專利名稱：嘌呤-6-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤-6-酮衍生物，它們的制法和它們?cè)谒幬?、特別是用于治療心血管和腦血管疾病、外周血管疾病和泌尿生殖系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
磷酸二酯酶(PDEs)在調(diào)節(jié)分子內(nèi)同工酶PDE I至PDE V一組[根據(jù)Beavo和Reifsnyder(參見Beavo，J.A.和Reifsnyder，D.H.Trends inPharmacol.Sci 11，150-155(1990))命名]中，Ca鈣調(diào)蛋白激活的PDEI、可刺激cGMP的PDE II和cGMP特異性的PDE V主要與cGMP的代謝有關(guān)。由于這些可代謝cGMP的PDEs在組織中分布不同，所以根據(jù)相應(yīng)的同工酶的組織分布，選擇性抑制劑應(yīng)該提高相應(yīng)組織中的cGMP水平，這可以產(chǎn)生特異的抗聚集的、鎮(zhèn)痙的、血管舒張的和/或抗心律失常的作用。
現(xiàn)在，本發(fā)明涉及下式(I)的嘌呤-6-酮衍生物和它們的互變異構(gòu)體和鹽，
式中R1代表氫或具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；虼砭哂凶疃?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、疊氮基或被式-NR3R4或-OSO2R5基團(tuán)取代，其中R3和R4相同或不同，代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、氫、甲?；蚓哂凶疃?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、羧基或被各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或被式-(CO)a-NR6R7基團(tuán)取代，其中a 代表0或1，R6和R7相同或不同，代表氫、甲?；?、羥基、苯基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者，R3和/或R4代表具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、羧基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，該基團(tuán)可任選地被羥基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者R3和/或R4代表式-(CO)b-T-NR8R9、-CO-R10、-SO2R11或-SO2NR12R13基團(tuán)，其中b具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，T代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者如果b≠0，則T也可以代表一個(gè)鍵，R8和R9具有上面指明的R6和R7的意義，可以與其相同或不同，R10代表具有最多3個(gè)來自S、N和/或O的雜原子的、飽和的、部分不飽和的或不飽和的5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)也可任選地通過N官能基被各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基、羧基、芐氧羰基或羥基取代，
R11代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，R12和R13相同或不同，代表氫、苯基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成5-或6-元飽和的、部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有最多3個(gè)來自N、S和/或O的雜原子或-NR4基團(tuán)，并可任選地被羰基、被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基或被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代，而該烷基可被羥基、羧基或被各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的?；?、烷氧基或烷氧羰基取代，其中R14代表氫、羰基或各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基，以及R5代表苯基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基，D和L相同或不同，代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基或具有最多3個(gè)來自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族的、任選地苯稠合的雜環(huán)，所述的芳基和雜環(huán)都可任選地被鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、羧基、各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式-(V)c-NR15R16和/或-OR17基團(tuán)相同地或不同地取代最多三次，其中，c代表0或1，V代表式-CO或-SO2基團(tuán)，R15和R16相同或不同，具有上述指明的R3和R4的意義，R17代表氫、具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基或具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、羧基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基相同地或不同地取代最多三次，和/或所述的環(huán)可任選地被具有6-10個(gè)碳原子的芳基或被具有最多3個(gè)來自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族的、任選地苯稠合的雜環(huán)取代，其中所述的芳基或雜環(huán)都可任選地被鹵素、羥基、硝基、羧基、三氟甲基或被各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式(V′)d-NR18R19基團(tuán)相同地或不同地取代最多兩次，其中d具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，R18和R19具有上面指明的R3和R4的意義，可以與其相同或不同，V′具有上面指明的V的意義，可以與其相同或不同，和/或上面在D下指明的環(huán)體系可以任選地被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；〈?，該?；扇芜x地被羥基、具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21相同或不同，具有上面指明的R3和R4的定義，或者D代表下式基團(tuán)
和E代表式-CH2-Y-Z-基團(tuán)，其中Y代表一個(gè)鍵或氧或硫原子或-NH基團(tuán)，Z代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
本發(fā)明的物質(zhì)也可以作為鹽存在。在本發(fā)明中優(yōu)選生理上可接受的鹽。
生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與下列酸形成的鹽無機(jī)酸如鹽酸、羥溴酸、磷酸或硫酸；或有機(jī)羧酸或磺酸類如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本發(fā)明的通式(I)化合物可以以各種立體化學(xué)形式存在，它們或表現(xiàn)為像和鏡像(對(duì)映異構(gòu)體)，或不表現(xiàn)為像和鏡像(非對(duì)映異構(gòu)體)。本發(fā)明既涉及對(duì)映體，也涉及外消旋體形式以及非對(duì)映異構(gòu)體混合物。像非對(duì)映異構(gòu)體一樣，外消旋形式可以用已知方法拆分成立體異構(gòu)均一的成分。
