含有曲伏前列腺素的眼部制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有曲伏前列腺素的眼部制劑的組分和制備方法，當(dāng)采用特定處方，調(diào)節(jié)PH值在特定范圍內(nèi)，可以使滴眼液中的曲伏前列素盡可能少的沉著在包材上，而采用聚乙烯類包材效果更好。
【專利說明】含有曲伏前列腺素的眼部制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及含有曲伏前列腺素的眼部制劑的組分和制備方法。

【背景技術(shù)】：
[0002] 青光眼是我國的一個重要眼科疾病，目前前列素衍生物PGF2ci在歐美國家已經(jīng) 成為處方量最大的治療青光眼的一線藥物。在我國市場上也是目前最新、最有效、市場銷售 量最大和增長最快的治療青光眼的藥物。
[0003] 曲伏前列素 （CAS :157283-68-6)能夠強力降眼壓、迅速使眼壓達到穩(wěn)態(tài)，具有穩(wěn) 定的24h眼壓控制作用以及恒定持久的眼壓控制作用，主要用于降低開角型青光眼或高眼 壓癥患者升高的眼壓，對使用其他降眼壓藥不耐受或療效不佳(多次給藥后不能達到目標(biāo) 眼壓）的患者具有較好的作用。
[0004] 曲伏前列素滴眼后0. 5h達血藥濃度峰值，2h后發(fā)揮降眼內(nèi)壓作用，在12h達最大 作用。本藥通過角膜吸收，能很快被角膜酯酶水解為具有生物活性的曲伏前列素游離酸。
[0005] 曲伏前列素游離酸是一種選擇性的FP前列腺類受體激動劑，是前列腺素 F2a (PGF2a)類似物，為前列腺素 F(FP)受體的高度選擇性的完全激動齊IJ。其分子結(jié)構(gòu)中 包含一個帶有a -和ω -碳鏈的戊烯環(huán)，a -鏈末端的酯類有助于穿透角膜，在角膜基 質(zhì)層分解成游離酸，作為活性部分與FP受體相結(jié)合。據(jù)報道前列腺素類受體激動劑可通過 增加葡萄膜鞏膜通路房水外流的機制來降低眼壓。至今尚未清楚其準(zhǔn)確的作用機制。
[0006] 2001年4月愛爾康公司的曲伏前列素滴眼液（Travatan)在美國批準(zhǔn)上市，用于治 療開角型青光眼和高眼壓癥。
[0007] 曲伏前列素原料藥不溶于水，在常溫下是一種無色或淡黃色的油狀物，一般 在-20°C下保存，在制備滴眼劑過程中，為了保證曲伏前列素形成滴眼液，技術(shù)人員研究出 使用表面活性劑等方法使曲伏前列素與水互溶。
[0008] 在專利名稱為"前列腺素產(chǎn)品"（CN99800775)中公開了曲伏前列腺素等前列腺素 類藥物與表面活性劑形成水性組合物，在聚丙烯容器中可以穩(wěn)定儲存的技術(shù)方案；專利名 稱為"具有所需生物利用度的藥物組合"（CN200980109291. 5)公開了包含治療劑和用于使 治療劑具有更高的生物利用度的相對低劑量的表面活性劑，該組合物特別希望作為眼用組 合物，其中治療劑是前列腺素、例如曲伏前列素，并且表面活性劑是植物油、蓖麻油，優(yōu)選聚 氧乙烯40氫化蓖麻油。
[0009] 但是即使加入上述技術(shù)中的表面活性劑，曲伏前列素水性滴眼劑儲存過程中仍然 會發(fā)生含量明顯下降的情況，該情況我們能通過實驗發(fā)現(xiàn)是由于部分的部分曲伏前列素沉 著包材上，造成在滴眼液中曲伏前列腺素的含量下降，這種下降與滴眼液所用的包裝材質(zhì) 有關(guān)，也與滴眼液的處方有關(guān)。


