專利名稱：：2－甲基－噻吩并－苯并二氮雜口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供改進(jìn)的特別適于藥用的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮雜(下文中稱為奧氮平(Olanzapine))片劑，和其制備方法。奧氮平在精神病的治療中極具前景并且正被廣泛地用于此目的。奧氮平的某些片劑是已知的，如美國(guó)專利5,229,382中所述。但是，由于奧氮平的濕敏性，亞穩(wěn)性，現(xiàn)有的奧氮平片劑不合需要的變色傾向，和奧氮平的意想不到的有效性，需要改進(jìn)其口服制劑。本申請(qǐng)要求的發(fā)明提供特別適于藥用的奧氮平固體口服制劑，該制劑包括將奧氮平與填充劑、粘合劑、崩解劑、為滿足脆性的干粘合劑，和潤(rùn)滑劑直接混合而成；其中固體口服制劑可以用選自下列的聚合物包衣羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丁烯酸異丁烯酸二甲氨基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物，甲基纖維素，和乙基纖維素。特別優(yōu)選的聚合物包衣不含有聚乙二醇。本發(fā)明提供特別適于藥用的，穩(wěn)定的固體口服奧氮平制劑的制備方法，該制劑具有選自下列的聚合物包衣羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丁烯酸異丁烯酸二甲氨基乙酯(dimethylaminoethylmethacrylatemethylacrylateacidester)共聚物、丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯(ethylacrylate-methylmethacrylate)共聚物，甲基纖維素；和乙基纖維素。該制劑的制備方法包括使用具有流床干燥的高速剪切濕法成粒法。奧氮平，在用于治療精神病患者方面顯示很有前途的活性的有效化合物，具有亞穩(wěn)性傾向，發(fā)生藥用不合需要的變色作用，因此需要小心確保其已制成的固體制劑的均一性。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)奧氮平與某些賦形劑包括粉狀配料接觸時(shí)會(huì)發(fā)生不合需要的變色作用。而且，變色作用會(huì)因周圍空氣狀況，高溫和潮濕環(huán)境而加重。雖然變色現(xiàn)象不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)物質(zhì)總量的增加，但是褐變和斑點(diǎn)的出現(xiàn)一般被認(rèn)為不具藥用商業(yè)意義了。而且，當(dāng)給精神病患者服用片劑量，脫色便成為特別的干擾，因?yàn)榛颊咛貏e容易受其藥品外觀變化的干擾。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用選自下列的聚合物包衣的固體口服制劑羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丁烯酸異丁烯酸二甲氨基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物，甲基纖維素和乙基纖維素，用這些聚合物包衣和內(nèi)包衣可得到均一的物理性能穩(wěn)定的并能有效阻止不合需要的變色現(xiàn)象的制劑。特別優(yōu)選的劑型是片劑；而且，顆粒劑等等也能滿足要求。最優(yōu)選的聚合物包衣是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素。特別優(yōu)選的聚合物包衣是羥丙甲基纖維素。特別優(yōu)選的制劑含有最穩(wěn)定的無(wú)水形式的奧氮平，此處是指形式II；其它形式的奧氮平也可以。形式II(奧氮平)具有典型的由下列面間距代表的粉末X-射線衍射圖譜d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.9873d3.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007形式IIX-射線衍射圖的典型實(shí)例是下列其中d代表面間距和J/I1代表典型相對(duì)密度的圖譜dI/I110.2689100.008.5777.967.47211.417.1256.506.14593.126.0715.125.48490.525.21816.865.12512.474.98747.414.76654.034.71586.804.478714.724.33071.484.229423.194.14111.28dI/I13.98739.013.720614.