本發(fā)明中的的雜環(huán)一般代表可以含有最多三個(gè)來自S、N和/或O的雜原子的、部分飽和的、飽和的或不飽和的5-至7-元、優(yōu)選5-至6-元的雜環(huán)?？商峒暗膶?shí)例有吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻吩基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優(yōu)選吡啶基、噻吩基、吲哚基、呋喃基、哌嗪基、嗎啉基和吡咯烷基。
優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中R1代表氫或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基，或代表具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、疊氮基或被式-NR3R4或-OSO2R5基團(tuán)取代，其中R3和R4相同或不同，代表環(huán)戊基、環(huán)己基、氫、甲?；蚓哂凶疃?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、羧基或被各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或被式-(CO)a-NR6R7基團(tuán)取代，其中a 代表0或1，R6和R7相同或不同，代表氫、甲酰基、羥基、苯基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基取代，或者，R3和/或R4代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、羧基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，該基團(tuán)可任選地被羥基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者R3和/或R4代表式-(CO)b-T-NR8R9、-CO-R10、SO2R11或-SO2NR12R13基團(tuán)，其中b具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，T代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者如果b≠0，則T也可以代表一個(gè)鍵，R8和R9具有上面指明的R6和R7的意義，可以與其相同或不同，R10代表嗎啉基、咪唑基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它們中的每一個(gè)都可以任選地通過N官能基被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基、羧基、芐氧羰基或羥基取代，R11代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，R12和R13相同或不同，代表氫、苯基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基，它們中的每一個(gè)都可任選地經(jīng)由氮官能基被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基、羧基或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代，而該烷基可被羧基、羥基或被各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，以及R5代表苯基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基在或亞烯基，D和L相同或不同，代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吲哚基或呋喃基，它們中的每一個(gè)都可任選地被氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、羧基、各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基或被式-(V)c-NR15R16和/或-OR17基團(tuán)相同地或不同地取代最多三次，其中，c代表0或1，V代表式-CO或-SO2基團(tuán)，R15和R16相同或不同，具有上述指明的R3和R4的意義，R17代表氫、具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、羧基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基相同地或不同地取代最多兩次，和/或所述的環(huán)可任選地被萘基、苯基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基或嘧啶基取代，而這些基團(tuán)中的每一個(gè)都可任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式(V′)d-NR18R19基團(tuán)取代，其中d具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，V′具有上面指明的V的意義，R18和R19具有上面指明的R3和R4的意義，可以與其相同或不同，和/或上面在D下指明的環(huán)體系可以任選地被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基取代，該?；扇芜x地被羥基、具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21相同或不同，具有上面指明的R3和R4的定義，或者D代表下式基團(tuán)
和E代表式-CH2-Y-Z-基團(tuán)，其中Y代表一個(gè)鍵或氧或硫原子或-NH基團(tuán)，Z代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是下列化合物和其互變異構(gòu)體和鹽，其中R1代表氫或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，或代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、疊氮基或被式-NR3R4或-OSO2R5基團(tuán)取代，其中R3和R4相同或不同，代表環(huán)戊基、氫、甲?；蚓哂凶疃?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、羧基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或被式-(CO)a-NR6R7基團(tuán)取代，其中a 代表0或1，R6和R7相同或不同，代表氫、甲?；?、羥基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者，R3和/或R4代表具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、羧基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基，該酰基可任選地被羥基、甲氧基或乙氧基取代，或者R3和/或R4代表式-(CO)b-T-NR8R9、-CO-R10、-SO2R11或-SO2NR12R13基團(tuán)，其中b具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，T代表具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者如果b≠0，則T也可以代表一個(gè)鍵，R8和R9具有上面指明的R6和R7的意義，可以與其相同或不同，R10代表嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中的每一個(gè)都可任選地通過N官能基被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基、芐氧羰基、羧基或羥基取代，R11代表具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，R12和R13相同或不同，代表氫或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基，其中的每一個(gè)都可任選地通過氮官能團(tuán)被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基或羧基或被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代，該烷基可被羧基、羥基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的?