一種復(fù)合陰道給藥裝置、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含雌二醇和醋酸烯諾孕酮的復(fù)合陰道給藥裝置、其制備方法和應(yīng)用。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明描述醫(yī)用硅橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2；所述的雌二醇占硅橡膠骨架總重量的0.1-5％（重量）。本發(fā)明還提供了所述陰道環(huán)的制備方法。本發(fā)明的陰道環(huán)可用于治療治療婦女更年期綜合癥和改善阿爾茲海默癥引起的老年性記憶力衰退，具有具有藥物劑量小，釋放周期長(zhǎng)，釋放穩(wěn)定、安全，使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種復(fù)合陰道給藥裝置、其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及含有雌二醇和醋酸希諾孕酮組合的陰道給藥裝置；本發(fā)明還涉及所述陰道給藥裝置的制備方法；本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述陰道給藥裝置在制備治療婦女更年期綜合癥和改善阿爾茲海默癥引起的老年性記憶力衰退的裝置中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]更年期是指婦女從生育期向老年期過(guò)渡的一段時(shí)期，是卵巢功能逐漸衰退的時(shí)期，絕經(jīng)是重要標(biāo)志。在此期間，因性激素分泌量減少，出現(xiàn)以植物神經(jīng)功能失調(diào)為主的癥候群，稱更年期綜合癥，表現(xiàn)出的臨床癥狀有:潮熱、多汗、失眠、多疑、易怒、煩躁、心神不定與恐懼、記憶力減退，有資料表明中老年女性抑郁癥多與雌激素缺乏有關(guān)。因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究提出采用激素替代療法(HRT)治療、改善、提高中老年婦女生活質(zhì)量。當(dāng)口服雌激素時(shí)，由于激素的肝臟首過(guò)效應(yīng)，往往需加大服用劑量，而長(zhǎng)期單一服用雌激素易引起子宮內(nèi)膜和乳房腺體的病變，因此常需在使用一段時(shí)間雌激素后，服用一定量孕激素或每天同時(shí)服用孕激素。目前臨床上用于治療更年期綜合癥的藥物較常見(jiàn)的是口服天然或合成雌激素，爾后再序貫給予孕激素，或連續(xù)口服復(fù)合雌孕激素。這些產(chǎn)品服用劑量很大，常達(dá)到l_2mg/天，藥物副反應(yīng)較大，病人常難以堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，臨床順應(yīng)性差。雌二醇是激素替代的首選藥物，但它在治療婦女更年期綜合癥的同時(shí)，也有某種雌激素過(guò)量帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。配合使用孕激素是一種降低風(fēng)險(xiǎn)的常規(guī)。
[0003]近年來(lái)，出現(xiàn)了不少探討孕酮治療神經(jīng)退行性疾病(比如阿爾茲海默癥，帕金森疾病和中風(fēng))的文獻(xiàn)，提到孕酮有神經(jīng)保護(hù)、延緩神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)神經(jīng)髓鞘的合成等多種藥理作用。事實(shí)上，在腦部損傷時(shí)，腦部細(xì)胞中會(huì)自發(fā)產(chǎn)生孕酮。
[0004]醋酸烯諾孕酮(ST-1435,Nestorone)是16-亞甲基-19-失碳-17 α -乙酰氧基黃體酮。藥理實(shí)驗(yàn)表明，它是一強(qiáng)效孕激素，無(wú)雄激素和雌激素活性。有文獻(xiàn)報(bào)道醋酸烯諾孕酮有保護(hù)腦部神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)增生的作用，且與黃體酮和其他孕激素相比，醋酸烯諾孕酮具有更好的促進(jìn)細(xì)胞增生的作用，是一種改善阿爾茲海默癥引起的老年性記憶力衰退的候選藥物(參見(jiàn)，例如，金元，《溫州醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文》，“NestOTone和黃體酮對(duì)阿爾茨海默病大鼠記憶的影響及機(jī)制”，2009)。同時(shí)，醋酸烯諾孕酮也有治療帕金森氏病的作用，中國(guó)申請(qǐng)?zhí)?01210110292發(fā)明在細(xì)胞層面上對(duì)Nestorone作為改善和治療帕金森氏病的神經(jīng)保護(hù)藥物及其應(yīng)用作了論證，與孕酮相比，該發(fā)明在改善和治療帕金森氏病方面的療效更強(qiáng)，且在神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用更小。
[0005]但是，由于Nestorone會(huì)在胃腸道完全分解而無(wú)法進(jìn)入血液，因此，此藥不宜做成口服制劑。例如，大鼠口服5mg/kg醋酸烯諾孕酮時(shí)，從小腸吸收完全，但大部分在肝臟代謝失活。所以肝門(mén)靜脈中醋酸烯諾孕酮濃度很高，但全身循環(huán)血中的濃度很低，因而人或動(dòng)物口服后幾無(wú)生物活性?，F(xiàn)有技術(shù)中有將醋酸烯諾孕酮配制成皮下埋置避孕劑(劉春海，《國(guó)外醫(yī)學(xué)(計(jì)劃生育分冊(cè))》，1995年04期，Nestorone?皮下沒(méi)治避孕劑臨床試驗(yàn))、皮膚凝膠劑、女性用避孕噴霧劑等(參見(jiàn)http://www.1OOmd.com/html/Dir/2003/12/22/24/857.htm)。