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.1340.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77此處的X-射線衍射圖是用具有波長(zhǎng)λ＝1.541A的銅Kα輻射源的SiemensD5000粉末X-射線衍射儀測(cè)定得到的。本發(fā)明的制劑優(yōu)選地含有基本上純的形式II為活性成分。此處所用的“基本上純的”是指與形式II結(jié)合的不合需要的多晶型形式的奧氮平(此處稱為“不合需要形式”)少于約5％，優(yōu)選少于2％不合需要形式，更優(yōu)選少于1％不合需要形式。而且“基本純的”形式II含有少于約0.5％的相關(guān)物質(zhì)，其中“相關(guān)物質(zhì)”是指不合需要的化學(xué)雜質(zhì)或殘留的溶劑或水。特別地，“基本純的”形式II優(yōu)選含有少于約0.05％的乙腈，更優(yōu)選地含有少于約0.005％的乙腈。此外，形式II優(yōu)選含有少于0.5％的結(jié)合水。此處所用術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”是指高級(jí)脊椎動(dòng)物哺乳綱動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括，但不限于人類。此處所用術(shù)語(yǔ)“治療”包括所述疾病的預(yù)防或當(dāng)疾病一旦形成而對(duì)其的改善或消除。形式II是已知最穩(wěn)定的奧氮平無(wú)水形式，因此對(duì)最適于藥用的制劑的，商業(yè)開(kāi)發(fā)很重要。在某些溶劑和賦形劑存在下，奧氮平可形成不合需要的晶體形式。因此，在制備本發(fā)明組合物時(shí)，最滿意的是用不需要溶解奧氮平的方法來(lái)制備該制劑。例如，想要的形式II可以通過(guò)與二氯甲烷接觸轉(zhuǎn)化成不合需要的多晶型形式。此外，例如，聚乙二醇與奧氮平物質(zhì)接觸，特別是在潮濕環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致不合需要的變色。申請(qǐng)人相信在制備固體口服制劑中使用干燥粘合劑直接壓制法或干法成粒法將極有可能出現(xiàn)極差的均一性。由于奧氮平的有效性，良好的均一性是必須的。根據(jù)本發(fā)明，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有流床干燥的高速剪切含水濕法成粒是最有效的制備特別適于藥用的，穩(wěn)定的奧氮平口服制劑的方法。未包衣的片劑儲(chǔ)存在琥珀色的，高密度聚乙烯瓶中(約23℃和40％的相對(duì)濕度)，24個(gè)月后未見(jiàn)變色跡象；但是，如果瓶子是開(kāi)口的即片劑暴露于空氣中則5天后出現(xiàn)變色。新的固體口服制劑是用羥丙甲基纖維素作內(nèi)包衣并用白色包衣制備而成的。新的制劑儲(chǔ)存在開(kāi)口器皿中于40℃、60℃、40℃/75％RH，室溫和75％RH，或室溫與85％RH中，90天后未出現(xiàn)變色。沒(méi)有聚乙二醇的羥丙甲基纖維素包衣優(yōu)選能確保在片劑表面不變色的。它可以在提供可接受的印跡介質(zhì)的白色包衣和產(chǎn)品的顏色修飾之間提供一個(gè)有效的屏障。羥丙甲基纖維素包衣可提供足夠的屏障以阻止由于白色包衣中的聚乙二醇引起的變色。其它的含有另外的增塑劑的白色膜包衣配方也可使用；但是，沒(méi)有材料在所有試驗(yàn)條件下儲(chǔ)存90天后能阻止變色。因此，羥丙甲基纖維素包衣或內(nèi)包衣在特別適于藥用的奧氮平固體口服制劑中是意想不到的重要成分。選擇稀釋劑或填充劑以增加片劑的大小。技術(shù)人員可用已知方法選擇填充劑以達(dá)到可滿足藥用的硬度、脆性、和崩解時(shí)間。選擇填充劑以得到既滿足患者需要又與常規(guī)的規(guī)章路線一致的片劑。特別優(yōu)選的稀釋劑或填充劑是乳糖。各種形式的乳糖包括無(wú)水的、含水的、和噴霧干燥形式均適用于這種制劑。最合需要的乳糖可根據(jù)所需要的溶解性、均一性、硬度、脆性和崩解時(shí)間來(lái)選擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員可知道硬度、脆性和崩解時(shí)間的常規(guī)要求并可用已知技術(shù)調(diào)節(jié)稀釋劑或填充劑以達(dá)到所需物理特性。