；?、烷氧基或烷氧羰基取代，以及R5代表苯基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表乙烯基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，D和L相同或不同，代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或吡啶基，其中的每一個(gè)都可任選地被氟、氯、溴、硝基、羧基、三氟甲基、各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基或被式-(V)c-NR15R16和/或-OR17基團(tuán)相同地或不同地取代最多2次，其中，c代表0或1，V代表式-CO或-SO2基團(tuán)，R15和R16相同或不同，具有上述指明的R3和R4的意義，R17代表氫、具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、羧基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基相同地或不同地取代最多2次，和/或所述的環(huán)可任選地被苯基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻吩基或呋喃基取代，所有的這些基團(tuán)中的每一個(gè)又可任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式(V′)d-NR18R19基團(tuán)取代，其中d具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，V′具有上面指明的V的意義，可以與其相同或不同，R18和R19具有上面指明的R3和R4的意義，和/或D可任選地被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；〈?，該?；扇芜x地被羥基、具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21相同或不同，具有上面指明的R3和R4的定義，或者D代表下式基團(tuán)
E代表式-CH2-Y-Z-基團(tuán)，其中Y代表一個(gè)鍵或氧或硫原子或-NH基團(tuán)，Z代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
非常特別優(yōu)選的通式(I)化合物是下列化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中L代表任選地被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，R1代表氫、甲基或乙基，R2代表甲基、異丙基或
或
此外，也已找到了制備本發(fā)明通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]先在惰性溶劑中在堿存在下通過與通式(III)化合物反應(yīng)將通式(II)化合物轉(zhuǎn)化成通式(IV)化合物，
式中R1、R2、E和L具有前述意義，D-A-COCl(III)式中A和D具有前述意義，
式中A、D、E、L、R1和R2具有前述意義，在第二步中在惰性溶劑中在堿存在下使這些化合物環(huán)化，或者[B]在醇中在堿存在下使通式(II)化合物直接與通式(V)化合物反應(yīng)，D-A-CO2R22(V)式中D和A具有前述意義，R22代表C1-4烷基，并且，如果合適的話，通過隨后的反應(yīng)諸如?；?、氧化、取代和/或還原引入R2下所述的取代基或?qū)ζ溥M(jìn)行衍生化，并且通過常規(guī)方法同樣地引入和/或改變D和L下所述的取代基。
本發(fā)明的方法可以用下列反應(yīng)式舉例說明
對(duì)于方法[A]的第一步來說，合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選地包括醚類諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或甲苯、六甲基磷酰胺和吡啶。當(dāng)然，可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是四氫呋喃、甲苯和吡啶。
通常，合適的堿是堿金屬氫化物或烷氧基化物諸如氫化鈉或叔丁醇鉀，或環(huán)狀胺類諸如哌啶、吡啶、二甲氨基吡啶或C1-4烷基胺類諸如三乙胺。優(yōu)選的是氫化鈉、吡啶和/或二甲氨基吡啶。
相對(duì)于1摩爾通式(II)化合物而言，所述堿的用量一般為1-4摩爾，優(yōu)選1.2-3摩爾。
反應(yīng)溫度通?？梢栽谳^寬范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)在-20℃-200℃、優(yōu)選0℃-100℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
在一個(gè)變式中，反應(yīng)在吡啶中進(jìn)行，其中加入了催化量的DMAP。如果合適的話，還可以加入甲苯。
對(duì)于環(huán)化反應(yīng)來說合適的溶劑是常規(guī)的有機(jī)溶劑。它們優(yōu)選地包括醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚類諸如四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別優(yōu)選地使用醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用所述溶劑的混合物。
對(duì)于環(huán)化反應(yīng)來說，合適的堿是常規(guī)的無機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉，或堿金屬烷氧化物諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選的是碳酸鉀和氫氧化鈉。
當(dāng)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于1摩爾式(IV)化合物，堿的用量通常為2-6摩爾，優(yōu)選3-5摩爾。
環(huán)化反應(yīng)通常在0℃-160℃、優(yōu)選在各自溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
環(huán)化反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴范圍內(nèi))進(jìn)行。
對(duì)于方法[B]來說，合適的溶劑是上述提及的醇類，優(yōu)選乙醇。
對(duì)于方法[B]來說，合適的堿是烷氧基化物諸如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鉀。優(yōu)選乙醇鈉。
相對(duì)于1摩爾通式(II)化合物，堿的用量為2-8摩爾，優(yōu)選3-6摩爾。
所述的酮從相應(yīng)的羥基化合物開始通過已知方法(Swern氧化或Colling氧化)制備。
芳族化合物上的取代基的轉(zhuǎn)化通過已知方法進(jìn)行。
按照常規(guī)方法，例如通過在手性相上對(duì)通式(I)的外消旋化合物進(jìn)行層析或通過使用手性起始化合物，可得到對(duì)映異構(gòu)純的化合物。
通式(II)化合物是新的，可通過例如下述方法制備在惰性溶劑中，使式(VI)的2-氨基-2-氰基乙酰胺與式(VII)化合物反應(yīng)，
R1C(OC2H5)3(VII)式中R1具有前述意義，在第二步中與通式(VIII)化合物反應(yīng)，
式中R2、E和L具有前述意義。