[0006]所屬【技術(shù)領(lǐng)域】極需一種新的給藥裝置來(lái)遞送雌二醇和醋酸烯諾孕酮復(fù)方制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供復(fù)合雌二醇和醋酸烯諾孕酮的陰道給藥裝置。
[0008]本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述給藥裝置的制備方法。
[0009]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述陰道給藥裝置在制備治療婦女更年期綜合癥或改善阿爾茲海默癥引起的老年性記憶力衰退中的應(yīng)用。
[0010]本發(fā)明通過(guò)下列構(gòu)思來(lái)實(shí)現(xiàn):一種陰道給藥裝置，它包含醫(yī)用硅橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2，優(yōu)選的是
0.1:1 ;所述的雌二醇占硅橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
[0011]本發(fā)明還提供了一種制備上述陰道給藥裝置的方法，包括:(al)使醫(yī)用硅橡膠、雌二醇及醋酸烯諾孕酮一起混合；(bl)將步驟(al)得到的混合物擠出成柱狀管；(Cl)將步驟(bl)得到的柱狀管壓制成環(huán)；或
[0012]所述的方法包括(a2)使醋酸烯諾孕酮、雌二醇和硅油混合，模壓成藥芯；(b2)將醫(yī)用硅膠擠壓成直徑5-6mm柱狀管子；(c2)將步驟(a2)得到的藥芯放入步驟(b2)得到的管子，并在成型模中壓環(huán)。
[0013]本發(fā)明還涉及陰道給藥裝置在制備治療婦女更年期綜合癥或改善阿爾茲海默癥引起的老年性記憶力衰退的裝置中的應(yīng)用，所述的陰道給藥裝置包含醫(yī)用硅橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2，優(yōu)選的是0.1:1 ;所述的雌二醇占硅橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
[0014]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的陰道裝置為陰道環(huán)，其外形與常規(guī)的陰道環(huán)類似，一般來(lái)說(shuō)，直徑為5-6厘米，每個(gè)陰道環(huán)中含有10毫克的雌二醇和100毫克的醋酸烯諾孕酮。
[0015]優(yōu)選的是，用于本發(fā)明硅橡膠骨架的材料選自高溫?zé)崃蚧柘鹉z(HTV硅橡膠)、HTV混煉膠或加成型硅橡膠。
[0016]任選的是，本發(fā)明的陰道給藥裝置還包括藥用輔料，所述的藥用輔料選自硫酸鋇、二氧化硅、硅橡膠、乙烯基硅油等。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0017]圖1是實(shí)施例1所得陰道環(huán)的體外釋放曲線。
[0018]圖2是實(shí)施例1陰道環(huán)的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0019]圖3是實(shí)施例2陰道環(huán)的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面結(jié)合具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
[0021]實(shí)施例1
[0022]稱取醋酸烯諾孕酮30mg、 雌二醇15mg,加入硅油(購(gòu)自上海有機(jī)娃中心)4.5mg,調(diào)和均勻，模壓成藥芯。稱取HTV混煉膠(分子量為50萬(wàn)到60萬(wàn)，購(gòu)自山東醫(yī)療器械研究所)，擠成內(nèi)徑3mm,外徑5mm,壁厚Imm管子,截取長(zhǎng)12.6cm,將藥芯放入管子，并在成型模中壓環(huán)，得到如圖2所示的陰道環(huán)。圖2中，I表示雌二醇和醋酸烯諾孕酮藥芯；2表示HTV混煉
膠管子。
[0023]取本品，置于125ml具塞廣口瓶中，精密加入100ml超純水，放入37 ±0.5°C的恒溫水浴振蕩器中，以60次/分鐘的頻率和3cm的振幅振蕩，每24小時(shí)取出測(cè)定釋放量并更換介質(zhì)溶液，平行做6個(gè)環(huán)。
[0024]試驗(yàn)色譜條件為
[0025]色譜柱:C18，VP-0DS，5ym，4.6X250mm
[0026]流動(dòng)相:甲醇冰=77:23
[0027]流速:0.7ml/min
[0028]檢測(cè)波長(zhǎng):240nm
[0029]結(jié)果顯示，雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放量每天分別為30微克和100微克。
[0030]實(shí)施例2
[0031]稱取醋酸烯諾孕酮30mg、雌二醇15mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬(wàn)到60萬(wàn)，購(gòu)自山東醫(yī)療器械研究所)混合均勻，擠壓成直徑5_的柱狀管子，截取長(zhǎng)12.6cm在成型模中壓環(huán)，其結(jié)構(gòu)如圖3所示。
[0032]按照實(shí)施例1所述的·體外釋放測(cè)試過(guò)程來(lái)測(cè)定雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放曲線。結(jié)果顯示，雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放量每天分別為10 - 50微克和15 -30微克。
[0033]實(shí)施例3
[0034]稱取醋酸烯諾孕酮15mg、雌二醇5mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬(wàn)到60萬(wàn)，購(gòu)自山東醫(yī)療器械研究所)、β-環(huán)糊精混合均勻，擠壓成直徑5_的柱狀管子，截取長(zhǎng)13.8cm在成型模中壓環(huán)。