制劑配方應(yīng)包括用于成粒步驟中的粘合劑。技術(shù)人員可根據(jù)可接受的粘度，和所需的水合作用選擇適宜的粘合劑。羥丙基纖維素是特別優(yōu)選的用于成粒步驟中的粘合劑。羥丙基纖維素可根據(jù)具體尺寸變化。細(xì)的羥丙基纖維素是大多數(shù)權(quán)利要求制劑中特別優(yōu)選的。合需要的配方應(yīng)包括成粒中和滾動(dòng)粉末中使用的以促進(jìn)崩解過(guò)程的崩解劑。可用的崩解劑有多種級(jí)別，級(jí)別的選擇根據(jù)可接受的批料變化而定。特別優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯酮。細(xì)的交聯(lián)聚乙烯吡咯酮在各批料間特別能滿足需要。技術(shù)人員可用已知方法選擇適宜的干粘合劑。該粘合劑的選擇應(yīng)能確保達(dá)到所需脆性。特別優(yōu)選地，干粘合劑是微晶纖維素；但是，也可選擇其它適宜的干粘合劑。這種微晶纖維素可以是粒狀的。技術(shù)人員可以選擇適宜的潤(rùn)滑劑以防止藥片與壓片器的粘聯(lián)和聚集。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。在羥丙甲基纖維素層上，技術(shù)人員可以容易地選擇使用適宜的水分散膜包衣(顏料混合物)。典型地，著色混合物是分散在水中的干粘合劑并用作固體制劑的水分散膜包衣。著色混合物的典型實(shí)例是由羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、吐溫80，和鈦白組成的混合物。技術(shù)人員熟知的各種食用墨(ink)可用作已完成制劑的著色。例如，典型的食用顏料是由蟲膠、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、氫氧化銨，和FD&C藍(lán)組成的。最優(yōu)選的固體制劑是由羥丙甲基纖維素內(nèi)包衣，由顏料層包衣的，和用食用墨壓印的制劑。固體制劑如果需要，可以用標(biāo)準(zhǔn)方法例如用巴西棕櫚蠟拋光法拋光。奧氮平在很寬的劑量范圍內(nèi)有效，服用的準(zhǔn)確劑量取決于所要治療的疾病。例如，在對(duì)成人的治療中，每天使用的劑量為約0.25至50mg，優(yōu)選1至30mg，最優(yōu)選1至20mg。一天一劑使足夠了，但也可以分次服用。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，適宜的劑量范圍是1至30mg，優(yōu)選1至20mg每天。放射性標(biāo)記的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并-〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮雜形式II，可以在唾液中被檢測(cè)，因此該化合物在病人中可有效地監(jiān)測(cè)以鑒定其適應(yīng)性。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是含有約1至約20mg奧氮平為活性成分的固體口服制劑，其中該固體口服制劑用羥丙甲基纖維素包衣。特別優(yōu)選的口服制劑是含有1至20mg無(wú)水的形式II的奧氮平為有效量的活性成分，該固體口服制劑用羥丙甲基纖維素包衣。更優(yōu)選地，固體口服制劑含有包裝材料以保護(hù)制劑免受潮濕和光的損害。例如，包裝材料包括琥珀色的聚乙烯瓶，琥珀色的玻璃瓶，和其它能阻止光通過(guò)的容器。更優(yōu)選地，包裝包括除濕包裝。容器可以用鋁箔泡密封以達(dá)到所需的保護(hù)并保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。對(duì)裝在具有除濕包裝的琥珀色瓶中的羥丙甲基包衣的片劑儲(chǔ)存在粗糙的，40℃/75％RH條件下6個(gè)月的研究表明其具有0.4％至約1.2％相關(guān)物質(zhì)總量增加的藥用穩(wěn)定性。本發(fā)明所用的材料可以商購(gòu)或用本領(lǐng)域已知方法制備。奧氮平可以用Chakrabarti在美國(guó)專利5,229,382(′382)中所述的方法制備，在此將該專利全文引作參考。最合需要的是制備含有基本上純的晶體形式II的速溶制劑。基本上純的奧氮平晶體形式II可用下文中制備部分所述的技術(shù)制備。