對(duì)于該方法中各步來說，合適的溶劑是常規(guī)的、在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的有機(jī)溶劑。它們優(yōu)選包括醚類諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴類諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴類諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或二甲氧基乙烷。也可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙腈。
本發(fā)明的方法一般在0℃-180℃、優(yōu)選30℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明的方法步驟通常在常壓下進(jìn)行。然而，它也可以在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴下)進(jìn)行。
式(VI)化合物是已知的[參見F.I.Logemann，G.Shaw，Chemistryand Industry，1980(13)，541-542]。
通式(III)和(VII)化合物本身是已知的，或可以按常規(guī)方法制備。
通式(VIII)的胺是已知的或者可按照已知方法制備[參見L.R.Krepski等人，Synthesis，1986，301-303]。
通式(IV)化合物是新的，可以按照上述方法制備。
本發(fā)明的通式(I)化合物顯示出不可預(yù)見的、有用的藥理作用譜。
它們顯示一種或多種代謝c-GMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDE II和PDE V)。這導(dǎo)致了分化的c-GMP升高。c-GMP水平的升高可導(dǎo)致抗血栓的、血管舒張的和/或抗心律失常的作用。此外，該分化作用通過同工酶在組織中的分布來測(cè)定。
本發(fā)明的化合物還增強(qiáng)升高c-GMP水平的物質(zhì)諸如EDRF(內(nèi)皮衍生的舒張因子)和ANP(前房促尿鈉排泄肽)的作用。
因此，它們可用在治療心血管疾病用的藥物中。所述的心血管疾病的例子有高血壓、神經(jīng)元高血壓、穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的心絞痛、外周和心血管疾病、心律不齊、血栓栓塞疾病和局部缺血諸如心肌梗塞、腦梗塞、暫時(shí)的和局部缺血發(fā)作、心絞痛、外周循環(huán)疾病、血栓溶解術(shù)后再狹窄的預(yù)防、經(jīng)皮透照血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù)(PTCA)和旁路。對(duì)平滑肌組織的舒張作用使它們適于治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病諸如前列腺肥大、陽萎和失禁。它們還對(duì)腦血管疾病具有重大意義。磷酸二酯酶(PDEs)的活性從豬或牛的心肌中分離可刺激c-GMP的PDE II、可抑制c-GMP的PDE III和cAMP特異的PDE IV。從豬主動(dòng)脈、豬腦或最好是從牛主動(dòng)脈分離可刺激Ca2+鈣調(diào)蛋白的PDE I。從豬小腸、豬主動(dòng)脈、人血小板和優(yōu)選地從牛主動(dòng)脈得到c-GMP特異的PDE V?；旧习凑誐.Hoey和Miles D.Houslay，Biochemical Pharmacology，Vol.40，193-202(1990)和C.Lug；man等人.，Biochemical Pharmacology Vol.35，1743-1751(1986)的方法通過在MonoQPharmacia進(jìn)行陰離子交換層析純化。
在其中含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白和800Bq的3HcAMP或3HcGMP的在20mM tris/HCl緩沖液pH7.5中的100μl的試驗(yàn)混合物中測(cè)定酶活性。相應(yīng)的核苷酸的最終濃度為10-6mol/l。加入所述酶開始反應(yīng)；酶的量應(yīng)成比例使得在30分鐘培養(yǎng)時(shí)間內(nèi)大約50％底物發(fā)生了反應(yīng)。為測(cè)試可刺激cGMP的PDE II，用3HcAMP作為底物，向混合物中加入10-6mol/l未標(biāo)記的cGMP。為了測(cè)試Ca鈣調(diào)蛋白依賴性PDE I，向反應(yīng)混合物中加入另外1μM氯化鈣和0.1μM鈣調(diào)蛋白。加入其中含有1mM cAMP和1mM AMP的100μl乙腈停止反應(yīng)。在HPLC上分離100μl反應(yīng)混合物，用流動(dòng)閃爍計(jì)數(shù)器“在線”定量地測(cè)定分裂產(chǎn)物。測(cè)定反應(yīng)速率降低50％時(shí)的物質(zhì)濃度。此外，將源自Amersham Life Science的“磷酸二酯酶[3H]cAMP-SPA酶測(cè)定”和“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶測(cè)定”用于試驗(yàn)。該試驗(yàn)按照生產(chǎn)者指明的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行。為了測(cè)定PDE2活性，使用[3H]cAMP SPA測(cè)定法，將10-6M cGMP加到反應(yīng)混合物中激活所述酶。為了測(cè)定PDE1，向反應(yīng)混合物中加入10-7M鈣調(diào)蛋白和1μMCaCl2。用[3H]cGMP SPA測(cè)定法測(cè)定PDE5。
體外磷酸二酯酶的抑制
在麻醉的豬中測(cè)定化合物的抗高血壓活性。
在麻醉的兔中測(cè)定勃起誘導(dǎo)作用。(C.G.Stief等人，World JournalUrology 1990，pp.233-236)。
所述物質(zhì)通過十二指腸內(nèi)、直腸、口服、經(jīng)皮或靜脈以0.03-10mg/kg的劑量直接給到陰莖海綿體中。
所述的新的活性化合物可通過已知方法用惰性的、無毒的、可藥用的賦形劑或溶劑轉(zhuǎn)化成常規(guī)的制劑諸如片劑、包衣片、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳液、懸浮液和溶液。在每種情況下治療活性化合物的濃度應(yīng)該是總混合物的大約0.5-90％重量，即其量足以達(dá)到所指明的劑量范圍。
所述制劑通過例如用溶劑和/或賦形劑，適當(dāng)?shù)脑捰萌榛瘎┖?或分散劑擴(kuò)充活性化合物來制備?？赡艿氖?，例如如果水作為稀釋劑，任選地用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
按照常規(guī)方法進(jìn)行給藥，優(yōu)選口服、經(jīng)皮或非經(jīng)胃腸道，特別是舌下或靜脈內(nèi)給藥。
通常，已證明在靜脈內(nèi)給藥的情況下，有利的是給予大約0.01-10mg/kg、優(yōu)選大約0.1-10mg/kg體重的劑量以達(dá)到有效的結(jié)果。
此外，適當(dāng)?shù)脑?，有時(shí)可能需要偏離上述用量，這主要取決于體重和給藥路線、個(gè)體對(duì)藥物的行為、制劑形式和給藥的時(shí)間和間隔。因此，在一些情況下，使用少于上述量的量就足夠了，而在另一些情況下，必須超過上述的上限。在給予較大量時(shí)，建議在一天內(nèi)將其分成數(shù)個(gè)分劑量給藥。起始化合物1)胺類化合物(式VII/R2＝烷基)從相應(yīng)的取代的苯乙基鹵化合物通過將其加成到適當(dāng)?shù)摩?酮酯上、水解、脫羧并用氰基硼氫化鈉對(duì)相應(yīng)的酮進(jìn)行還原胺化制備[參見Lane，Synthesis，1975，135-146]。
2)羥胺化合物(式VII/R2＝羥基取代的烷基)如下制備在一鍋煮反應(yīng)中，從醛或酮開始，加入三甲基甲硅烷基氰化物，使相應(yīng)的甲硅烷基化的羥腈與格利雅試劑反應(yīng)，并用硼氫化鈉還原亞胺。[參見Krepski，Jensen，Heilmann，Rasmussen，Synthesis，1986，301-103]。
3)1-取代的5-氨基咪唑甲酰胺(式II)