[0035]按照實(shí)施例1所述的體外釋放測(cè)試過(guò)程來(lái)測(cè)定雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放曲線。結(jié)果顯示，雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放量每天分別為100-200微克和100-200 微克。
[0036]臨床實(shí)施例:
[0037]黃某某，女性，70歲，明顯記憶障礙和認(rèn)知障礙，使用多種藥物治療均不見(jiàn)明顯緩解，將實(shí)施例1的陰道環(huán)給予病人使用6個(gè)月后，患者記憶部分恢復(fù)、認(rèn)知功能也有明顯改
盡
口 ο
[0038]相對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道的ST-1435皮埋劑，所述的皮埋劑作為長(zhǎng)效避孕使用，體外釋放量為每天50-150微克，因?yàn)槭菃渭兊脑屑に?，所以在作為老年癡呆癥的修復(fù)用藥上還有所欠缺。本陰道環(huán)用雌激素和ST-1435復(fù)合治療，尤其在動(dòng)物迷宮試驗(yàn)中有明顯的療效。
[0039]本發(fā)明陰道給藥裝置可用于治療婦女更年期的各種病癥如老年婦女陰道干燥癥、陰道炎、尿道感染、潮熱、煩躁和骨質(zhì)疏松癥、抑郁等，改善患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量，同時(shí)改善阿爾茲海默癥引起的老年性記憶力衰退。它具有藥物劑量小，釋放周期長(zhǎng)，釋放穩(wěn)定、安全，使用方便。
[0040]本發(fā)明陰道給藥裝置雌二醇釋放量為3-50微克/天，優(yōu)選釋放劑量為10-40微克/天；醋酸希諾孕酮釋放量為10-30微克/天，優(yōu)選釋放劑量為15-25微克/天，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)到三個(gè)月至一年。
[0041]本發(fā)明采用了靶器官給藥方式，連續(xù)釋放雌二醇與醋酸希諾孕酮。由于釋放的激素直接由陰道上皮吸收進(jìn)入生殖道，完全模擬自然生理激素釋放模式，使用劑量極微，相對(duì)于口服及透皮制劑減少了 全身性的副作用，使效果顯著，并可長(zhǎng)時(shí)間使用。
【權(quán)利要求】
1.一種陰道給藥裝置，它包含醫(yī)用硅橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2 ;所述的雌二醇占硅橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
2.如權(quán)利要求1所述的陰道給藥裝置，其特征在于，它為直徑為5-6厘米的陰道環(huán)形式，每個(gè)陰道環(huán)中含有10-100毫克的雌二醇和50-1000毫克的醋酸烯諾孕酮。
3.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于，所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1:1。
4.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于，所述的雌二醇占硅橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
5.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于，所述的硅橡膠骨架的材料選自HTV硅橡膠、HTV混煉膠或加成型硅橡膠。
6.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于它的還包括藥用輔料，所述的藥用輔料選自硫酸鋇、二氧化硅、硅橡膠、硅油、乙烯基硅油。
7.一種制備權(quán)利要求1-6任一所述的陰道給藥裝置的制備方法，其特征在于，所述的方法包括(al)使醫(yī)用硅橡膠、雌二醇及醋酸烯諾孕酮一起混合；(bl)將步驟(al)得到的混合物擠出成柱狀管；(Cl)將步驟(bl)得到的柱狀管壓制成環(huán)；或 所述的方法包括(a2)使醋酸烯諾孕酮、雌二醇和硅油混合，模壓成藥芯；(b2)將醫(yī)用硅膠擠壓成直徑5-6mm柱狀管子；(c2)將步驟(a2)得到的藥芯放入步驟(b2)得到的管子，并在成型|吳中壓環(huán)； 其中，所述的醫(yī)用硅橡膠如權(quán)利要求1-4任一所定義的那樣。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(al)后還包括步驟(a’)使選自硫酸鋇、二氧化硅、硅橡膠、硅油、乙烯基硅油的藥用輔料再與步驟(al)得到的混合物一起混合，得到的混合物(a’)再進(jìn)行依次進(jìn)行步驟(b)和(c)。
9.如權(quán)利要求1-6任一所述的陰道給藥裝置在制備治療婦女更年期綜合癥的裝置中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1-6任一所述的陰道給藥裝置在制備改善阿爾茲海默癥引起的老年性記憶力衰退的裝置中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/565GK103566462SQ201310589741
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月20日
【發(fā)明者】張國(guó)強(qiáng), 邵海浩, 李元春, 沈慈丹, 陳建興, 陳旭峰, 袁維姝 申請(qǐng)人:上海達(dá)華藥業(yè)有限公司, 上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所, 張國(guó)強(qiáng), 邵海浩, 李元春, 沈慈丹, 陳建興, 陳旭峰, 袁維姝