個(gè)志愿者比12個(gè)受試者組呈現(xiàn)較高的芬太尼枸櫞酸鹽電輸送效率，12個(gè)受試者4個(gè)一組被分為三組，如下面三條曲線所示(以突出固有的可變化性)，他們只接受了20μA/cm2的恒定DC電流。一旦達(dá)到較高效率的輸送狀態(tài)，通過皮膚每個(gè)單位的施加電流可輸送更多的藥物此外，這效果持續(xù)了整個(gè)處理的24小時(shí)。這由圖5中的上方曲線和下方三條曲線之間的垂直距離表示。詳細(xì)地說，在處理的第一小時(shí)內(nèi)接受4次260μA/cm2劑量的6個(gè)志愿者的平均芬太尼枸櫞酸鹽通量為113μg/h，而只接受20μA/cm2基線電流的12個(gè)志愿者的平均通量為57μg/h。這表明施加初始高電流密度使效率增加了大約兩倍。例3電流密度和芬太尼枸櫞酸鹽通量進(jìn)行本研究為了評(píng)價(jià)在電輸送芬太尼中電流密度和藥物通量之間的關(guān)系。提供恒定DC電流的電輸送裝置被加于8個(gè)健康的男性志愿者24小時(shí)的時(shí)間。在本研究中，3個(gè)電輸送處理組僅僅施加的電輸送電流(因此電流密度)不同。電輸送裝置從皮膚接觸面積為5cm2的供體水凝膠通過皮膚輸送芬太尼。凝膠被芬太尼HCl水溶液浸透。本研究中使用的電流密度為10，20，40μA/cm2。在24小時(shí)處理時(shí)間之后，除去電輸送裝置。然后清洗皮膚，以除去殘余芬太尼。所有8個(gè)志愿者分別接受了1個(gè)星期的治療。對(duì)于每一治療從電輸送裝置施加電流開始在24小時(shí)期間取血樣。24小時(shí)內(nèi)的血清芬太尼濃度如圖6所示。圖6中頂部曲線(--△--△--△--)的電流為200μA(即40μA/cm2)，中間的曲線(-□-□-□-)電流為100μA(即20μA/cm2)，底部曲線(--○--○--○--)電流為50μA(即電流密度10μA/cm2)。如例2所示，每個(gè)病人的血清芬太尼濃度被用于計(jì)算平均芬太尼通量，和輸送的平均芬太尼總量。通過平均芬太尼輸送速率除以施加于皮膚的電流密度得到藥物輸送效率值。對(duì)應(yīng)于施加的電流密度10，20，和40μA/cm2的平均輸送芬太尼通量分別是19，73，和173μg/h。這些數(shù)據(jù)表明，在電流密度范圍從10到40μA/cm2內(nèi)，施加的電流和輸送的芬太尼通量之間呈非線性關(guān)系。在電流從50μA增加4倍為200μA時(shí)，藥物輸送效率幾乎增加了10倍。這意外的結(jié)果表明，由于電流密度從10變?yōu)?0μA/cm2芬太尼輸送效率增加了大約2.5倍。例4進(jìn)行本研究為了評(píng)價(jià)在電輸送藥物諾雷德(goserelin)中電流密度和藥物通量之間的關(guān)系。本研究用電輸送裝置對(duì)12個(gè)正常男性志愿者施加恒定電流持續(xù)時(shí)間8小時(shí)。在本研究中，兩個(gè)電輸送處理組僅僅施加的電流密度不同。電輸送裝置從具有4cm2皮膚接觸面積的基于聚乙烯醇(PVOH)的供體水凝膠通過皮膚輸送諾雷德(goserelin)。凝膠含有諾雷德水溶液。本研究中電流密度為50和100μA/cm2。在8小時(shí)處理之后，除去電輸送裝置，然后清洗皮膚，以除去殘余諾雷德。所有12個(gè)志愿者分別接受了7天的處理。對(duì)于每一處理從電輸送裝置施加電流開始在24小時(shí)期間取血樣。每個(gè)病人的血清藥物濃度用于計(jì)算平均藥物通量，和輸送的平均藥物總量。圖8表示對(duì)于兩個(gè)電流密度(即50和100μA/cm2)在8小時(shí)期間血清諾雷德濃度。圖8中的上部曲線對(duì)應(yīng)于100μA/cm2的數(shù)據(jù)，下部曲線對(duì)應(yīng)于50μA/cm2的數(shù)據(jù)。由這些濃度數(shù)據(jù)，計(jì)算諾雷德通量。在施加電流密度為50μA/cm2時(shí)，平均諾雷德通量為5.8μg/h，施加的電流密度為100μA/cm2時(shí)，平均諾雷德通量為21.6μg/h。這樣這些數(shù)據(jù)表明，施加的電流密度和藥物通量之間呈非線性關(guān)系。當(dāng)電流密度從50增加到100μA/cm2時(shí)，藥物通量增加了大約4倍。這些數(shù)據(jù)還表明臨界電流密度Ic的存在，在本研究中處于50和100μA/cm2之間，大于這一臨界值則通過皮膚每個(gè)單位的施加電流輸送的藥物更多。以上的公開說明，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員，在本發(fā)明的范圍之內(nèi)可以作出各種改變和改型。