按照P.R.Birkett，C.B.Chapler和G.Mackenzie，Synthesis，1991，157-159或G.Shaw，R.W.Warrener，N.D.Butler和R.K.Ralph，J.Chem.Soc.，1959，1644-1655從2-氨基-2-氰基乙酰胺(I.I.Logemann和G.Shaw，Chem，Ind.(London)541，1980)和適當(dāng)?shù)陌?見1.))或羥胺(見2.))合成。
制備實(shí)施例嘌呤-6-酮類化合物的制備方法A將22mmol 1-取代的-5-氨基咪唑-4-甲酰胺與1.76g(44mmol)氫化鈉(60％)在300ml無水THF中回流30分鐘，冷卻至0℃后，滴加在50ml無水THF中的40mmol適當(dāng)?shù)孽Ｂ取⒒旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，滴加20ml甲醇后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物在硅膠上快速層析(洗脫劑CH2Cl2/MeOH混合物)，得到了可直接進(jìn)一步使用的5-酰基氨基咪唑-4-甲酰胺類化合物。
將10mmol 5-?；被溥?4-甲酰胺和5.52g(40mmol)K2CO3在100ml甲醇和30ml水中回流過夜。加入2N HCl將混合物酸化至pH1-2。真空下汽提掉甲醇，加入100ml水，通過每次與100ml乙酸乙酯一起振搖提取混合物兩次。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，殘留物通過在硅膠上快速層析進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH混合物)，合并含產(chǎn)物的洗脫部分，蒸發(fā)。固體殘留物用乙酸乙酯或乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶。方法B將在少量無水THF中的3.3mmol相應(yīng)的酰氯在室溫下滴加到3mmol 1-取代的-5-氨基咪唑-4-甲酰胺和50mg DMAP在20ml無水吡啶中的溶液中。在室溫下30分鐘后，在50℃攪拌混合物大約5個(gè)多小時(shí)(TLC檢測(cè))。蒸發(fā)混合物，殘留物溶于20ml CH2Cl2中，用20ml 2NHCl洗滌所得溶液。用Na2SO4干燥有機(jī)相后，蒸發(fā)，殘留物在硅膠上進(jìn)行快速層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH混合物)。得到了5-?；被溥?4-甲酰胺類化合物，如在方法A中所述，它可直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。方法C將2mmol 1-取代的-5-氨基咪唑-4-甲酰胺和8mmol適當(dāng)?shù)孽ピ?0ml乙醇鈉-乙醇溶液(由0.23g(10mmol)鈉和20ml無水乙醇制得)中回流18小時(shí)。冷卻后，用冰乙酸中和混合，蒸發(fā)。殘留物通過快速層析純化，合并含產(chǎn)物的洗脫部分并蒸發(fā)。固體殘留物用乙酸乙酯或乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶。
按照方法A、B或C制備的嘌呤-6-酮類化合物示于表1和2中。
表1
>
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
1)從乙酸乙酯或乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶2)未酸化3)洗脫劑 CH2Cl2/MeOH 10∶1
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))1)用乙酸乙酯或乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶2)洗脫劑CH2Cl2/MeOH 10∶13)通過用手性支持劑進(jìn)行柱層析來拆分對(duì)映體4)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，殘留物直接通過快速層析純化，而不進(jìn)行振搖提取。用CH2Cl2/MeOH 10∶1+1％NH3作為展開劑測(cè)定Rf。
實(shí)施例789-(5-苯基-2-戊基)-2-(4-對(duì)甲氧基苯基芐基)嘌呤-6-酮
將208mg(0.46mmol)9-(5-苯基-2-戊基)-2-(4-溴芐基)嘌呤-6-酮(實(shí)施例6)、90mg(0.59mmol)對(duì)甲氧基苯基硼酸和210mg雙(三苯膦)鈀(II)氯化物在10ml無水THF中于70℃攪拌1小時(shí)。然后加入0.65ml 2NNa2CO3溶液，并將混合物回流5小時(shí)(TLC檢測(cè))。蒸發(fā)混合物，殘留物通過快速層析純化(硅膠，洗脫劑CH2Cl2/MeOH 30∶1)。合并含產(chǎn)物的洗脫部分，蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶。
產(chǎn)率161mg(78.5％)m.p.172℃。
表3中所示的實(shí)施例按相似的方法制備
表3
表3(續(xù))
表3(續(xù))
1)從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶2)從乙醚中結(jié)晶3)洗脫劑CH2Cl2/MeOH 10∶14)得自
用Pd(PPh3)4作為催化劑實(shí)施例939-(5-苯基-2-戊基)-8-乙基-2-芐基嘌呤-6-酮
將1.2g(4mmol)1-(5-苯基-3-戊基)-2-乙基-5-氨基咪唑-4-甲酰胺與240mg(6mmol)氫化鈉(60％)在30ml無水THF和10ml無水DMF中于50℃攪拌30分鐘。冷卻到20℃后，滴加在10ml無水THF中的773mg(5mmol)苯乙酰氯，并將混合物在20℃攪拌過夜。依次緩慢地加入10ml水、10ml 2NHCl和100ml乙酸乙酯。分出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘留物通過快速層析純化(硅膠，CH2Cl2/MeOH 50∶1＞20∶1)。
Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH 10∶1)。
產(chǎn)率441mg(26.4％)。
將440mg(1.05mmol)?；说倪溥蚣柞０泛?.58g(4.2mmol)碳酸鉀在20ml甲醇和5ml H2O中回流過夜。冷卻后，加入10ml 2NHCl，通過每次與20ml乙酸乙酯振搖提取混合物兩次，用水洗滌合并后的乙酸乙酯相一次，用飽和氯化鈉溶液洗一次。用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)有機(jī)相，殘留物通過快速層析純化(硅膠，洗脫劑CH2Cl2/MeOH 30∶1＞20∶1)。
產(chǎn)率161mg(38.3％)Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH 10∶1)。
表4中所示的實(shí)施例按相似的方法制備。
表4
1)洗脫劑CH2Cl2/MeOH 10∶12)未通過與HCl一起振搖萃取實(shí)施例979-(6-苯基-2-氧代-3-己基)-2-(4-苯基芐基)嘌呤-6-酮
在0℃將478mg(1mmol)9-(6-苯基-2-羥基-3-己基)-2-(4-苯基芐基)嘌呤-6-酮(實(shí)施例46)和1.3ml三乙胺溶于10ml CH2Cl2中，加入3mlDMSO和0.7g吡啶/SO3復(fù)合物。將混合物在20℃攪拌16小時(shí)，通過與10ml 2NHCl和10ml飽和NaHCO3溶液各振搖一次進(jìn)行提取。用Na2SO4干燥有機(jī)相后，蒸發(fā)，殘留物在硅膠上進(jìn)行快速層析(洗脫劑CH2Cl2/MeOH 40∶1)。產(chǎn)率425mg(89.3％)，Rf＝0.52(CH2Cl2/MeOH30∶1)。
表5中所示化合物按照相似的方法制備。
表5
表5(續(xù))
1)洗脫劑CH2Cl2/MeOH 30∶1
實(shí)施例1079-(5-苯基-2-戊基)-2-(4-羥基芐基)嘌呤-6-酮