化合物鑒定方法包括，例如，粉末X-射線圖譜分析，熱量分析法(TGA)，差式掃描量熱法(DSC)，測(cè)定水的滴定分析法，和1H-NMR分析溶劑含量。用13C交叉極化/幻角離心(CP/MAS)NMR研究制劑以確保形式II多晶型物是基本上純的。光譜是用操作時(shí)碳頻率為100,577MHz的VarianVnity400MHz的波譜儀得到的，該波譜儀裝有完全固體配件和Varian5mm或7mmVTCP/MAS探針。最適合奧氮平形式II的測(cè)定條件如下90℃質(zhì)子r.f.脈沖4.5ms，接觸時(shí)間1.1ms，脈沖重復(fù)時(shí)間5s，MSA頻率7.0KHz，頻譜寬度50KHz，捕獲時(shí)間50ms?；瘜W(xué)位移以通過(guò)樣品置換的六甲基苯的CH3(d＝17.3ppm)為參考。需要明確的是基本上純的形式II多晶型物存在于該申請(qǐng)所要求的全部制劑方法中。因此，本發(fā)明制劑提供在特別適于藥用的制劑中不會(huì)發(fā)生不合需要的多晶型轉(zhuǎn)換的基本上純的奧氮平形式II。下列實(shí)施例是為了說(shuō)明本發(fā)明但不能理解為是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。制備1工業(yè)純奧氮平中間體1在適宜的三頸瓶中加入下列物質(zhì)二甲基亞砜(分析純)6體積份中間體175gN-甲基哌嗪(試劑)6當(dāng)量中間體1可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，中間體1可以用’382專利所述方法制備。加入一個(gè)液面下氮?dú)鈬娚湎到y(tǒng)以除去反應(yīng)中生成的氨。將反應(yīng)加熱至120℃并在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中保持該溫度。將反應(yīng)液進(jìn)行HPLC直至剩余的未反應(yīng)的中間體1≤5％。當(dāng)反應(yīng)完全后，將混合物緩慢冷卻至20℃(約2小時(shí))。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入適宜的三頸圓底燒瓶中并置于水浴中。攪動(dòng)下在該溶液中加入10體積份試劑純甲醇并將反應(yīng)物在20℃攪拌30分鐘。在30分鐘內(nèi)緩慢加入3體積份的水。將反應(yīng)漿液冷卻至0至5℃并攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾并用冷甲醇洗滌濕餅。將濕餅在真空45℃干燥過(guò)夜。產(chǎn)物與工業(yè)純奧氮平一致。產(chǎn)率76.7％；效價(jià)98.1％。制備2形式II將270g工業(yè)純2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并-〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮雜懸浮于無(wú)水乙酸乙酯中(2.7L)。將混合物加熱至76℃并在76℃保持30分鐘。將混合物冷卻至25℃。將所得產(chǎn)物用真空過(guò)濾分離。產(chǎn)物用粉末X-射線分析，與形式II一致。收率197g。上述制備形式II的方法得到特別適于藥用的具有效價(jià)＞97％，相關(guān)物質(zhì)總量＜0.5％和分離收率＞73％的產(chǎn)品。實(shí)施例1將一部分羥丙基纖維素溶解在純水中形成用于成粒的溶液。將余下的特細(xì)號(hào)的羥丙基纖維素(總量為最終片劑重量的4.0％w/w)，與奧氮平(1.18％w/w)，乳糖(79.32％w/w)和一部分交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(5％w/w)在高速剪切成粒機(jī)中混合。所有成分在加入前均過(guò)篩并將干粘合劑加入成粒機(jī)中。將此混合物在高速剪切成粒機(jī)中用羥丙基纖維素溶液成粒。將濕顆粒用標(biāo)準(zhǔn)方法過(guò)篩。將濕顆粒在流床干燥器上干燥并過(guò)篩。然后將材料加入滾動(dòng)箱混合器中。將含有微晶纖維素(粒狀)(10％w/w)，硬脂酸鎂(0.5％w/w)，和余下的交聯(lián)聚乙烯吡咯酮加入到過(guò)篩的顆粒中。將混合物粘合并在壓片機(jī)上用適宜的工具壓片。內(nèi)包衣將羥丙甲基纖維素(10％w/w)與純水混合以形成溶液。將片芯分成大約相等的部分并用羥丙甲基纖維素溶液噴包衣。