以上的公開只用于解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明，所有這些改變和改型都落在所附權(quán)利要求范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1一種借助于電輸送通過人體表面輸送治療劑的裝置(10)，該裝置(10)具有含治療劑的供體容器(26，46)，供體容器(26，46)適合于被放置和人體表面呈治療劑輸送關(guān)系，裝置(10)還具有電源(32)和電流控制器(19，40)，電源(32)和電流控制器(19，40)適用于向容器(26，46)和人體表面施加脈沖電輸送電流，脈沖電輸送電流具有周期性的波形，包括具有第一平均電流幅值的第一部分，和具有小于第一平均電流幅值的第二平均電流幅值的第二部分，其特征在于，所述第一部分具有至少5毫秒的長度。2如權(quán)利要求1所述的裝置，其中第一部分的長度至少為10毫秒。3如權(quán)利要求1所述的裝置，其中電輸送電流的脈沖頻率小于大約100赫茲。4如權(quán)利要求1所述的裝置，其中電輸送電流的脈沖頻率小于大約10赫茲。5如權(quán)利要求1所述的裝置，其中第一部分具有最大電流幅值，該電流幅值提供最大電流密度Imax。6如權(quán)利要求5所述的裝置，其中Imax大于或等于40μA/cm2。7如權(quán)利要求1所述的裝置，其中第一平均電流幅值提供等于或大于40μA/cm2的平均電流密度。8如權(quán)利要求1所述的裝置，其中裝置(10)適合于放到病人的皮膚上。9如權(quán)利要求1所述的裝置，其中治療劑是芬太尼枸櫞酸鹽，控制器(19，40)控制第一平均電流幅值以在第一部分中提供至少40μA/cm2的平均電流密度，并且控制器(19，40)控制第一部分的長度至少大約為10毫秒。10如權(quán)利要求1所述的裝置，其中治療劑是諾雷德，控制器(19，40)在第一部分期間控制第一平均電流幅值，使得提供至少大約50μA/cm2的平均電流密度，并控制第一部分的長度為至少大約10毫秒。11如權(quán)利要求1所述的裝置，其中控制器(19，40)可以調(diào)整第一和第二部分的相對(duì)長度，以便改變治療劑的輸送速率。12如權(quán)利要求1所述的裝置，其中供體容器(26，46)含有特意加入的共離子形式，借以使裝置(10)以降低的速率通過機(jī)體表面輸送治療劑。13如權(quán)利要求1所述的裝置，其中第二平均電流幅值基本為0。14如權(quán)利要求13所述的裝置，其中脈沖電流具有方波波形。15一種用于操作通過電輸送經(jīng)機(jī)體表面輸送治療劑的電輸送裝置(10)的方法，包括控制由裝置(10)施加的電輸送電流為脈沖電輸送電流，脈沖電輸送電流具有周期性的波形，包括具有第一平均電流幅值的第一部分，和具有小于第一平均電流幅值的第二平均電流幅值的第二部分，其特征在于，控制所述第一部分具有至少5毫秒的長度。16如權(quán)利要求15所述的方法，包括控制第一部分的長度至少為10毫秒。17如權(quán)利要求15所述的方法，其中脈沖電流的脈沖頻率小于大約100赫茲。18如權(quán)利要求15所述的方法，其中脈沖電流的脈沖頻率小于大約10赫茲。19如權(quán)利要求15所述的方法，其中第一部分具有最大電流幅值，該幅值提供最大電流密度Imax。20如權(quán)利要求19所述的方法，其中Imax大于或等于40μA/cm2。21如權(quán)利要求16所述的方法，其中第一平均電流幅值提供等于或大于40μA/cm2的平均電流密度。22如權(quán)利要求16所述的方法，其中治療劑是芬太尼枸櫞酸鹽，機(jī)體表面是人的皮膚，控制第一平均電流幅值使得提供至少大約為40μA/cm2的平均電流密度，并控制該部分的施加的電流長度至少大約為10毫秒。23如權(quán)利要求16所述的方法，其中治療劑是諾雷德，機(jī)體表面是人的皮膚，并控制第一平均電流幅值使得提供至少大約為50μA/cm2的平均電流密度，并控制施加的電流的該部分的長度至少大約為10毫秒。24如權(quán)利要求16所述的方法，包括調(diào)整第一和第二部分的相對(duì)長度，以便改變治療劑的輸送速率的步驟。25如權(quán)利要求16所述的方法，包括向供體容器(26，46)特意加入的共離子形式的步驟，借以使裝置(10)以降低的速率通過機(jī)體表面輸送治療劑。26如權(quán)利要求16所述的方法，其中第二平均電流幅值基本為0。27如權(quán)利要求16所述的方法，其中脈沖電流具有方波波形。全文摘要一種用于通過無損傷的皮膚輸送治療劑的電輸送藥物輸送裝置(10)和用于操作該裝置的方法,該裝置提供脈沖電輸送電流,其中所施中的電流脈沖的長度至少為5毫秒,最好至少為10毫秒。更可取的是,電流脈沖具有大于臨界值(I文檔編號(hào)A61N1/32GK1187144SQ96194527公開日1998年7月8日申請(qǐng)日期1996年6月7日優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日發(fā)明者布拉德利·J·菲普斯,格里·A·拉丁,羅納爾德·P·哈克,菲里克斯·塞維斯,蘇尼爾·古帕塔申請(qǐng)人:阿爾薩公司