將2.2ml 1M三溴化硼的CH2Cl2溶液在-78℃滴加到在5ml無水CH2Cl2中的404mg(1mmol)實(shí)施例7的化合物中。在-78℃下30分鐘后，在20℃攪拌混合物2小時(shí)。由于在薄層層析中仍可見到起始物質(zhì)，所以在-78℃滴加另外的1.1ml 1M BBr3溶液。在室溫下攪拌過夜后，將混合物冷卻至-78℃，滴加5ml甲醇。蒸發(fā)混合物，殘留物溶于10mlCH2Cl2中，通過每次用10ml 10％NaOH溶液振搖提取所得溶液兩次。合并氫氧化鈉相，用濃HCl溶液酸化至pH1-2，通過每次與30ml乙酸乙酯振搖提取兩次。合并乙酸乙酯相，蒸發(fā)，殘留物通過快速層析純化(硅膠，洗脫劑CH2Cl2/MeOH，50∶1→30∶1)。用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶。
產(chǎn)率250mg(64.4％)。
m.p.184℃。
實(shí)施例1089-(1-芐氧基-2-丙基)-2-芐基嘌呤-6-酮
a)將22g(0.22mol)2-氨基-2-氰基乙酰胺和37ml原甲酸三乙酯在200ml乙腈中回流1小時(shí)。然后加入17.5ml 2-氨基-1-丙醇，將混合物再回流15分鐘。冷卻后，濃縮，殘留物溶于少量甲醇中，通過在硅膠上快速層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH 10∶1)。5-氨基-1-(1-羥基-2-丙基)咪唑-4-甲酰胺的產(chǎn)率為24.3g(60％)。
b)將24g(0.13mol)得自步驟a)的化合物與25ml乙酐和30ml吡啶在100ml無水CH2Cl2中于50℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，通過與飽和NaCl振搖提取混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。殘留物在乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，5-氨基-1-(1-乙酰氧基-2-丙基)咪唑-4-甲酰胺的產(chǎn)率為23.4g(84.2％)。
c)將23g(0.107mol)得自步驟b)的化合物和1g DMAP(二甲氨基吡啶)溶于100ml吡啶中。向該溶液中滴加12.1ml苯乙酰氯在20ml無水甲苯中的溶液，并在20℃下攪拌30分鐘。然后在60℃下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)。殘留物加到100ml無水甲苯中，再次蒸發(fā)混合物。將殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌有機(jī)相。產(chǎn)物自二氯甲烷相中結(jié)晶出來，吸濾，干燥，無需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。5-苯乙酰基氨基-1-(1-乙酰氧基-2-丙基)咪唑-4-甲酰胺的產(chǎn)率為12.8g(36％)。
d)將12.8g(38.5mmol)得自步驟c)的化合物和6.2g(155mmol)NaOH在100ml甲醇/水混合物(1∶1)中回流3小時(shí)。冷卻后，用10％HCl酸化混合物，用乙酸乙酯提取兩次。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并后的乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘留物從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶。9-(1-羥基-2-丙基)-2-芐基嘌呤-6-酮的產(chǎn)率為6.2g(55.2％)，m.p.192℃。
e)將576mg(2mmol)得自步驟d)的嘌呤-6-酮和200mg NaH(60％)在30ml無水THF中回流30分鐘。冷卻后，在20℃滴加在少量無水THF中的0.3ml(2.4mmol)芐基氯，并將混合物攪拌16小時(shí)。滴加5mlH2O，然后蒸發(fā)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)相用2N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行快速層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH 40∶1)。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并蒸發(fā)。殘留物用乙醚結(jié)晶。產(chǎn)率510mg(67.5％)，m.p.149℃。
實(shí)施例1099-(1-對(duì)氯芐氧基-2-丙基)-2-芐基嘌呤-6-酮
按照相似于實(shí)施例108的方法制備本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率59％，m.p.166℃。
表6所示的實(shí)施例按照上面所述的相似于表2化合物的方法，通常是按照方法c制備。
表6
表6(續(xù))
表6(續(xù))
1)從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶2)從乙醚中結(jié)晶表6(續(xù))3)洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 10∶14)洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 7∶15)洗脫劑CH2Cl2/MeOH 10∶1+1％NH36)通過水解實(shí)施例113的相應(yīng)的酯制備7)通過水解實(shí)施例131的相應(yīng)的酯制備8)通過水解實(shí)施例137的相應(yīng)的酯制備。
權(quán)利要求
1.通式(I)的嘌呤-6-酮衍生物及其互變異構(gòu)體和鹽
式中R1代表氫或具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，或代表具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、疊氮基或被式-NR3R4或-OSO2R5基團(tuán)取代，其中R3和R4相同或不同，代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、氫、甲?；蚓哂凶疃?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、羧基或被各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或被式-(CO)a-NR6R7基團(tuán)取代，其中a代表0或1，R6和R7相同或不同，代表氫、甲酰基、羥基、苯基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者，R3和/或R4代表具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、羧基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，該基團(tuán)可任選地被羥基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者R3和/或R4代表式-(CO)b-T-NR8R9、-CO-R10、SO2R11或-SO2NR12R13基團(tuán)，其中b具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，T代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者如果b≠0，則T也可以代表一個(gè)鍵，R8和R9具有上面對(duì)R6和R7指明的意義，可以與其相同或不同，R10代表具有最多3個(gè)來自S、N和/或O的雜原子的、飽和的、部分不飽和的或不飽和的5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)也可任選地通過N官能基被各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基、羧基、芐氧羰基或羥基取代，R11代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，R12和R13相同或不同，代表氫、苯基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成5-或6-元飽和的、部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有最多3個(gè)來自N、S和/或O的雜原子或-NR4基團(tuán)，并可任選地被羰基、被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基或被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代，而該烷基可被羥基、羧基或被各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的?