操作是在多孔包衣盤上進(jìn)行的。片芯的包衣將白色顏料混合物(羥丙甲基纖維素、聚乙烯二醇、吐溫80，和鈦白)與純水混合形成包衣懸浮液。用前述方法將內(nèi)包衣片分成大約相等的部分并用包衣懸浮液噴灑包衣。操作是在多孔包衣盤上進(jìn)行的。將包衣的片輕輕涂上巴西棕櫚蠟并印上適宜的標(biāo)志。實(shí)施例2用下列成分重量與實(shí)施例1基本相同的方法得到特別適于藥用的每片分別含有1、2.5、5、7.5，和10mg奧氮平的片劑每片1mg奧氮平</tables>每片2.5mg奧氮平</tables>每片5mg奧氮平每片7.5mg奧氮平</tables>每片10.0mg奧氮平</tables>權(quán)利要求1.固體口服制劑，包括與填充劑直接混合的作為活性成分的奧氮平；粘合劑、崩解劑、為確保所需脆性的干粘合劑，和潤(rùn)滑劑；其中固體口服制劑用選自下列的聚合物包衣羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丁烯酸異丁烯酸二甲氨基乙酯共聚物、異丁烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物，甲基纖維素，和乙基纖維素。2.按照權(quán)利要求1的制劑，其中聚合物包衣選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，和乙基纖維素。3.按照權(quán)利要求2的制劑，其中聚合物包衣是羥丙甲基纖維素。4按照任一權(quán)利要求1至3的制劑，其中聚合物包衣不含丙二醇。5.按照權(quán)利要求4的制劑，其中填充劑是乳糖。6.按照權(quán)利要求4的制劑，其中粘合劑是羥丙基纖維素并且崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯酮。7.按照任一權(quán)利要求1至6的制劑，其中干粘合劑是微晶纖維素。8.按照任一權(quán)利要求1至7的制劑，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。9.按照任一權(quán)利要求1至8的制劑，其中以羥丙甲基纖維素為內(nèi)包衣并且進(jìn)一步用水分散膜包衣材料進(jìn)行包衣。10.按照權(quán)利要求9的制劑，其中固體制劑用食用墨加標(biāo)記。11.按照權(quán)利要求9的制劑，其中制劑含有約1至約3％w/w奧氮平；約69.5至約87.5％w/w乳糖；約3.5至約4.5％w/w羥丙基纖維素；約4至約6％w/w交聯(lián)聚乙烯吡咯酮；約9至約11％w/w微晶纖維素；和約0.25至約1％硬脂酸鎂。12.按照任一權(quán)利要求1至11的制劑，其中固體制劑為片劑。13.按照權(quán)利要求12的制劑，其中每片所含奧氮平的劑量為1、2.5、5、7.5、10、15和20mg。14.按照任一權(quán)利要求1至13的制劑，其中奧氮平是基本上純的具有下列面間距表示的典型的粉末X-射線衍射圖譜的形式II多晶型物；d(A)10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.600715.制備穩(wěn)定的特別適于藥用的固體口服制劑的方法，其中口服制劑含有奧氮平為活性成分和選自下列的聚合物包衣羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丁烯酸異丁烯酸二甲氨基乙酯共聚物、異丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基纖維素，和乙基纖維素，該方法包括具有流床干燥的高速剪切含水濕法成粒法。16.按照權(quán)利要求15的方法，其中奧氮平是基本上純的具有下列面間距表示的典型的粉末X-射線衍射圖譜的形式II多晶型物d(A)10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.600717.按照任一權(quán)利要求1至14的固體制劑，用于治療下列疾病精神病、音語(yǔ)雜亂、精神分裂癥(schizophriformdisorder)、輕微焦慮癥、胃腸機(jī)能紊亂，和急性躁狂。全文摘要本發(fā)明提供特別適于藥用的奧氮平固體口服制劑和制備該制劑的方法。文檔編號(hào)A61K9/36GK1179102SQ96192778公開(kāi)日1998年4月15日申請(qǐng)日期1996年3月22日優(yōu)先權(quán)日1995年3月24日發(fā)明者G·R·科蘭,T·C·莫里斯申請(qǐng)人:伊萊利利公司