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0010] 通過研究，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用特定處方，調(diào)節(jié)PH值在特定范圍內(nèi)，可以使滴 眼液中的曲伏前列素盡可能少的沉著在包材上，而采用聚乙烯類包材效果更好。
[0011] 一種眼部藥物組合物，該組合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、氯 化鋅、硼酸鹽、一種或多種多元醇和水，并且用無機堿調(diào)節(jié)PH值在5. 3-5. 5范圍內(nèi)。上述組 合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、氯化鋅、硼酸鹽、一種或多種多元醇和余 量水組成，并且用無機堿調(diào)節(jié)PH值在5. 3-5. 5范圍內(nèi)。
[0012] 上述組合物PH值優(yōu)選為5. 4。
[0013] 上述組合物中的曲伏前列腺素的含量為0. 002-0. 01%，優(yōu)選曲伏前列腺素的含量 為 0· 004%。
[0014] 上述組合物中的聚氧乙烯40氫化蓖麻油的含量為0. 1~0. 5%。
[0015] 上述組合物中的氯化鋅的含量為0· 0005-0. 0025%。
[0016] 上述組合物中的硼酸鹽為硼酸，硼酸的含量優(yōu)選為0. 2-2. 0%。
[0017] 上述組合物中的多元醇為任何在兩個彼此不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上各具有 至少一個羥基的化合物，并且溶于水，多元醇優(yōu)選為糖類、糖醇類、糖酸類化合物，多元醇更 優(yōu)選為山梨醇、甘露醇、丙二醇、甘油、木糖醇中的一種或幾種，多元醇更優(yōu)選為山梨醇和丙 二醇，多元醇更優(yōu)選為甘露醇和丙二醇。
[0018] 上述組合物中的一種或幾種多元醇的含量為0. 15-6%。
[0019] 上述組合物中的一種或幾種多元醇的含量優(yōu)選為山梨醇的含量為0. 05-0. 25%，丙 二醇的含量為〇. 1-1. 0%。
[0020] 上述組合物中的一種或幾種多元醇的含量甘露醇的含量為0. 5-5. 0%，丙二醇的含 量為 0· 1-L 0%。
[0021] 上述組合物中的無機堿為鈉和/或鉀的鹽，優(yōu)選無機堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳 酸鈉、醋酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、醋酸鉀中的一種或幾種，更優(yōu)選為氫氧化鈉、氫 氧化鉀中的一種或幾種。
[0022] 上述組合物，其特征在于包裝材料為聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一種，聚乙烯的純 度不低于90%，聚丙烯的純度不低于90%，聚酯為純度不低于90%的聚對苯二甲酸乙二醇酯。
[0023] 上述組合物，其特征在于包裝材料為聚乙烯。
[0024] 上組合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量為0. 004%，聚氧乙烯40氫化蓖麻油的 含量為〇. 1-0. 5%，山梨醇的含量為0. 05-0. 25%，氯化鋅的含量為0. 0005-0. 0025%，丙二醇 的含量為〇. 1-1. 〇%，硼酸的含量為〇. 2~2. 0%，余量為水。
[0025] 上述組合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量為0. 004%，聚氧乙烯40氫化蓖麻油 的含量為〇. 1-0. 5%，甘露醇的含量為0. 5-5. 0%，氯化鋅的含量為0. 0005-0. 0025%，丙二醇 的含量為〇. 1-1. 〇%，硼酸的含量為〇. 2~2. 0%，余量為水。
[0026] 本組合物的配制方法為：
[0027] (1)稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油、一種或幾種多元醇，加部分的水溶解。
[0028] (2)稱取處方量的曲伏前列素，加入到溶液（1)中，攪拌均勻。
[0029] (3)以部分的水溶解硼酸鹽和氯化鋅。
[0030] (4)合并溶液（2)和（3)，以氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，用水定容，過濾膜，分裝。
[0031] 本發(fā)明中滴眼液中各種成分的百分比均是重量體積比。
[0032] 本發(fā)明中的"硼酸鹽"包括硼酸、硼酸的一價金屬鹽及它們的組合。

【具體實施方式】
[0033] 實施例中無機酸或無機堿的濃度單位為M，是指摩爾/升。
[0034] 實施例1
[0035] 按照下表中的配比通過以下步驟配制：
[0036] (1)稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇、山梨醇，加600ml的水溶解。
[0037] (2)稱取處方量的0.04g曲伏前列素，加入到溶液（1)中，攪拌均勻。
[0038] (3)以300ml的水溶解硼酸和氯化鋅。
[0039] (4)合并溶液（2)和（3)，以1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值達到下表要求，用水定容至 1000ml，過(λ 22 μ m的濾膜，分裝。
[0040]

【權(quán)利要求】
1. 一種眼部藥物組合物，該組合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、氯化 鋅、硼酸鹽、一種或多種多元醇和水，并且用無機堿調(diào)節(jié)PH值在5. 3-5. 5范圍內(nèi)。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫 化蓖麻油、氯化鋅、硼酸鹽、一種或多種多元醇和余量水組成，并且用無機堿調(diào)節(jié)PH值在 5. 3-5. 5范圍內(nèi)。
3. 如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量為0. 004%。
4. 如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征在于聚氧乙烯40氫化蓖麻油的含量為 0· 1 ?0· 5%。
5. 如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征在于氯化鋅的含量為0. 0005-0. 0025%。
6. 如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征在于硼酸鹽為硼酸。
7. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于硼酸的含量為0. 2-2. 0%。
8. 如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征在于多元醇為任何在兩個彼此不為反式構(gòu)型 的相鄰碳原子上各具有至少一個羥基的化合物，并且溶于水。
9. 如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征在于一種或幾種多元醇的含量為0. 15-6%。
10. 如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征在于包裝材料為聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的 一種。
【文檔編號】A61K31/5575GK104208016SQ201310205737
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】周波 申請人:天津金耀集團有限公司