；⑼檠趸蛲檠豸驶〈?，其中R14代表氫、羰基或各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基，以及R5代表苯基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基，D和L相同或不同，代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基或具有最多3個(gè)來自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族的、任選地苯稠合的雜環(huán)，所述的芳基和雜環(huán)都可任選地被鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、羧基、各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式-(V)c-NR15R16和/或-OR17基團(tuán)相同地或不同地取代最多三次，其中，c代表0或1，V代表式-CO或-SO2基團(tuán)，R15和R16相同或不同，具有上述指明的R3和R4的意義，R17代表氫、具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基或具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、羧基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基相同地或不同地取代最多三次，和/或所述的環(huán)可任選地被具有6-10個(gè)碳原子的芳基或被具有最多3個(gè)來自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族的、任選地苯稠合的雜環(huán)取代，其中所述的芳基或雜環(huán)都可任選地被鹵素、羥基、硝基、羧基、三氟甲基或被各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式(V′)d-NR18R19基團(tuán)相同地或不同地取代最多兩次，其中d具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，R18和R19具有上面指明的R3和R4的意義，可以與其相同或不同，V′具有上面指明的V的意義，可以與其相同或不同，和/或上面在D下指明的環(huán)體系可以任選地被具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基取代，該酰基可任選地被羥基、具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21相同或不同，具有上面指明的R3和R4的定義，或者D代表下式基團(tuán)
和E代表式-CH2-Y-Z-基團(tuán)，其中Y代表一個(gè)鍵或氧或硫原子或-NH基團(tuán)，Z代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的嘌呤-6-酮衍生物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中R1代表氫或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，或代表具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、疊氮基或被式-NR3R4或-OSO2R5基團(tuán)取代，其中R3和R4相同或不同，代表環(huán)戊基、環(huán)己基、氫、甲酰基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、羧基或被各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或被式-(CO)a-NR6R7基團(tuán)取代，其中a 代表0或1，R6和R7相同或不同，代表氫、甲酰基、羥基、苯基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基取代，或者，R3和/或R4代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、羧基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基，該基團(tuán)可任選地被羥基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者R3和/或R4代表式-(CO)b-T-NR8R9、-CO-R10、SO2R11或-SO2NR12R13基團(tuán)，其中b具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，T代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者如果b≠0，則T也可以代表一個(gè)鍵，R8和R9具有上面指明的R6和R7的意義，可以與其相同或不同，R10代裝嗎啉基、咪唑基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它們中的每一個(gè)都可以任選地通過N官能基被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基、羧基、芐氧羰基或羥基取代，R11代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，R12和R13相同或不同，代表氫、苯基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基，它們中的每一個(gè)都可任選地經(jīng)由氮官能基被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基、羧基或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代，而該烷基可被羧基、羥基或被各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的?；⑼檠趸蛲檠豸驶〈?，以及R5代表苯基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基，D和L相同或不同，代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吲哚基或呋喃基，它們中的每一個(gè)都可任選地被氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、羧基、各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基或被式-(V)c-NR15R16和/或-OR17基團(tuán)相同地或不同地取代最多三次，其中，c代表0或1，V代表式-CO或-SO2基團(tuán)，R15和R16相同或不同，具有上述指明的R3和R4的意義，R17代表氫、具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、羧基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基相同地或不同地取代最多兩次，和/或所述的環(huán)可任選地被萘基、苯基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基或嘧啶基取代，而這些基團(tuán)中的每一個(gè)都可任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式(V′)d-NR18R19基團(tuán)取代，其中d具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，V′具有上面指明的V的意義，可以與其相同或不同，R18和R19具有上面指明的R3和R4的意義，和/或上面在D下指明的環(huán)體系可以任選地被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；〈?，該?；扇芜x地被羥基、具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21相同或不同，具有上面指明的R3和R4的定義，或者D代表下式基團(tuán)
和E代表式-CH2-Y-Z-基團(tuán)，其中Y代表一個(gè)鍵或氧或硫原子或-NH基團(tuán)，Z代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的嘌呤-6-酮衍生物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中R1代表氫或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基，或代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、疊氮基或被式-NR3R4或-OSO2R5基團(tuán)取代，其中R3和R4相同或不同，代表環(huán)戊基、氫、甲?；蚓哂凶疃?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、羧基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或被式-(CO)a-NR6R7基團(tuán)取代，其中a 代表0或1，R6和R7相同或不同，代表氫、甲?；⒘u基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者，R3和/或R4代表具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、羧基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；擋；扇芜x地被羥基、甲氧基或乙氧基取代，或者R3和/或R4代表式-(CO)b-T-NR8R9、-CO-R10、-SO2R11或-SO2NR12R13基團(tuán)，其中b具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，T代表具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者如果b≠0，則T也可以代表一個(gè)鍵，R8和R9具有上面指明的R6和R7的意義，可以與其相同或不同，R10代表嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中的每一個(gè)都可任選地通過N官能基被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基、芐氧羰基、羧基或羥基取代，R11代表具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，R12和R13相同或不同，代表氫或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基，其中的每一個(gè)都可任選地通過氮官能基被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基或羧基或被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代，該烷基可被羧基、羥基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，以及R5代表苯基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表乙烯基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，D和L相同或不同，代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或吡啶基，其中的每一個(gè)都可任選地被氟、氯、溴、硝基、羧基、三氟甲基、各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基或被式-(V)c-NR15R16和/或-OR17基團(tuán)相同地或不同地取代最多2次，其中，c代表0或1，V代表式-CO或-SO2基團(tuán)，R15和R16相同或不同，具有上述指明的R3和R4的意義，R17代表氫、具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任選地被羥基、羧基或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基相同地或不同地取代最多2次，和/或所述的環(huán)可任選地被苯基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻吩基或呋喃基取代，所述的這些基團(tuán)中的每一個(gè)又可任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基或被各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或被式(V′)d-NR18R19基團(tuán)取代，其中d具有上面指明的a的意義，可以與其相同或不同，V′具有上面指明的V的意義，可以與其相同或不同，R18和R19具有上面指明的R3和R4的意義，和/或D可任選地被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基取代，該酰基可任選地被羥基、具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21相同或不同，具有上面指明的R3和R4的定義，或者D代表下式基團(tuán)
E代表式-CH2-Y-Z-基團(tuán)，其中Y代表一個(gè)鍵或氧或硫原子或-NH基團(tuán)，Z代表具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
4.用于治療用途的權(quán)利要求1-3的嘌呤-6-酮衍生物。
5.制備權(quán)利要求1-3的嘌呤-6-酮衍生物的方法，其特征在于[A]先在惰性溶劑中在堿存在下通過與通式(III)化合物反應(yīng)將通式(II)化合物轉(zhuǎn)化成通式(IV)化合物，
式中R1、R2、E和L具有前述意義，D-A-COCl (III)式中A和D具有前述意義，
式中A、D、E、L、R1和R2具有前述意義，在第二步中在惰性溶劑中在堿存在下使這些化合物環(huán)化，或者[B]在醇中在堿存在下使通式(II)化合物直接與通式(V)化合物反應(yīng)，D-A-CO2R22(V)式中D和A具有前述意義，R22代表C1-4烷基，并且，如果合適的話，通過?；?、氧化和/或疊氮基交換引入R2下所述的取代基或?qū)ζ溥M(jìn)行衍生化，并且通過常規(guī)方法同樣地引入和/或改變D和L下所述的取代基。
6.含有權(quán)利要求1-3的嘌呤衍生物的藥物。
7.用于治療心血管疾病、外周血管疾病和泌尿生殖系統(tǒng)疾病的權(quán)利要求6的藥物。
8.生產(chǎn)權(quán)利要求6和7的藥物的方法，其特征在于將所述的嘌呤-6-酮衍生物轉(zhuǎn)化成合適的給藥形式，適當(dāng)?shù)脑捒捎贸Ｒ?guī)的輔助劑和賦形劑。
9.權(quán)利要求1-3的嘌呤-6-酮衍生物用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中用于生產(chǎn)冶療心血管疾病、外周血管疾病和泌尿生殖系統(tǒng)疾病的藥物。
全文摘要
通過?；m當(dāng)取代的咪唑甲酰胺，然后環(huán)化來制備嘌呤-6-酮衍生物。嘌呤-6-酮衍生物適于在藥物、特別是用于治療心血管疾病、血管系統(tǒng)疾病和泌尿生殖系統(tǒng)疾病的藥物中作為活性化合物。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1156144SQ9611454
公開日1997年8月6日 申請(qǐng)日期1996年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月6日
發(fā)明者U·尼沃內(nèi), E·比斯霍夫, J·許特, E·珀茲博恩, H·許茨 申請(qǐng)人:拜爾公司